geny_i_bolezni

В настоящее время не вызывает сомнения участие генетических факторов в возникновении

Все болезни человека условно можно разделить на три группы: собственно наследственные болезни,

Причиной развития наследственных болезней являются мутации в определенных генах или хромосомах,

Хромосомные болезни вызваны нарушением числа, либо структуры хромосом. Генные болезни обусловлены

Если этот ген локализован в аутосомах, то в зависимости от характера

При локализации мутантных генов в половых хромосомах болезни называются сцепленными с

Эпигенетические заболевания связаны с нарушением регуляции работы генов. Митохондриальными называются болезни,

Проявления генных мутаций зависят от многих причин, в первую очередь, от

Суммарная частота наследственных заболеваний среди новорожденных составляет 1,5%, из них на

На рубеже 80-х и 90-х годов было показано, что к моногенным

Единственными клиническими проявлениями этих заболевания являются новообразования, риск появления которых с

Таким образом, они являются самыми распространёнными моногенными заболеваниями. С учетом этого

Многофакторные заболевания развиваются вследствие комбинированного воздействия неблагоприятных внешних и генетических факторов

Более 90% всех болезней человека являются многофакторными. К ним относятся социально-значимые

Основополагающие законы наследования были открыты во второй половине XIX века Грегором

Наблюдения за результатами скрещивания различных сортов гороха, различающихся по одной паре

Г. Мендель впервые высказал гипотезу о существовании двух дискретных наследственных факторов,

Важнейшее предположение заключалось в том, что только один из этих факторов

В дальнейшем постулированные Менделем наследственные факторы были названы генами, совокупность генов

Варианты наследственных факторов или альтернативные состояния генов (доминантный, рецессивный) носят названия

Генотипическая изменчивость определяется существованием различных структурных вариантов генов, или аллелей. При

Сочетания нормальных и мутантных аллелей различных генов определяют индивидуальную наследственную конституцию

При изучении процессов деления клеток было высказано предположение о том ,

В результате развития хромосомной теории наследственности к началу 40-х годов появилось

Материальной субстанцией генов являются молекулы ДНК, присутствующие в хромосомах всех исследованных

В широком смысле слова мутациями называются любые изменения последовательности нуклеотидов в

Популяции могут существенно различаться по распространенности различных мутаций, однако их частоты

Полиморфные аллели могут быть вариантами нормы. Однако часто они способны оказывать

Мутации постоянно возникают в любых типах клеток, в среднем, с частотой

Мутации, возникающие в период созревания половых клеток родителей – мутации de

Мутации, возникающие в соматических клетках в период эмбриогенеза, приводят к соматическому

Соматические мутации в специфических генах, участвующих в контроле клеточного деления, пролиферации

Мутации могут быть хромосомными или генными

Причиной развития хромосомных болезней являются числовые или структурные нарушения хромосом. Они

К экзогенным факторам относятся химические мутагены, физические воздействия, такие как облучение

Нарушения числа хромосом возникают вследствие их неправильного расхождения. Среди эндогенных факторов

Многолетние пребывание ооцитов в фолликулах на фоне постоянно меняющегося гормонального фона,

Этим, в частности, объясняется повышение с возрастом беременной женщины частоты хромосомных

К числовым изменениям хромосом относятся полиплоидии и гетероплоидии. Полиплоидия – это

Гетероплоидия, или анеуплоидия – это изменение числа отдельных хромосом. Наиболее частыми

Иногда количество добавочных хромосом может быть больше одной, тогда эти аномалии

Изменения структуры хромосом называют хромосомными перестройками или аберрациями. Они связаны с

Потери участка хромосом называют делециями (del), вставки – инсерциями (ins), удвоения

Транслокации, при которых не происходит утраты генетического материала, называются реципрокными, или

Основная масса зародышей с дисбалансом хромосом погибает в ранний период развития

Значительная часть плодов с аномалиями хромосом, совместимыми с завершением эмбриогенеза, погибают

В настоящее время описано около 1000 нозологических форм хромосомных болезней. Все

Часто наблюдаются задержка внутриутробного и психомоторного развития, повышенный порог условной стигматизации,

Хромосомные болезни редко наследуются, и более чем в 95% случаев риск

Носители сбалансированных транслокаций практически здоровы, но в их гаметогенезе нарушаются процессы

Поэтому при бесплодии, мертворождениях, привычной невынашиваемости беременности, а также при наличии

Довольно часто числовые аномалии затрагивают половые хромосомы. Так присутствие дополнительной Х-хромосомы

Характерными симптомами синдрома Клайнфельтера являются бесплодие, атрофия яичек, олигоспермия (маленький объем

Частота синдрома среди новорожденных мальчиков составляет 1:850, в популяции равна 1:18000

Самым распространенным вариантом кариотипа при синдроме Клайнфельтера является 47, ХХУ, но

Синдром Шерешевского-Тернера или моносомия по Х-хромосоме (45,Х0) наблюдается только у женщин.

Наличие моносомии-Х можно предположить у новорожденных девочек с массой тела не

Герминальные и фолликулярные клетки дегенерируют и почти не вырабатывают эстрогены. Следствием

У больных наблюдается гормонозависимое снижение роста. В возрасте от 16 до

Описаны мозаичные варианты болезни Шерешевского-Тернера, при которых наблюдается нормальное развитие вторичных

Моносомии аутосом среди живых детей не найдены, а трисомии описаны лишь

В двух последних случаях больные уже при рождении имеют множественные ВПР,

Частота синдрома Дауна, в среднем, равна 1:700 среди новорожденных, а в

Больные синдромом Дауна отличаются своеобразными лицевыми аномалиями: косой, монголоидный разрез глаз,

В 96% случаев кариотип у мальчика с синдромом Дауна составляет 47,

Третий вариант синдрома Дауна – мозаичный, когда добавочная 21 хромосома присутствует

Разнообразие болезней, обусловленных структурными нарушениями хромосом, очень велико. Их клинические проявления

К генным мутациям относятся любые изменения последовательности нуклеотидов в пределах гена,

Наиболее тяжелыми по последствиям являются структурные внутригенные мутации со сдвигом рамки

При сдвиге рамки считывания, начиная с определенного места, нарушается последовательность аминокислот

Делеции, кратные величине кодона, не приводят к сдвигу рамки считывания, и

Замены нуклеотидов могут быть нейтральными – без изменения аминокислотной последовательности соответствующего

Нейтральные замены с высокими частотами встречаются в разных популяциях. Нонсенс-мутации, как

Отдельную категорию составляют вариации нуклеотидной последовательности, наблюдаемые в регуляторных участках генома.

Некоторые мутации расположены в сайтах сплайсинга или приводят к возникновению новых

В первом случае в белке будет отсутствовать аминокислотная последовательность, кодируемая ошибочно

К особому типу генетических дефектов относятся динамические мутации – увеличение (или

Разработаны стандартные правила обозначения мутаций. При нуклеотидных заменах в центре записывается

Миссенс-мутации могут обозначаться и на белковом уровне. Каждой аминокислоте соответствует одно-

Буквой Х обозначается остановка синтеза при нонсенс-мутациях. Делеции и инсерции обозначают

В последние десятилетия произошел огромный прогресс в изучении эпигенетической изменчивости, под

Далеко не все, а только около 5% генов человека связаны с

С другой стороны, последствия мутаций в некоторых генах могут быть компенсированы

Для подавляющего большинства генов человека характерен множественный аллелизм, причем количество различных

В зависимости от характера нарушения функций кодируемого геном белка мутации делят

(2) мутации, эффект которых обусловлен снижением содержания нормального белка, то есть

Очевидно, что патологический эффект мутаций первого типа будет проявляться только при

Для фенотипического проявления мутаций с доминантно-негативным эффектом, относящихся к третьему типу,

Часто мутации в одном и том же гене у каждого из

Взаимоотношения между мутациями и их фенотипическими проявлениями, то есть признаками, достаточно

С другой стороны, для многих наследственных заболеваний характерен клинический полиморфизм –

Клинический полиморфизм может проявляться не только разной степенью тяжести заболевания и

Существование аллельных серий чаще всего объясняется многофункциональностью белка, лежащего в основе

Генетическая гетерогенность определяется взаимодействиями продуктов разных генов (участием в единой метаболической

Фенотипическое выражение специфической мутации может меняться в зависимости от внешних условий,

И средовой, и генетический фон могут влиять как на проявление мутации,

Для многих наследственных заболеваний характерна плейотропия, то есть одновременное вовлечение в

Еще более сложными становятся взаимоотношения между генотипом и фенотипом в случаях

Наиболее известным типом межгенного взаимодействия является полимерия, при которой несколько генов

В этом случае даже при участии в формировании признака всего трех

Причиной развития моногенных заболеваний является присутствие унаследованных от родителей мутаций в

Разнообразие моногенных заболеваний достаточно велико и их количество по некоторым оценкам

В медико-генетической практике принято выделять следующие группы моногенных заболеваний: широко распространенные

Поскольку количество моногенных заболеваний достаточно велико, суммарно они играют значительную роль

При некоторых моногенных заболеваниях выявляются редкие специфические симптомы или даже сочетания

Так, в случае лице-пальце-генитального синдрома Аарскога основным поводом для обращения к

Облигатные симптомы встречаются практически у всех больных с определенным наследственным синдромом;

Возможные симптомы — наиболее часто встречающаяся группа признаков в структуре синдромального

В каталоге генов и наследственных болезней человека, который на протяжении нескольких

В этом каталоге представлено описание более 16000 генов, ответственных за моногенные

Более 300 болезней наследуется по Х-сцепленному типу, около 10 – по

В заключение еще раз поговорим о структурном полиморфизме генома и его

В пределах одного вида основные характеристики генома относительно постоянны. В процессе

С генами ассоциирована относительно небольшая часть генома человека, а их кодирующие

Более половины генома человека занято различными классами повторяющихся последовательностей, которые, как

Наряду с повторами, в геноме человека представлено довольно много уникальных последовательностей,

Последовательности ДНК различных участков хромосом очень сходны у разных людей. Однако,

Одним из видов которого являются инсерции или делеции от 2 до

Мультиаллельные «инделы» разделяются на микро- и мини сателлитные полиморфизмы. Они обладают

Относительно недавно в геноме человека был открыт новый вид структурного полиморфизма

Этот вид полиморфизма также может быть простым или мультиаллельным из-за присутствия

Однако наиболее изменчивыми точками генома человека считаются однонуклеотидные полиморфные замены –

Наряду с вариабельными мини- и микросателлитными повторами, они обеспечивают индивидуальную изменчивость,

В 2003 году успешно завершен международный проект «Геном человека», целью которого

В настоящее время разработаны генетические тесты для более, чем 2500 заболеваний.

Неуклонно возрастает удельный вес предиктивного тестирования, направленного на раннее, так называемое

Таким образом, создан фундамент для развития новой молекулярной медицины, основанной на

Наряду с профилактическим направлением, основной целью молекулярной медицины является разработка патогенетиеских

Подходы к изучению наследственной патологии достаточно разнообразны. В клинической практике наиболее

На следующем этапе используются лабораторные методы, дающие диагностическую информацию. В зависимости

Клинико-генеалогический метод включает в себя составление родословной семьи, клиническое обследование ее

Генеалогический анализ является самым распространенным, наиболее простым и одновременно высокоинформативным методом,

Цитогенетический метод применяется для анализа кариотипа у индивидуумов с подозрением на

Для изучения числовых и структурных аномалий, затрагивающих относительно небольшие участки хромосом,

Внедрение молекулярных технологий в сочетании с использованием флуоресцентных красителей резко увеличило

Метод FISH основан на способности хромосомной ДНК после денатурации образовывать устойчивые

Для полногеномного скрининга хромосомных аномалий разработан метод сравнительной геномной гибридизации на

Наряду с полногеномными CGH-чипами, сконструированы наборы ДНК-мишеней из районов, наиболее часто

Биохимические методы направлены на анализ различных классов органических и неорганических соединений,

Предметом биохимической диагностики могут быть белки, аминокислоты, углеводы, липиды, ионы металлов

Очень важна роль биохимических методов анализа при проведении массового скрининга беременных

Молекулярно-генетические методы основаны на анализе нуклеиновых кислот, в первую очередь, ДНК

Главными из них являются выделение ДНК, полимеразная цепная реакция (ПЦР) и

Внедрению молекулярно-генетических методов в клиническую практику способствовала разработка полимеразной цепной реакции

Суть ПЦР заключается в избирательном in vitro-копировании небольшого фрагмента гена, в

Накопление огромного количества продукта реакции позволяет в дальнейшем использовать простые методы

ПЦР широко используется не только в диагностике наследственных и инфекционных заболеваний,

Существует множество модификаций ПЦР, каждая из которых имеет оптимальную область применения.

Принципиальной особенностью данного подхода является возможность детекции накопления продуктов амплификации непосредственно

Секвенирование ДНК, то есть определение ее нуклеотидной последовательности является «золотым стандартом»

Секвенированию подлежат только фрагменты, имеющие признаки наличия мутации. Это позволяет снизить

Отбор кандидатов для дальнейшей расшифровки нуклеотидной последовательности может осуществляться различными методами,

В последнее время для этой цели успешно применяется метод высокоразрешающего плавления

Важнейшим технологическим достижением, появившимся в ХХI веке стала разработка методов высокопроизводительного

Полногеномное секвенирование позволяет расшифровать нуклеотидную последовательность всех известных участков ДНК, включая

Поскольку подавляющее большинство генетических заболеваний связано с мутациями в экзонах, для

Важнейшим отличием подобных технологий от существующих ранее является возможность проведения диагностического

Именно поэтому их использование представляется наиболее оправданным в тех случаях, когда

Таким образом, секвенирование нового поколения не только идентифицирует мутации в уже

Помимо этого, практически востребовано так называемое «таргетное» секвенирование, то есть создание

Необходимо отметить, что на современном этапе развития технологий секвенирования нового поколения,