Обмен железа и его нарушения

Август 7, 2022

Главная
Химия
Обмен железа и его нарушения

Содержание

2. Входит в состав гемоглобина (включено в состав молекулы гема), где выполняет важнейшую функцию - связывание и
3. Участие в газообмене между организмом и внешней средой - обеспечивает перенос кровью кислорода от легких к
4. Происходит в кроветворных органах, причем гем и глобин синтезируются по отдельности. Затем соединяются, и образуется третичная
5. феррохелатаза завершает образование гема, присоединяя Fe2+ к протопорфирину IX (рис. 13.1). Синтез гема.
8. комплексное соединение протопорфирина IX с двухвалентным железом. Железо находится в центре протопорфиринового ядра и связано с
11. Регуляция биосинтеза гема Регуляторный фермент - пиридоксальзависимая аминолевулинатсинтаза. Гем по принципу отрицательной обратной связи ингибирует аминолевулинатсинтазу
12. 2) на уровне трансляции фермента (синтез фермента на этапе трансляции регулирует железо): на участке инициации мРНК
13. Ферменты синтеза гема аллостерически ингибируются гемом и гемоглобином. Синтез пептидных цепей глобина происходит только в присутствии
16. Синтез цепей глобина осуществляется на полирибосомах эритробластов и контролируется генами: 11-й хромосомы (β, γ, δ-цепи) 16-й
17. белок типа альбуминов, содержит в своей молекуле четыре полипептидные цепи: 2 α-цепи, содержащие по 141 остатков
19. α- и β-цепи содержат спиральные сегменты различной длины, которые построены по принципу α-спиралей α -цепь имеет
21. Спиральные и неспиральные участки определенным образом уложены в пространстве – почти идентично у – α и
22. Внутри каждой цепи глобина недалеко от поверхности находится гидрофобная впадина («гемовый карман») - располагается гем, ориентируясь
23. Расположение гема в гидрофобной впадине глобина обеспечивает возможность обратимого присоединения кислорода к Fe2+ гема без окисления
24. Некоторые аминокислотные остатки, окружающие гем в гидрофобной впадине, относятся к числу инвариантных аминокислот, т. е. аминокислот,
25. Связь между так наз. проксимальным гистидином и железом гема является единственной хим. связью между ними (реализуется
27. Белковая часть и простетическая группа молекулы гемоглобина оказывают друг на друга сильное влияние: Глобин изменяет многие
28. Полипептидные цепи с присоединенными к ним молекулами гема образуют четыре основные части — субъединицы молекулы гемоглобина:
30. Четвертичная структура стабилизирована солевыми связями между α—α- и β-β-цепями и двумя видами контактов между α и
33. Эмбриональный гемоглобин (HbE) синтезируется в эмбриональном желточном мешке через несколько недель после оплодотворения. Представляет собой тетрамер
34. Обладает на 20—30 % большим сродством к O2, чем HbA, что способствует лучшему снабжению плода кислородом.
35. HbA взрослого человека, составляющий 95—98% гемоглобина крови, содержит 2 α- и 2 β-цепи; HbA2 - малая
36. Гликозилированный гемоглобин Норма - 4,0-6,2%. Измерение Hb1c - показатель среднесуточной концентрации глюкозы в крови за два
37. В зависимости от величины валентности атома железа гема и типа лиганда в молекуле гемоглобин может находиться
39. В зависимости от величины pH среды различают кислую и щелочную форму метгемоглобина, содержащих в качестве шестого
40. Первая молекула кислорода соединяется с гемом очень медленно, ее сродство невелико, т.к. требуется разорвать солевые контакты
41. Эритроциты - время жизни примерно 120 дней. При физиологических условиях в организме взрослого человека разрушается около
42. Внутриклеточный гемолиз Эритроциты разрушаются путем фрагментации (эритрокариорексиса) с последующим лизисом и эритрофагоцитозом в органах РЭС, преимущественно
44. Механизм распада гемоглобина Отщепление молекулы глобина и железа Под действием гемоксигеназы происходит окисление α-метиновой связи, при
45. В желчных путях под влиянием дегидрогеназ происходит образование уробилиногена, мезобилирубина и др. Уробилиноген в 12-перстной кишке
47. Распад гема Разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными ядрами порфиринового кольца с одновременным окислением
48. 2) Вердоглобин окисляется под действием НАДФН2-зависимой гемоксигеназы теряет железо (Fe+2> Fe+3) и глобин, уходит вода и
49. Билирубин плохо растворим в воде и транспортируется кровью в печень в комплексе с альбумином.
50. Метаболизм билирубина Свободный, неконьюгированный билирубин нерастворим в воде, поэтому в крови транспортируется в комплексе с альбумином.
51. 4) В печени непрямой билирубин соединяется (конъюгирует) с УДФ-глюкуроновой кислотой под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы с образованием глюкуронид
52. образуется прямой или конъюгированный, билирубин (рис. 13.6). Образование билирубинмоноглюкуронида и билирубиндиглюкуронида (прямого билирубина) в гепатоцитах
53. 5) Вместе с желчью прямой билирубин попадает в тонкий кишечник. 6) в кишечнике от него отщепляется
55. Распределение желчных пигментов в норме кровь: общий билирубин - 8,55-20,52 мкмоль/л, непрямой (свободный) билирубин - 6,41-15,40
56. Лабораторные признаки повышенного внутриклеточного гемолиза Увеличение содержания: в крови неконъюгированного билирубина стеркобилина кала уробилина мочи
57. Патологический внутриклеточный гемолиз Наследственная неполноценность мембраны эритроцита (эритроцитопатии) Нарушение синтеза гемоглобина и ферментов (гемоглобинопатии, энзимопатии) Изоиммунологический
58. Внутрисосудистый гемолиз Внутрисосудистый гемолиз – физиологический распад эритроцитов непосредственно в кровотоке (10%). Освобожденный гемоглобин связывается с
61. Лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза Гемоглобинемия Гемоглобинурия Гемосидеринурия
62. Патологический внутрисосудистый гемолиз Токсические Механические Радиационные Инфекционные Иммуно- аутоиммунные повреждения мембраны эритроцитов Дефицит витаминов Паразиты крови
67. Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза глобиновых цепей (гемоглобинопатии)
68. В настоящее время известно около 300 вариантов НЬА, имеющих в первичной структуре α- или β-цепей лишь
74. Периферическая кровь Невыраженная нормохромная анемия При гемолитическом кризе: - резкое падение Hb и Ht - ретикулоцитоз
76. Серповидность устанавливается в пробе с метабисульфатом натрия или при наложении жгута на основание пальца (снижение доступа
77. Высокая частота гена HbS среди жителей Африки обусловлена тем, что гетерозиготы менее чувствительны к малярии, чем
78. Вариант HbА - мутация в гене α- или β-цепи – замена гистидина на тирозин Fe2+ окисляется
79. Гемолитические анемии, обусловленные носительством аномальных гемоглобинов C, D, E В НbС глютаминовая кислота в положении 6
80. Гемолитические анемии, обусловленные носительством аномальных нестабильных гемоглобинов Замена аминокислот в НbА в α- или β-цепях вызывает
83. несбалансированное образование глобиновых цепей образуются тетрамеры гемоглобина, состоящие из одинаковых протомеров нарушение основной функции гемоглобина -
84. не синтезируются β-цепи гемоглобина. образование нестабильных тетрамеров, содержащих только α-цепи. в костном мозге из-за преципитации нестабильных
95. недостаток образования α-глобиновых цепей нарушение образования HbF у плода Избыточные γ-цепи образуют тетрамеры - гемоглобин Барта
96. Выжившие новорождённые при переключении с γ- на β-ген синтезируют β-тетрамеры или НbН(β4), который, подобно гемоглобину Барта,
98. Скачать презентацию

Слайд 2

Входит в состав гемоглобина (включено в состав молекулы гема), где выполняет

важнейшую функцию - связывание и доставка кислорода клеткам организма человека.
Поэтому железо необходимо для синтеза и функционирования гемоглобина.

Железо

Слайд 3

Участие в газообмене между организмом и внешней средой - обеспечивает перенос

кровью кислорода от легких к тканям и транспорт углекислоты от тканей к легким.
Буферные свойства гемоглобина - образуются мощные гемоглобинная и оксигемоглобинная буферные системы крови, способствующие, поддержанию кислотно-щелочного равновесия в организме

Основная биологическая роль гемоглобина

Слайд 4

Происходит в кроветворных органах, причем гем и глобин синтезируются по отдельности.

Затем соединяются, и образуется третичная и четвертичная структура гемоглобина.
2. Гем синтезируется во всех тканях, но с наибольшей скоростью в костном мозге и печени. В костном мозге гем необходим для синтеза гемоглобина в ретикулоцитах, в гепатацитах - для образования цитохрома Р450.

Синтез гемоглобина

Слайд 5

феррохелатаза завершает образование гема, присоединяя Fe2+ к протопорфирину IX (рис. 13.1).
Синтез

гема.

Слайд 6

Слайд 7

Слайд 8

комплексное соединение протопорфирина IX с двухвалентным железом. Железо находится в центре

протопорфиринового ядра и связано с четырьмя атомами азота пиррольных ядер: две связи координационные и две связи с замещением водорода.
Координационное число железа равно 6, две валентности остаются неиспользованными:
одна из них реализуется при связывании гема с глобином,
ко второй присоединяется кислород или другие лиганды — CO, F+, азиды, вода

Гем (C34H32O4N4)

Слайд 9

Слайд 10

Слайд 11

Регуляция биосинтеза гема
Регуляторный фермент - пиридоксальзависимая аминолевулинатсинтаза. Гем по принципу отрицательной

обратной связи ингибирует аминолевулинатсинтазу и аминолевулинатдегидратазу и является индуктором трансляции цепей гемоглобина.
Скорость реакции регулируется:
1) аллостерически (гем-аллостерический ингибитор)

Слайд 12

2) на уровне трансляции фермента (синтез фермента на этапе трансляции регулирует

железо):
на участке инициации мРНК имеется последовательность нуклеотидов, образующая шпилечную петлю, которая называется железочувствительным элементом,
взаимодействие железа с ним вызывает снижение сродства этого белка к мРНК, кодирующей аминолевулинатсинтазу.
При низких концентрациях железа железосвязывающий белок присоединяется к железочувствительному элементу, находящемуся на 5'-нетранслируемом конце мРНК, и трансляция аминолевулинатсинтазы тормозится.

Слайд 13

Ферменты синтеза гема аллостерически ингибируются гемом и гемоглобином.
Синтез пептидных цепей

глобина происходит только в присутствии гема. При низкой концентрации гема синтез глобина замедляется.
Синтез гема и глобина происходит координированно, ни один из этих компонентов не образуется в избыточном или недостаточном количестве.

Слайд 14

Слайд 15

Слайд 16

Синтез цепей глобина осуществляется на полирибосомах эритробластов и контролируется генами:
11-й

хромосомы (β, γ, δ-цепи)
16-й хромосомы (α-цепи).

Слайд 17

белок типа альбуминов, содержит в своей молекуле четыре полипептидные цепи:

2 α-цепи, содержащие по 141 остатков аминокислот,
2 β-цепи, содержащие по 146 остатков аминокислот.
Т. о., белковый компонент молекулы гемоглобина построен из 574 остатков различных аминокислот.
N-концевые остатки в α– и β –цепях - остатки валина.
C-концевые остатки α –цепей - остатки аргинина,
а β -цепей — гистидина.
Предпоследнее положение в каждой из цепей - остатки тирозина.

Глобин -

Слайд 18

Слайд 19

α- и β-цепи содержат спиральные сегменты различной длины, которые построены по

принципу α-спиралей
α -цепь имеет 7, а β -цепь — 8 спиральных сегментов, соединенных неспиральными участками.
Спиральные сегменты, начиная с N-конца, обозначаются буквами латинского алфавита (А, В, С, D, E, F, G, Н),
Неспиральные участки или углы поворота спиралей имеют соответствующее обозначение (АВ, ВС, CD, DE и т. д.).
Неспиральные участки на аминном (N) или карбоксильном (С) конце цепи глобина обозначают соответственно NA или НС.
Аминокислотные остатки нумеруются в каждом сегменте и в скобках дается нумерация данного остатка от N-конца цепи.

Пространственная (вторичная) структура глобина

Слайд 20

Слайд 21

Спиральные и неспиральные участки определенным образом уложены в пространстве –
почти идентично

у – α и β-цепей, несмотря на значительные различия в их первичной структуре.
Это обусловлено специфическим расположением полярных и гидрофобных групп аминокислот, приводящим к скоплению неполярных групп во внутренней части глобулы с образованием гидрофобного ядра. Полярные группы белка обращены к водной среде, находясь с ней в контакте.

Третичная структура цепей глобина

Слайд 22

Внутри каждой цепи глобина недалеко от поверхности находится гидрофобная впадина («гемовый

карман») - располагается гем, ориентируясь так, что его неполярные заместители направлены во внутрь молекулы, входя в состав гидрофобного ядра.
В результате возникает:
ок. 60 неполярных контактов между гемом и глобином
1-2 полярных (ионных) контакта гема с α– и β-цепями, в которых участвуют остатки пропионовой к-ты гема, выходящие наружу из гидрофобного «кармана».

Слайд 23

Расположение гема в гидрофобной впадине глобина обеспечивает возможность обратимого присоединения кислорода

к Fe2+ гема без окисления последнего до Fe3+

Слайд 24

Некоторые аминокислотные остатки, окружающие гем в гидрофобной впадине, относятся к числу

инвариантных аминокислот, т. е. аминокислот, одинаковых для различных видов животных и существенных для функции Г. :
остатки гистидина, «проксимальный гистидин» (87-я позиция в α- и 92-я позиция в β-цепях),
«дистальный гистидин» (58-я позиция в α - и 63-я позиция в β –цепях)
остаток валина Е-11 (62-я позиция в α -цепи и 67-я позиция в β -цепи).

Слайд 25

Связь между так наз. проксимальным гистидином и железом гема является единственной

хим. связью между ними (реализуется пятая координационная связь атома Fe2+ гема) и непосредственно влияет на присоединение кислорода к гему.
«Дистальный» гистидин непосредственно не связан с гемом и участия в фиксировании кислорода не принимает. Его значение состоит в стабилизации атома Fe2+ против необратимого окисления , за счет образования водородной связи между кислородом и азотом.
Остаток валина (Е-11) является регулятором скорости присоединения кислорода к гемам:
в β-цепях он стерически расположен так, что занимает то место, куда должен присоединиться кислород, вследствие чего оксигенация начинается с α-цепей.

Слайд 26

Слайд 27

Белковая часть и простетическая группа молекулы гемоглобина оказывают друг на друга

сильное влияние:
Глобин изменяет многие свойства гема, придавая ему способность к связыванию кислорода.
Гем обеспечивает-
- устойчивость глобина к действию кислот, нагреванию, расщеплению ферментами,
- обусловливает особенности кристаллизационных свойств гемоглобина

Слайд 28

Полипептидные цепи с присоединенными к ним молекулами гема образуют четыре основные

части — субъединицы молекулы гемоглобина:
α– и β-цепи располагаются по углам тетраэдра вокруг оси симметрии, причем α– цепи лежат поверх β -цепей и как бы втискиваются между ними, а все четыре гема далеко удалены друг от друга.
В целом образуется тетрамерная сфероидная частица с размерами 6,4 X 5,5 х 5,0 нм.

Четвертичная структура гемоглобина

Слайд 29

Слайд 30

Четвертичная структура стабилизирована солевыми связями между α—α- и β-β-цепями и двумя

видами контактов между α и β-цепями (α1-β1 и α2-β2).
Контакты α1-β1 наиболее обширны, в них участвуют 34 аминокислотных остатка, большинство взаимодействий неполярно.
Контакт α2-β2 включает 19 аминокислотных остатков, большинство связей также неполярно, за исключением нескольких водородных связей.

Слайд 31

Слайд 32

Слайд 33

Эмбриональный гемоглобин (HbE) синтезируется в эмбриональном желточном мешке через несколько

недель после оплодотворения. Представляет собой тетрамер 2α- и 2ς-цепей. Через 2 нед после формирования печени плода в ней начинает синтезироваться HbF, который к 6 месяцам замещает эмбриональный гемоглобин.
HbF - фетальный гемоглобин, синтезируется в печени и костном мозге плода до периода его рождения. Имеет тетрамерную структуру, состоящую из 2α- и 2γ -цепей.

Гемоглобины, синтезирующиеся в период внутриутробного развития плода:

Слайд 34

Обладает на 20—30 % большим сродством к O2, чем HbA,

что способствует лучшему снабжению плода кислородом.
При рождении ребенка до 50—80 % гемоглобина у него представлены HbF и 15—40 % — типом А - начинает синтезироваться в клетках костного мозга на 8-м месяце развития плода.
HbF заменяется на HbA в первые месяцы после рождения, а к 3 годам уровень HbF снижается до 2 %.
Характеризуется значительной устойчивостью к тепловой денатурации, на чем основаны методы определения его содержания в крови.

Гемоглобин F

Слайд 35

HbA взрослого человека, составляющий 95—98% гемоглобина крови, содержит 2 α- и

2 β-цепи;
HbA2 - малая фракция Г., достигающая максимального содержания 2,0—2,5%, содержит 2 α- и 2 σ-цепи;
Hb1c - гемоглобин А, модифицированный ковалентным присоединением к нему глюкозы (гликозилированный гемоглобин).

Гемоглобины взрослого человека

Слайд 36

Гликозилированный гемоглобин
Норма - 4,0-6,2%.
Измерение Hb1c - показатель среднесуточной концентрации

глюкозы в крови за два предшествующих месяца.
Определение Hb1c используют для контроля за лечением больных сахарным диабетом.
Увеличение Hb1c:
до 8-10% - хорошо компенсированный,
до 10-12% - частично компенсированный,
- свыше 12% - некомпенсированный сахарный диабет.

Слайд 37

В зависимости от величины валентности атома железа гема и типа лиганда

в молекуле гемоглобин может находиться в нескольких формах.
восстановленный Г. (дезокси-Hb) имеет Fe2+ со свободной шестой валентностью, при присоединении к нему O2 образуется
оксигенированная форма Г. (HbO2)
При действии на HbO2 окислителей (феррицианид калия, нитриты, хиноны) - окисление Fe2+ до Fe3+ - образуется метгемоглобин, неспособный к переносу O2.

Слайд 38

Слайд 39

В зависимости от величины pH среды различают кислую и щелочную форму

метгемоглобина, содержащих в качестве шестого лиганда H2O или OH-группу.
В крови здоровых людей концентрация метгемоглобина составляет 0,83+0,42% .
Метгемоглобин обладает способностью прочно связывать фтористый водород, синильную кислоту и другие вещества. Этим его свойством пользуются в мед. практике для спасения людей, отравленных синильной кислотой.

Метгемоглобин

Слайд 40

Первая молекула кислорода соединяется с гемом очень медленно, ее сродство невелико,

т.к. требуется разорвать солевые контакты в молекуле дезоксигемоглобина.
Присоединение первой молекулы кислорода увеличивает сродство к нему оставшихся трех гемов, и дальнейшая оксигенация Г. происходит значительно быстрее (оксигенация четвертого гема происходит в 500 раз быстрее, чем первого).

Присоединение кислорода к четырем гемам гемоглобина происходит последовательно:

Слайд 41

Эритроциты - время жизни примерно 120 дней.
При физиологических условиях в

организме взрослого человека разрушается около 1-2x1011 эритроцитов в сутки - в ретикулоэндотелиальных клетках селезёнки, лимфатических узлов, костного мозга и печени.
При старении эритроцитов снижается содержание сиаловых кислот в составе гликопротеинов плазматической мембраны. Изменённые углеводные компоненты гликопротеинов мембран эритроцитов связываются рецепторами клеток РЭС, и эритроциты «погружаются» в них эндоцитозом.
Распад эритроцитов начинается с распада гемоглобина на гем и глобин и последующего гидролиза ферментами лизосом белковой части гемоглобина.

Катаболизм гемоглобина

Слайд 42

Внутриклеточный гемолиз
Эритроциты разрушаются путем фрагментации (эритрокариорексиса) с последующим лизисом и эритрофагоцитозом

в органах РЭС, преимущественно в селезенке, частично в печени.
В макрофагах РЭС заканчивается разрушение эритроцита (внутриклеточный гемолиз).
В нормальном организме с помощью внутриклеточного гемолиза разрушается почти 90% эритроцитов.

Слайд 43

Слайд 44

Механизм распада гемоглобина
Отщепление молекулы глобина и железа
Под действием гемоксигеназы происходит окисление

α-метиновой связи, при этом гем теряет свою цикличность, образуя линейную структуру – биливердин.
Путем ферментативного восстановление γ-метиновой связи биливердин-редуктазой биливердин превращается в билирубин.
Билирубин связывается с альбумином и поглощается гепатоцитами.
Конъюгация с глюкуроновой кислотой под действием уридилдифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансферазы с образованием конъюгированного билирубина в виде моно- и диглюкуронидов.
Конъюгированный билирубин выделяется из гепатоцита с желчью в виде комплексов с фосфолипидами, холестерином и солями желчных кислот.

Слайд 45

В желчных путях под влиянием дегидрогеназ происходит образование уробилиногена, мезобилирубина и

др.
Уробилиноген в 12-перстной кишке всасывается энтероцитом и с током крови воротной вены возвращается в печень, где окисляется до дипирролов.
Остальной билирубин и его производные поступают в кишечник, в котором последовательно восстанавливаются β- и σ-метиновые связи, и превращается в стеркобилиноген, который в толстой кишке подвергается окислению в стеркобилин выделяется с калом.
Небольшая часть всасывается в кровь и через геморраидальные вены и нижнюю полую вену поступает в почки и выводится с мочой.

Слайд 46

Слайд 47

Распад гема
Разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными ядрами порфиринового

кольца с одновременным окислением двухвалентного железа в трехвалентное.
Образуется пигмент вердоглобин.

Слайд 48

2) Вердоглобин окисляется под действием НАДФН2-зависимой гемоксигеназы теряет железо (Fe+2> Fe+3)

и глобин, уходит вода и СО, порфириновое кольцо разворачивается в цепи и образуется желчный пигмент желто-зеленого цвета - биливердин.
3) Под действием НАДФН2-зависимой биливердин-редуктазы биливердин ферментативным путем восстанавливается в красно-желтый пигмент - билирубин (свободный, неконъюгированный, нерастворимый)

Слайд 49

Билирубин плохо растворим в воде и транспортируется кровью в печень в

комплексе с альбумином.

Слайд 50

Метаболизм билирубина
Свободный, неконьюгированный билирубин нерастворим в воде, поэтому в крови транспортируется

в комплексе с альбумином.
Для определения свободного билирубина в крови необходимо предварительное осаждение белка спиртом (непрямая реакция Ван-Дер-Берга). Только после этого билирубин вступает во взаимодействие с диазореактивом, поэтому его называют непрямым билирубином. Свободный (непрямой) билирубин не проходит через почечный барьер и в мочу не попадает.

Слайд 51

4) В печени непрямой билирубин соединяется (конъюгирует) с УДФ-глюкуроновой кислотой под

действием УДФ-глюкуронилтрансферазы с образованием
глюкуронид билирубина - прямого, связанного, конъюгированного, билирубина:
растворим в воде, дает прямую реакцию с диазореактивом (прямая реакция Ван-Дер-Берга).
это нормальный компонент желчи, попадающий в кровь в очень небольшом количестве.
может проходить через почечный барьер, но в крови его очень мало, поэтому в моче он не определяется обычными лабораторными методами.

Слайд 52

образуется прямой или конъюгированный, билирубин (рис. 13.6).
Образование билирубинмоноглюкуронида и билирубиндиглюкуронида (прямого

билирубина) в гепатоцитах

Слайд 53

5) Вместе с желчью прямой билирубин попадает в тонкий кишечник.
6) в

кишечнике от него отщепляется глюкуроновая кислота (-глюкуронидаза)
7) восстановление прямого билирубина с образованием:
5-уробилиногена > 1-уробилиногена > 1-стеркобилиногена.
8) Уробилиногены реабсорбируются в кишечнике и включаются в энтеропеченочную и экстрапеченочную циркуляцию; в почках окисляются в уробилин; выводятся с мочой.
9) Стеркобилиноген не всасывается, при контакте с воздухом окисляется в стеркобилин и выводится с калом.

Слайд 54

Слайд 55

Распределение желчных пигментов в норме
кровь: общий билирубин - 8,55-20,52 мкмоль/л, непрямой (свободный)

билирубин - 6,41-15,40 мкмоль/л, прямой (связанный) билирубин - 0-5,1 мкмоль/л;
желчь: прямой (связанный) билирубин;
кал: стеркобилиноген;
моча: уробилиноген - 0,5-3,4 мг/сут
прямой билирубин - отс

Слайд 56

Лабораторные признаки повышенного внутриклеточного гемолиза
Увеличение содержания:
в крови неконъюгированного билирубина
стеркобилина кала

уробилина мочи

Слайд 57

Патологический внутриклеточный гемолиз
Наследственная неполноценность мембраны эритроцита (эритроцитопатии)
Нарушение синтеза гемоглобина и ферментов

(гемоглобинопатии, энзимопатии)
Изоиммунологический конфликт по групповой и Rh-принадлежности крови матери и плода
Избыточное количество эритроцитов (физиологическая желтуха новорожденного, эритробластоз новорожденнон, эритремия – при количестве эритроцитов более 6-7х10 12/л).

Слайд 58

Внутрисосудистый гемолиз
Внутрисосудистый гемолиз – физиологический распад эритроцитов непосредственно в кровотоке (10%).
Освобожденный

гемоглобин связывается с белком плазмы – гаптоглобином (α2-глобулин).
Поглощается РЭС и разрушается

Слайд 59

Слайд 60

Слайд 61

Лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза
Гемоглобинемия
Гемоглобинурия
Гемосидеринурия

Слайд 62

Патологический внутрисосудистый гемолиз
Токсические
Механические
Радиационные
Инфекционные
Иммуно- аутоиммунные повреждения мембраны эритроцитов
Дефицит витаминов
Паразиты крови

Слайд 63

Слайд 64

Слайд 65

Слайд 66

Слайд 67

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза глобиновых цепей (гемоглобинопатии)

Слайд 68

В настоящее время известно около 300 вариантов НЬА, имеющих в первичной

структуре α- или β-цепей лишь небольшие изменения:
Почти не влияют на функцию белка и здоровье человека.
Снижают функцию белка и особенно в экстремальных ситуациях снижают возможность адаптации человека.
Вызывают значительные нарушения функций НbА и развитие анемии, что приводит к тяжёлым клиническим последствиям.
Выявление аномальных гемоглобинов проводят с помощью электрофореза гемоглобина на ацетате целлюлозы

Нарушения синтеза белковой части гемоглобина –
качественные и количествные гемоглобинопатии

Слайд 69

Слайд 70

Слайд 71

Слайд 72

Слайд 73

Слайд 74

Периферическая кровь
Невыраженная нормохромная анемия
При гемолитическом кризе:
- резкое падение Hb и

Ht
- ретикулоцитоз
- полихроматофилия
- нормобластоз
- тельца Жолли
- серповидные и мишеневидные эритроциты
- базофильная пунктация
- пойкилоцитоз
- лейкоцитоз со сдвигом влево
- тромбоцоз
- гипербилирубинемиа (непрямой)
- повышенное содержание свободного гемоглобина
- снижение концентрации гаптоглобина

Слайд 75

Слайд 76

Серповидность устанавливается в пробе с метабисульфатом натрия или при наложении жгута

на основание пальца (снижение доступа кислорода).
Окончательный диагноз устанавливается после электрофореза, где наблюдается 90% HbS, 2-10% HbF, HbA отсутствует.

Слайд 77

Высокая частота гена HbS среди жителей Африки обусловлена тем, что гетерозиготы

менее чувствительны к малярии, чем люди с нормальным гемоглобином A.
Plasmodium falciparum - возбудитель малярии, облигатную часть своего жизненного цикла проводит в эритроцитах.
Эритроциты гетерозиготных по HbS людей имеют более короткий срок жизни, чем нормальные эритроциты, возбудитель малярии не успевает закончить необходимую стадию развития. Это создаёт избирательное преимущество для гетерозиготных по HbS людей в тех областях, где малярия вызывает гибель многих людей.

Слайд 78

Вариант HbА - мутация в гене α- или β-цепи –
замена

гистидина на тирозин
Fe2+ окисляется в Fe3+ и стабилизируется в этой форме – образуется метгемоглобин
Вместо О2 к Fe3+ присоединяется Н2О. Обычно изменения затрагивают либо α-, либо β-цепи, в результате гемоглобин может переносить не более двух молекул О2.
У гетерозиготных людей - цианоз, связанный с нарушением транспорта О2.
Гомозиготность по этому гену - летальный исход.

Гемоглобин М - метгемоглобин

Слайд 79

Гемолитические анемии, обусловленные носительством аномальных гемоглобинов C, D, E
В НbС глютаминовая

кислота в положении 6 заменена лизином, что ведет к его кристаллизации.
В НbЕ - глютаминовая кислота в положении 26 заменена лизином,
в НbD - глютаминовая кислота в положении 121 заменена на глутамин.

Слайд 80

Гемолитические анемии, обусловленные носительством аномальных нестабильных гемоглобинов
Замена аминокислот в НbА в

α- или β-цепях вызывает появление аномального нестабильного гемоглобина
молекулярная нестабильность
денатурация и преципитация гемоглобина внутри эритроцита
преципитированный Нb прикрепляется к мембране эритроцита
разрушение эритроцита, появление телец Гейнца, нарушение эластичности и проницаемости клеточной мембраны
при прохождении через селезенку эритроциты теряют часть мембраны, а затем разрушаются.

Слайд 81

Слайд 82

Слайд 83

несбалансированное образование глобиновых цепей
образуются тетрамеры гемоглобина, состоящие из одинаковых протомеров
нарушение

основной функции гемоглобина - транспорт кислорода к тканям
Нарушение эритропоэза и ускоренный гемолиз эритроцитов и клеток-предшественников
анемии

Талассемии

Слайд 84

не синтезируются β-цепи гемоглобина.
образование нестабильных тетрамеров, содержащих только α-цепи.

в костном мозге из-за преципитации нестабильных α-цепей усиливается разрушение эритробластов, а ускорение разрушения эритроцитов в циркулирующей крови приводит к внутрисосудистому гемолизу.
у больных β-талассемией наблюдается снижение концентрации HbА и увеличение HbF.

β-талассемии

Слайд 85

Слайд 86

Слайд 87

Слайд 88

Слайд 89

Слайд 90

Слайд 91

Слайд 92

Слайд 93

Слайд 94

Слайд 95

недостаток образования α-глобиновых цепей
нарушение образования HbF у плода
Избыточные γ-цепи образуют тетрамеры

- гемоглобин Барта (γ4)- при физиологических условиях имеет повышенное сродство к кислороду и не проявляет кооперативных взаимодействий
между протомерами
гемоглобин Барта не обеспечивает развивающийся плод необходимым количеством кислорода
тяжёлая гипоксия плода
высокий процент внутриутробной гибели плода

α-талассемия

Слайд 96

Выжившие новорождённые
при переключении с γ- на β-ген синтезируют β-тетрамеры или

НbН(β4), который, подобно гемоглобину Барта, имеет слишком высокое сродство к кислороду, менее стабилен, чем НbА и быстро разрушается
тканевая гипоксия
смерть вскоре после рождения.