Эпителиально-мезенхимальная пластичность

Июль 30, 2022

Главная
Биология
Эпителиально-мезенхимальная пластичность

Содержание

2. - процесс, при котором покоящиеся эпителиальные клетки теряют свои межклеточные контакты и принимают мезенхимальную форму Эпителиально-мезенхимальная
4. Физиологически этот процесс играет значимую роль при заживлении ран и в ходе эмбрионального развития организма.
5. Незрелые клетки эпителиального фенотипа, которые превращаются в мезенхимальные, из которых потом формируются клетки эпителия в участках,
6. В контексте патологии ЭМТ способствует прогрессии опухолевых заболеваний
7. Хотя уже в конце XIX в. эпителиальные и мезенхимальные клетки были известны как два основных типа
8. эпителиально-мезенхимальный переход как таковой был идентифицирован как самостоятельный процесс впервые лишь в 1982 г. http://www.molbiolcell.org/content/23/20.cover-expansion
9. Вскоре после этого было обнаружено, что если инкубировать эпителиальные клетки в среде, в которой были культивированы
10. Поначалу фактор, определённый как ответственный за данную трансформацию, получил обозначение “scatter factor”, а позднее был назван
11. В экспериментах in vitro было указано на то, что HGF опосредует ЭМТ посредством активации тирозинкиназных рецепторов
12. Помимо HGF и другие факторы роста осуществляют вклад в индукцию ЭМТ путём стимуляции тирозинкиназных рецепторов (как
13. Характеристика пусковых факторов и вовлечённых сигнальных путей имеет огромное значение, поскольку трансформационный процесс рассматривается непосредственно как
14. В ходе ЭМТ эпителиальные клетки теряют свою апикобазальную полярность и приобретают фибробласто-подобный фенотип. Вследствие потери контактов
15. После реструктуризации актинового цитоскелета клетки могут мигрировать через экстрацеллюлярный матрикс, что опосредовано тем, что на этой
16. Также клетки вырабатывают матрикс-деградирующие протеазы, разрушающие базальную мембрану и облегчающие инвазию трансформированных клеток в кровеносное и
17. Плотные контакты (tight junctions), связывающие клетки в эпителиальных тканях, служат для поддержания целостности ткани, обеспечивают взаимодействие
18. Формируются плотные контакты за счёт трансмембранных белков окклюдинов и клаудинов, которые связываются с актиновым цитоскелетом через
19. Адгезионные контакты (adherens junctions) представляют собой гомодимерные межклеточные контакты, характеризующиеся связью через классические кадгерины (находятся в
20. Десмосомы, распределяющие силы напряжения по всему объёму ткани, противостоят разрывам и смещениям, то есть, важны для
21. Таким образом, при утрате того или иного соединения какой-либо клетки с окружающими содержание соответствующих контактных белков
22. Снижение экспрессии или функциональной активности Е-кадгерина является крайне важной информацией о развитии опухоли, поскольку наблюдается в
23. Ослабление адгезионных контактов осуществляется как путём передислокации Е-кадгерина из цитоплазматической мембраны в цитоплазму, так и опосредованно
24. Белки типа цинкового пальца Snail и Slug препятствуют транскрипции Е-кадгерина, зацепляясь на специальном сайте связывания промотора
25. Белки, отвечающие за развитие эпителиального и мезенхимального фенотипа и их регуляция факторами транскрипции SNAIL, TWIST и
26. Разобравшись с потерей межклеточных контактов, обратимся к тому, в чём же заключается реструктуризация цитоскелета. Для эпителиальных
27. (толстые пучки актина, цилиндроподобно вытянутые в сторону передвижения клетки), (тонкие сети на переднем конце клетки, инициирующие
28. После того, как произошло переформирование внутриклеточных актиновых структур, клетка может приступать к миграции сквозь внеклеточный матрикс.
29. Ещё одна важная черта, характеризующая нормальные эпителиальные клетки — связь с базальной пластинкой посредством гемидесмосом. В
30. Вывод: ЭМТ можно описать как процесс, в ходе которого полярные фиксированные эпителиальные клетки трансдифференцируются, приобретая характеристики
33. Скачать презентацию

Слайд 2

- процесс, при котором покоящиеся эпителиальные клетки теряют свои межклеточные контакты

и принимают мезенхимальную форму

Эпителиально-мезенхимальная трансформация (ЭМП/ЭМТ)

Слайд 3

Слайд 4

Физиологически этот процесс играет значимую роль при заживлении ран и в

ходе эмбрионального развития организма.

Слайд 5

Незрелые клетки эпителиального фенотипа, которые превращаются в мезенхимальные, из которых потом

формируются клетки эпителия в участках, согласно программе гаструляции и миграции клеток нервного гребня.

Типы ЭМТ в зависимости от фенотипа трансдифференцируемых клеток:

эпителиальные/эндотелиальные клетки заполняют интерстициальные пространства фибробластными клетками.

ЭМТ как часть метастатического процесса при опухолевой прогрессии, когда эпителиальные клетки покидают первичный очаг, мигрируют и реконструируются во вторичную ткань

Слайд 6

В контексте патологии ЭМТ способствует прогрессии опухолевых заболеваний

Слайд 7

Хотя уже в конце XIX в. эпителиальные и мезенхимальные клетки были

известны как два основных типа клеток,

а процесс перехода между этими двумя типами был описан в 1908 г.,

http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2016/ib/c6ib00139d#!divAbstract

http://www.nanonewsnet.ru/news/2011/o-prevrashchenii-normalnykh-stvolovykh-kletok-v-zlokachestvennye

Слайд 8

эпителиально-мезенхимальный переход как таковой был идентифицирован как самостоятельный процесс впервые лишь

в 1982 г.

http://www.molbiolcell.org/content/23/20.cover-expansion

Слайд 9

Вскоре после этого было обнаружено, что если инкубировать эпителиальные клетки в

среде, в которой были культивированы фибробласты, то эпителиоциты разобщаются и превращаются в мигрирующие мезенхимальные клетки.

Слайд 10

Поначалу фактор, определённый как ответственный за данную трансформацию, получил обозначение “scatter

factor”, а позднее был назван фактором роста гепатоцитов (HGF), поскольку была обнаружена его роль в качестве митогена для клеток ткани печени, участвующего в регенерации печени.

http://www.gastro-j.ru/article/245-gennaya-terapiya-faktorom-rosta-gepatotsitov-privodit-k-regressii-eksperimentalnogo-fibroza-pech/show/full/

Слайд 11

В экспериментах in vitro было указано на то, что HGF опосредует

ЭМТ посредством активации тирозинкиназных рецепторов c-Met, кодируемых протоонкогеном.

http://www.pnas.org/content/103/11/4046/F1.expansion.html

Слайд 12

Помимо HGF и другие факторы роста осуществляют вклад в индукцию ЭМТ

путём стимуляции тирозинкиназных рецепторов (как in vitro, так и in vivo)

Часто перечисленные факторы действуют синергетически, усиливая эпителиально-мезенхимальный переход.

мономерный рецептор эпидермального фактора роста

гетеротетрамерный рецептор инсулина

http://medbe.ru/materials/endokrinnye-funktsii/kharakteristika-membrannogo-tipa-retseptsii-gormonov-supersemeystvo-retseptorov-obladayushchikh-tiro/

Слайд 13

Характеристика пусковых факторов и вовлечённых сигнальных путей имеет огромное значение, поскольку

трансформационный процесс рассматривается непосредственно как терапевтическая мишень в контексте разработки лекарственных препаратов, направленных на борьбу с фиброзами и инвазивными опухолями.

Слайд 14

В ходе ЭМТ эпителиальные клетки теряют свою апикобазальную полярность и приобретают

фибробласто-подобный фенотип. Вследствие потери контактов с соседними клетками эпителиоциты высвобождаются из системы межклеточных связей в организованной эпителиальной ткани.

Слайд 15

После реструктуризации актинового цитоскелета клетки могут мигрировать через экстрацеллюлярный матрикс, что

опосредовано тем, что на этой стадии клетки в состоянии синтезировать характерные мезенхимальные белки, дающие возможность устанавливать клеточно-матриксные связи.

Fig. Confocal microscopy planes of F-actin (red) in fixed (A) MCF-7 and (B) MCF-10A cells at different section, (A,B): basal section (Scale bar represents 5 lm.)

Слайд 16

Также клетки вырабатывают матрикс-деградирующие протеазы, разрушающие базальную мембрану и облегчающие инвазию

трансформированных клеток в кровеносное и лимфатическое русло.

клетка рака легких, прорастающая в кровеносный сосуд

Слайд 17

Плотные контакты (tight junctions), связывающие клетки в эпителиальных тканях, служат для

поддержания целостности ткани, обеспечивают взаимодействие клеток друг с другом, а также выполняют барьерную функцию, принимая участие в регуляции проницаемости эпителия путём ограничения парацеллюлярного транспорта, и придают клеткам полярность благодаря своей организации преимущественно в апикальной области (zona occludens).

Слайд 18

Формируются плотные контакты за счёт трансмембранных белков окклюдинов и клаудинов, которые

связываются с актиновым цитоскелетом через внутриклеточные белки, как например, ZO-1 (zona occludens protein 1).

Слайд 19

Адгезионные контакты (adherens junctions) представляют собой гомодимерные межклеточные контакты, характеризующиеся связью

через классические кадгерины (находятся в зависимости от ионов кальция; типичные примеры — Е-кадгерин, N-кадгерин).
Пронизывающие мембрану кадгерины связаны, опять же, с внутренней стороны с цитоскелетом посредством бета- и альфа-катенинов и винкулина или плакоглобина.

Слайд 20

Десмосомы, распределяющие силы напряжения по всему объёму ткани, противостоят разрывам и

смещениям, то есть, важны для стабилизации ткани.
Десмосомы соседних клеток связаны друг с другом за счёт трансмембранных десмосомальных кадгеринов (десмоколлины и десмоглеины), а также скреплены с кератиновыми волокнами с помощью цитоплазматических партнёров — плакоглобина и десмоплакина.

Слайд 21

Таким образом, при утрате того или иного соединения какой-либо клетки с

окружающими содержание соответствующих контактных белков резко снижено. По этой причине эти белки годятся для трансформационного статуса эпителиальных клеток.

Слайд 22

Снижение экспрессии или функциональной активности Е-кадгерина является крайне важной информацией о

развитии опухоли, поскольку наблюдается в канцерогенезе множества злокачественных опухолей и связано с индукцией ЭМТ, а потому представляется существенным признаком инвазивного роста опухоли.

CHUNMIAO JIANG and al. Mesenchymal Stromal Cell-derived IL-6 Promotes Epithelial-mesenchymal Transition and Acquisition of Epithelial Stem-like Cell Properties in Ameloblastoma Epithelial Cells // STEM CELLS. — 2017. — №35(9). — С. 2083-2094.

Слайд 23

Ослабление адгезионных контактов осуществляется как путём передислокации Е-кадгерина из цитоплазматической мембраны

в цитоплазму, так и опосредованно через генетическую регуляцию.

Слайд 24

Белки типа цинкового пальца Snail и Slug препятствуют транскрипции Е-кадгерина, зацепляясь

на специальном сайте связывания промотора гена Е-кадгерина (Е-бокс, Enhancer Box).

Слайд 25

Белки, отвечающие за развитие эпителиального и мезенхимального фенотипа и их регуляция

факторами транскрипции SNAIL, TWIST и ZEB в ходе ЭМТ.

Слайд 26

Разобравшись с потерей межклеточных контактов, обратимся к тому, в чём же

заключается реструктуризация цитоскелета.

Для эпителиальных клеток в связи с их полярностью характерен так называемый пояс актина, волокна которого участвуют в создании адгезионных и плотных контактов, являя собой мощное дополнение периферическому актину, также задействованному в поддержании межклеточных соединений.

Слайд 27

(толстые пучки актина, цилиндроподобно вытянутые в сторону передвижения клетки),
(тонкие сети на

переднем конце клетки, инициирующие движение клетки вперёд; придают клеточной мембране характерный внешний вид)

(пучки коротких актиновых филаментов с добавлением миозиновых филаментов; простираются параллельно продольной оси тела клетки, сокращаясь, продвигают ее)

Слайд 28

После того, как произошло переформирование внутриклеточных актиновых структур, клетка может приступать

к миграции сквозь внеклеточный матрикс.
Для этого ей необходимо умение образовывать новые контакты между собственными интегринами и белками матрикса.

Слайд 29

Ещё одна важная черта, характеризующая нормальные эпителиальные клетки — связь с

базальной пластинкой посредством гемидесмосом.

В ходе эпителиально-мезенхимальной трансформации клетки эпителия отделяются от базальной пластинки и с помощью матриксных металлопротеиназ начинают разрушать коллаген IV, ламинин, нидоген, из которых она построена.

Слайд 30

Вывод: ЭМТ можно описать как процесс, в ходе которого полярные фиксированные

эпителиальные клетки трансдифференцируются, приобретая характеристики подвижных мезенхимальных клеток.

Слайд 31