Мультифакториальные заболевания

Август 6, 2022

Главная
Биология
Мультифакториальные заболевания

Содержание

2. Классификация патологии человека в зависимости от значимости генетических и средовых факторов Заболевания, связанные с изменением генетического
3. Классификация МФЗ Врожденные пороки развития – возникают внутриутробно в результате взаимодействия многочисленных генетических, неблагоприятных материнских факторов
4. Концептуальная модель причин МФЗ Факторы Генетические Эпигенетические Средовые Стахостические (случайные) Гены предрасположенности Генетический фон Семейные Популяционные
5. Семейное накопление МФЗ Метод случай-контроль: сравнивают частоту, с которой болезнь обнаруживают в родословной больных, с таковой
6. Семейное накопление МФЗ
7. Соотношение влияния генетических и средовых факторов на развитие МФЗ Чем более родственны индивидуумы в семье, тем
8. Критерии МФЗ Различия популяционной и семейной частоты; Риск развития заболевания у ребенка зависит от состояния здоровья
9. Генетика количественных признаков МФЗ Корреляция (r) – степень сходства между родственниками по количественному признаку; Если корреляция
10. Модели мультифакториального наследования Характер распределения величин количественного признака в популяции – кривая нормального распределения; Общая изменчивость
11. Модели мультифакториального наследования Предрасположенность зависит от действия большого числа генов и факторов внешней среды; Для возникновения
12. Генетическая гетерогенность МФЗ Генетическая гетерогенность МФЗ – существование внутри клинического континуума болезни двух и более форм,
13. Генетические ассоциации и МФЗ OR – отношение шансов OR= 0 - ∞, OR = 1 –
14. Генетические ассоциации и МФЗ Особенности обнаруживаемых генетических ассоциаций: 1)Большая часть генетических ассоциаций вызывает эффекты небольшой величины
15. Генетические ассоциации и МФЗ
16. Генетика коморбидных состояний Полипатии – множественность болезней у одного пациента (коморбидность); Коморбидность составляет 17%, для метаболических
17. Генетика коморбидных состояний Взаимоотношения между семью болезнями, основанные на результатах полногеномных ассоциативных исследований
18. Идентификация генов предрасположенности к МФЗ Характеристика структуры генов и их многочисленных аллельных вариантов; Определение точной локализации
19. Идентификация генов предрасположенности к МФЗ Анализ сцепления - метод генетического картирования, основанный на прослеживании косегрегации генов
20. Идентификация генов предрасположенности к МФЗ Метод идентичных по происхождению аллелей (IBD – identical by descent) –
21. Гипотезы рисковых аллелей CD/CV (common disease/common variant — распространенная болезнь/распространенный вариант гена) —значительную часть аллелей подверженности
22. Идентификация генетических вариантов в соответствии с частотой рисковых аллелей и силой генетических эффектов Частота генетического варианта
23. Гены предрасположенности к атеросклерозу Атеросклероз — многофакторное заболевание артерий крупного и среднего диаметра, развивающееся в результате
24. Гены предрасположенности к АГ
25. Изучение генетики МФЗ Понимание патогенетических путей развития заболевания Разработка генетических тестов, которые существенно улучшат качество медицинской
27. Скачать презентацию

Слайд 2

Классификация патологии человека в зависимости от значимости генетических и средовых факторов
Заболевания,

связанные с изменением генетического материала: моногенные менделирующие заболевания, хромосомные синдромы, моногенные заболевания с нетрадиционным типом наследования;
Мультифакториальные заболевания (многофакторные) – развитие определяется взаимодействием генотипа и факторов окружающей среды: хронические неинфекционные и инфекционные заболевания и ВПР.
Заболевания, обусловленные действием внешнесредовых факторов: травмы, ожоги, острые инфекционные болезни;

Слайд 3

Классификация МФЗ
Врожденные пороки развития – возникают внутриутробно в результате взаимодействия многочисленных

генетических, неблагоприятных материнских факторов или факторов среды (тератогены) в период развития плода: расщелина губы и нёба, анэнцефалия, гидроцефалия, косолапость, вывих бедра, изолированные пороки развития органов и др.;
Болезни с наследственным предрасположеннием – возникают в любом периоде постнатального развития: сердечно-сосудистые, бронхолегочные, психические, ЖКТ, хронические инфекционные заболевания и злокачественные новообразования и др.

Слайд 4

Концептуальная модель причин МФЗ
Факторы
Генетические
Эпигенетические
Средовые
Стахостические (случайные)
Гены предрасположенности
Генетический фон
Семейные
Популяционные

Слайд 5

Семейное накопление МФЗ
Метод случай-контроль: сравнивают частоту, с которой болезнь обнаруживают в

родословной больных, с таковой в специально подобранных контрольных группах или с заболеваемостью в общей популяции;
Общее свойство МФЗ – склонность к более ранней манифестации первых признаков болезни, более тяжелому течению и исходам у пациентов с отягощенной наследственностью по конкретному заболеванию в сравнении с людьми с благоприятной наследственностью.

Клиническая характеристика ИБС у больных с отягощенным (I) и неотягощенным анамнезом (II)

Слайд 6

Семейное накопление МФЗ

Слайд 7

Соотношение влияния генетических и средовых факторов на развитие МФЗ
Чем более родственны индивидуумы

в семье, тем больше они имеют одинаковых аллелей, унаследованных от общих предков;
Если ген (гены) играют важную роль в развитии болезни, то частота конкордантности возрастает со степенью близости родства;

Слайд 8

Критерии МФЗ
Различия популяционной и семейной частоты;
Риск развития заболевания у ребенка зависит

от состояния здоровья родителей;
Если в популяции МФЗ среди людей разного пола (половой диморфизм) регистрируют с разной частотой, то риск заболевания выше в семьях пробандов реже поражаемого пола, и наоборот;
Если в двух сравниваемых популяциях МФЗ регистрируют с разной частотой, то риск для родственников выше, если семья принадлежит к более поражаемой популяции;
Риск заболевания у родственников зависит от степени тяжести болезни у пробанда;
Изменение повторного риска в зависимости от числа больных в семье;
Роль кровного родства.

Слайд 9

Генетика количественных признаков МФЗ
Корреляция (r) – степень сходства между родственниками по

количественному признаку;
Если корреляция между родственниками соответствует пропорции общих генов – признак полностью детерминирован наследственностью;
Для количественных признаков r редко совпадает с теоретически ожидаемыми величинами;
Корреляция конкретного физиологического показателя между родственниками отражает влияние как наследственности, так и общих внешнесредовых факторов;
Наследуемость (h2) – доля общей фенотипической изменчивости количественного признака, обусловленной вкладом генетических факторов:
h2 = 2r – для родственников I степени родства
h2 = 4r – для родственников II степени родства

Слайд 10

Модели мультифакториального наследования
Характер распределения величин количественного признака в популяции – кривая

нормального распределения;

Общая изменчивость величины признака в популяции – общая фенотипическая изменчивость;
Изменчивость определяется действием многочисленных внешнесредовых и генетических факторов, каждый из которых вносит в нее относительно небольшой вклад, обе группы факторов независимы друг от друга, а взаимодействие внутри них аддитивно.

Слайд 11

Модели мультифакториального наследования
Предрасположенность зависит от действия большого числа генов и факторов

внешней среды;
Для возникновения болезни необходимо, чтобы количественное значение предрасположенности должно превысить некий порог;
Положение порога на нормальной кривой предрасположенности к заболеванию определяется частотой заболевания в популяции;
Кривые распределения показателей предрасположенности для отдельных групп населения отличаются от таковых для популяции в целом.

Слайд 12

Генетическая гетерогенность МФЗ
Генетическая гетерогенность МФЗ – существование внутри клинического континуума болезни

двух и более форм, наследуемых независимо друг от друга;
r = 0 между разными клиническими формами одного и того же МФЗ;
Сахарный диабет 1-го и 2-го типа – генетическая самостоятельность форм.

Слайд 13

Генетические ассоциации и МФЗ
OR – отношение шансов
OR= 0 - ∞,
OR

= 1 – при отсутствии влияния одного показателя маркера на другой

Слайд 14

Генетические ассоциации и МФЗ
Особенности обнаруживаемых генетических ассоциаций:
1)Большая часть генетических ассоциаций вызывает

эффекты небольшой величины (риск 1,1–1,5, т.е. 10–15% увеличения вероятности развития заболевания). Любой отдельный полиморфизм гена обычно объясняет только 1–8% общего риска заболевания в популяции, т.е. добавочный предсказательный эффект отдельных генетических полиморфизмов небольшой;
2)У индивидуумов-носителей комбинаций (ансамблей) аллельных вариантов генов отмечают заметное увеличение риска возникновения заболеваний и вероятности их осложненного течения. Расчеты показывают, что аддитивный эффект нескольких таких полиморфизмов может составлять до 20–70% общего риска, обусловленного генетическими факторами;
3)Установлено, что некоторые полиморфизмы генов оказываются общими для совершенно разных по патогенезу МФЗ, а тем более для болезней, демонстрирующих тенденцию к возникновению у пациента и его ближайших родственников.

Слайд 15

Генетические ассоциации и МФЗ

Слайд 16

Генетика коморбидных состояний
Полипатии – множественность болезней у одного пациента (коморбидность);
Коморбидность составляет

17%, для метаболических синдромов – 31%;

Дистропия – патологические явления, которые редко сочетаются у одного человека, упорно не ассоциируются и взаимно отталкиваются;
Синтропные гены — набор функционально взаимодействующих корегулируемых генов, локализованных во всем пространстве генома человека и вовлеченных в общий для конкретной синтропии биохимический или иной путь;
В том случае, когда регуляторные связи складываются так, что их особенностью служат альтернативные отношения, объясняющие взаимоисключения на клиническом уровне таких фенотипов (дистропии), гены называют дистропными в отношении соответствующих фенотипов.

Слайд 17

Генетика коморбидных состояний
Взаимоотношения между семью болезнями, основанные на результатах полногеномных ассоциативных

исследований

Слайд 18

Идентификация генов предрасположенности к МФЗ
Характеристика структуры генов и их многочисленных аллельных

вариантов;
Определение точной локализации генов на определенной хромосоме.

Слайд 19

Идентификация генов предрасположенности к МФЗ
Анализ сцепления - метод генетического картирования, основанный

на прослеживании косегрегации генов при передаче от родителей к потомкам в ряду поколений. Он состоит в проверке сегрегации признаков и генетических маркеров в родословной на соответствие определенной модели наследования;
При этом рассчитывают шансы (вероятности) за и против сцепления в конкретной семье;
Анализ картирования простых моногенных признаков;
Зависит от: размера родословной, типа наследования, уровня пенетрантности, распределения генотипов в популяции;

Слайд 20

Идентификация генов предрасположенности к МФЗ
Метод идентичных по происхождению аллелей (IBD –

identical by descent) – информация о сцеплении только на основе наследования маркеров в парах больных родственников без предположения о типе наследования и других параметрах;
Оценивают, насколько чаще по сравнению со случайной сегрегацией пара больных родственников наследует одну и ту же (идентичную по происхождению) копию участка генома;

Тест на неравновесие при передаче (TDT – transmission disequilibrium test) – если какой-то аллель изучаемого локуса ассоциирован с заболеванием, то его должны чаще обнаруживать у больных людей по сравнению с другими аллелями того же локуса;
Для проверки этого в TDT применяют сравнение частот аллелей, наследуемых и ненаследуемых больными потомками от своих родителей;
Особенность TDT состоит в том, что в расчет принимают аллели, полученные только от гетерозиготных по изучаемому локусу родителей.

Слайд 21

Гипотезы рисковых аллелей
CD/CV (common disease/common variant — распространенная болезнь/распространенный вариант гена)

—значительную часть аллелей подверженности МФЗ составляют аллели, существовавшие до начала глобального расселения человечества, или те из них, которые прошли положительный отбор;
CD/RA (common disease/rare allele — распро-страненная болезнь/редкий аллель) — основана на том, что в основном предрасположенность к МФЗ определяет избыток у индивидуума редких рисковых аллелей генов метаболических и сигнальных путей, ответственных за формирование соответствующего болезненного фенотипа.

Слайд 22

Идентификация генетических вариантов в соответствии с частотой рисковых аллелей и силой

генетических эффектов

Частота генетического варианта (мутация, полиморфизм) находится в обратной зависимости от эффектов гена: частые генетические вари- анты в популяции обладают малыми эффектами по сравнению с редкими.

Слайд 23

Гены предрасположенности к атеросклерозу
Атеросклероз — многофакторное заболевание артерий крупного и среднего

диаметра, развивающееся в результате сложного взаимодействия различных генетических и внешнесредовых факторов;
В целом наследственная компонента подверженности к атеросклерозу в большинстве популяций варьирует в пределах 40–60% .

Слайд 24

Гены предрасположенности к АГ

Слайд 25

Изучение генетики МФЗ
Понимание патогенетических путей развития заболевания
Разработка генетических тестов, которые существенно

улучшат качество медицинской помощи населению, обусловленное своевременной диагностикой, прогнозированием течения и лечением.

Мультифакториальные заболевания

Содержание

Классификация патологии человека в зависимости от значимости генетических и средовых факторовЗаболевания,

Классификация МФЗВрожденные пороки развития – возникают внутриутробно в результате взаимодействия многочисленных

Семейное накопление МФЗМетод случай-контроль: сравнивают частоту, с которой болезнь обнаруживают в

Семейное накопление МФЗ

Соотношение влияния генетических и средовых факторов на развитие МФЗЧем более родственны индивидуумы

Критерии МФЗРазличия популяционной и семейной частоты;Риск развития заболевания у ребенка зависит

Генетика количественных признаков МФЗКорреляция (r) – степень сходства между родственниками по

Модели мультифакториального наследованияХарактер распределения величин количественного признака в популяции – кривая

Модели мультифакториального наследованияПредрасположенность зависит от действия большого числа генов и факторов

Генетическая гетерогенность МФЗГенетическая гетерогенность МФЗ – существование внутри клинического континуума болезни

Генетические ассоциации и МФЗOR – отношение шансовOR= 0 - ∞, OR

Генетические ассоциации и МФЗОсобенности обнаруживаемых генетических ассоциаций:1)Большая часть генетических ассоциаций вызывает