Гистогематические барьеры. Депонирование. Метаболизм. Фармакогенетика

Август 2, 2022

Главная
Медицина
Гистогематические барьеры. Депонирование. Метаболизм. Фармакогенетика

Содержание

2. ЛВ быстро попадают в те органы и ткани, которые интенсивно снабжаются кровью (сердце, печень, почки). Переход
3. Биологические (гисто-гематические) барьеры - это стенки капилляров. Они играют существенную роль в распределении лекарственных веществ. «забарьерные»
4. Гематоэнцефалический барьер - состоит из мембран эндотелия сосудов головного мозга и глиальных нервных клеток. Он отделяет
5. Через ГЭБ лекарственные вещества часто переходят по механизму простой диффузии со скоростью пропорциональной из растворимости в
6. Плацентарный барьер - между матерью и плодом. Через плаценту путем простой диффузии переходят липидорастворимые и неионизированные
7. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ В одних органах концентрация ЛВ может быть высокой, в других - ничтожно малой. Накопление
8. ВЛИЯНИЕ ФИТОПРЕПАРАТОВ НА АКТИВНОСТЬ ИЗОФЕРМЕНТОВ ЦИТОХРОМА Р-450. Система цитохромов - большое семейство железосодержащих ферментов. В организме
9. ИНГИБИТОРЫ ЦИТОХРОМОВ Сок грейпфрута ингибирует изофермент CYP3A4 Экстракт чеснока за счет диаллилсульфида ингибирует CYP2E1 и снижает
10. ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ НА АКТИВНОСТЬ ТРАНСПОРТЕРА ГЛИКОПРОТЕИНА-Р Р-гликопротеин лекарственный транспортер – гликопротеин, выполняющий функции трансмембранного переносчика веществ,
12. Фармакогенетика (др.-греч.(др.-греч. φάρμακον — лекарство и генетика) — раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций
13. Термин фармакогенетика: Vogel F. (1959) или Motulsky AG (1957). I этап- накопление фармакогенетических феноменов (1932- начало
14. Арно Мотульски (Arno G. Motulsky) «… идиосинкразия по отношению к лекарственным средствам может быть вызвана генетическими
15. Фридрих Фогель (Friedrich Vogel) ввел термин «фармакогеномика» для деятельности по изучению клинически значимых наследственных особенностей
16. Ксенобиотики – чужеродные (не синтезированные организмом человека) химические соединения. Метаболизм (биотрансформация) ксенобиотиков находится под генетическим контролем
17. Роль ферментов нормального обмена веществ в деградации ксенобиотиков Система цитохрома Р-450: холестерин=>желчные кислоты, стероидные гормоны; активация
18. От входа до выхода ксенобиотика из организма клетки, как правило, должны сделать его доступным для для
19. Митридат систематически принимал небольшие дозы ядов, чтобы избежать острого отравления. «Эффект Митридата» основан на индукции определенных
20. КСЕНОБИОТИКОВ АКТИВНЫХ ВЫВЕДЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ВОДОРАСТВОРИМЫХ МЕТАБОЛИТОВ НЕТОКСИЧНЫХ КОМПОНЕНТОВ ФАЗА I ФАЗА II ФАЗА III ИСХОДНЫЙ КСЕНОБИОТИК
21. ФАЗА I ФАЗА II ФАЗА III ИСХОДНЫЙ КСЕНОБИОТИК АКТИВНЫЕ ПРОМЕЖДУТОЧНЫЕ ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ ВОДОРАСТВОРИМЫЕ НЕТОКСИЧНЫЕ КОМПОНЕНТЫ ЦИТОХРОМЫ
22. ФАЗЫ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ Общее число ферментов трансформации ксенобиотиков > 200
24. Конъюгаты с глутатионом Конъюгаты с сульфатом Глутатион- трансфераза Сульфо- трансферазы Эпоксид- гидролаза ВР-ОН ВР-7,8-DIOL БЕНЗПИРЕН (ВР)
25. ЦИТОХРОМЫ P450 В ПЕЧЕНИ ЧЕЛОВЕКА (фаза I) Ферменты фазы I (активация):
26. Один фермент Метаболизирует много ксенобиотиков ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ ЦИТОХРОМОВ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ Цитохромы Р450 – группа ферментов
27. Ферменты фазы II (детоксикация)
28. Гены фазы II (детоксикация): глутатион-S-трансферазы
29. Гены фазы II (детоксикация): глутатион-S-трансферазы (2/4)
30. Среди пациентов с опухолевыми заболеваниями с 40% до 80% повышена частота нефункциональных копий обоих генов GSM1
31. Гены фазы II (детоксикация): ариламин-N-ацетилтрансферазы
32. Фармакогенетика Изучает значение наследственности в реакции организма на лекарства Клиническая фармакология – патологические реакции на лекарства
33. Осложнения лекарственной терапии (патлогическая реакция на лекарства) Толерантность (отсутствие эффекта несмотря на увеличение дозы) Повышенная чувствительность
34. Частота патологических реакций на лекарства Депрессия 62% Мигрень 52% Астма 60% Болезнь Альцгеймера 30% Нет ответа
35. Некоторые примеры генетического полиморфизма, ассоциированного с варьирующими ответами на лекарства
37. Скачать презентацию

Слайд 2

ЛВ быстро попадают в те органы и ткани, которые интенсивно снабжаются

кровью (сердце, печень, почки).
Переход лекарственных веществ в мышцы, слизистые оболочки, кожу, жировую ткань происходит медленнее, так как скорость кровотока в них ниже.

Круги циркуляции

Слайд 3

Биологические (гисто-гематические) барьеры - это стенки капилляров.
Они играют существенную роль в

распределении лекарственных веществ.

«забарьерные» ткани:
мозг, плацента, половые железы, глаза, щитовидная железа и др.

Слайд 4

Гематоэнцефалический барьер - состоит из мембран эндотелия сосудов головного мозга и

глиальных нервных клеток.
Он отделяет ткань мозга и спинномозговую жидкость от крови (исключение - триггерная зона рвотного центра).
Эндотелий прилегает ПЛОТНО -
1. Пассивная диффузия липофильных ЛВ
2. Нет фильтрации гидрофильных ЛВ

Слайд 5

Через ГЭБ лекарственные вещества часто переходят по механизму простой диффузии со

скоростью пропорциональной из растворимости в липидах.
Хорошо проходят неионизированные соединения.
Гидрофильные и полярные соединения переходят через этот барьер путем активного транспорта.
При некоторых патологических состояниях (воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера для лекарственных веществ повышается.

Слайд 6

Плацентарный барьер - между матерью и плодом.
Через плаценту путем простой

диффузии переходят липидорастворимые и неионизированные соединения.
Известно, что многие лекарственные средства (снотворные, анальгетики, сердечные гликозиды, кортикостсроиды, гипотензивные средства, антибиотики, сульфаниламиды и др.) хорошо проникают через плацентарный барьер.
Четвертичные аммониевые соединения - тубокурарин, ганглиоблокаторы, а также малорастворимые в жирах вещества (инсулин и декстран) не проникают через плацентарный барьер.

Слайд 7

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ
В одних органах концентрация ЛВ может быть высокой, в

других - ничтожно малой.
Накопление ЛВ в органах и тканях зависит от состава этих тканей. Основную роль в депонировании ЛВ принадлежит липидам, белкам, мукополисахаридам.
Липофильные ЛВ накапливаются НЕРАВНОМЕРНО - в мозге, жировой ткани и меньше в мышечной ткани. Так, при наркозе в головном мозге содержание наркозных средств значительно больше, чем в скелетных мышцах.
Водорастворимые ЛВ накапливаются РАВНОМЕРНО - в межклеточной жидкости, в органах выделения (почках).
Многие ЛВ имеют свойство избирательно накапливаться в местах специфического действия. Йод накапливается в щитовидной железе, сердечные гликозиды в сердечной мышце, женские половые гормоны в матке и влагалище.

Слайд 8

ВЛИЯНИЕ ФИТОПРЕПАРАТОВ НА АКТИВНОСТЬ ИЗОФЕРМЕНТОВ ЦИТОХРОМА Р-450.
Система цитохромов - большое

семейство железосодержащих ферментов. В организме человека цитохромы являются необходимыми ферментами для синтеза таких веществ, как: холестерин, кортикостероиды, жирные кислоты. Главной особенностью ферментов цитохромов является их уникальная способность активировать молекулу кислорода и впоследствии, вводить один атом кислорода в различные соединения по месту инертных химических связей

Индукторы изоферментов цитохрома Р-450 ускоряют биотрансформацию многих
ЛВ и в результате снижают их концентрацию и ослабляют
фармакологические эффекты. Ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450,
наоборот, замедляют биотрансформацию лекарственных средств и таким образом
способствуют увеличению их концентрации и повышению риска развития
нежелательных лекарственных реакций.

Слайд 9

ИНГИБИТОРЫ ЦИТОХРОМОВ
Сок грейпфрута ингибирует изофермент CYP3A4
Экстракт чеснока за счет диаллилсульфида ингибирует

CYP2E1 и снижает его активность более чем на 30 %.
Экстракта эхинацеи пурпурной ингибирует CYP1А2 и CYP2C9 печени, CYP3A4 кишечника и при этом индуцирует CYP3А4 в печени
Ингибитором CYP3A4 является флавоноид красного вина ресвератрол.

Слайд 10

ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ НА АКТИВНОСТЬ ТРАНСПОРТЕРА ГЛИКОПРОТЕИНА-Р
Р-гликопротеин лекарственный транспортер – гликопротеин, выполняющий

функции трансмембранного переносчика веществ, который выводит ЛВ из клетки. Р-гликопротеин обнаруживается во многих тканях, особенно в органах, ответственных за всасывание или выведение лекарственных средств, такие как кишечник, печень и почки.

Субстратами гликопротеина-Р являются сердечные гликозиды, блокаторы
кальциевых каналов, макролиды, фторхинолоны, ингибиторы
ВИЧ-протеазы, статины, многие противоопухолевые средства. В кишечнике
гликопротеин-Р препятствует всасыванию лекарств, а в почках и в печени
способствует активной секреции в мочу и желчь, соответственно.

Слайд 11

Слайд 12

Фармакогенетика
(др.-греч.(др.-греч. φάρμακον — лекарство и генетика) — раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций

организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.

Слайд 13

Термин фармакогенетика:
Vogel F. (1959) или Motulsky AG (1957).
I

этап- накопление фармакогенетических феноменов (1932- начало 1960-х);
II этап- становление фармакогенетики как фундаментальной науки (начало 1960-х −1990-е годы);
III этап- становление фармакогенетики как прикладной клинической науки, переход от фармакогенетики к фармакогеномике (начало 2000-х годов).

Слайд 14

Арно Мотульски (Arno G. Motulsky)
«… идиосинкразия по отношению к лекарственным средствам

может быть вызвана генетическими особенностями и дефицитом ферментов, ничем другим себя не проявляющими…»

Слайд 15

Фридрих Фогель (Friedrich Vogel)
ввел термин «фармакогеномика» для деятельности по изучению клинически

значимых наследственных особенностей

Слайд 16

Ксенобиотики – чужеродные (не синтезированные организмом человека) химические соединения.
Метаболизм (биотрансформация) ксенобиотиков

находится под генетическим контролем
Гены детоксикации ксенобиотиков получили название генов «внешней среды»

Слайд 17

Роль ферментов нормального обмена веществ в деградации ксенобиотиков
Система цитохрома Р-450:

холестерин=>желчные кислоты, стероидные гормоны; активация витамина D; окисление липидов
Глутатионтрансферазы: метаболизм лейкотриенов и простаноидов, обезвреживание продуктов окисления липидов и пероксидов ДНК.
УДФ-глюкоронил-трансферазы: обезвреживание билирубина, метаболизм желчных кислот, токоферолов, стероидов.
Сульфатрансферазы: метаболизм желчных кислот и гликолипидов
Ацетилтрансферазы: метаболизм гексозаминов, синтез ацетилхолина.
Метилтрансферазы: метилирование ДНК, обмен котехоламинов.

Слайд 18

От входа до выхода ксенобиотика из организма клетки, как правило, должны

сделать его доступным для для соответствующих систем, что требует химической модификации исходного КБ, то есть его метаболизма
Метаболиты, образуемые в организме из ксенобиотиков, более реакционно способны, чем исходный КБ, и потому часто
более биологически эффективны (образование активной действующей формы лекарств в организме)
более опасны (образование токсинов, мутагенов и канцерогенов из слаботоксичных предшествеников).

Промежуточные токсичные метаболиты КБ

Слайд 19

Митридат систематически принимал небольшие дозы ядов, чтобы избежать острого отравления. «Эффект

Митридата» основан на индукции определенных защитных систем

Индукция ферментов метаболизма КБ

ФЕНОБАРБИТАЛ ИНДУЦИРУЕТ СИСТЕМУ ЦИТОХРОМА Р450 устойчивость клеток к ФБ возрастает и снотворное действие ФБ снижается

Слайд 20

КСЕНОБИОТИКОВ АКТИВНЫХ ВЫВЕДЕНИЕ

ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ВОДОРАСТВОРИМЫХ

МЕТАБОЛИТОВ НЕТОКСИЧНЫХ

КОМПОНЕНТОВ

ФАЗА
I

ФАЗА

III

ИСХОДНЫЙ

КСЕНОБИОТИК

АКТИВНЫЕ

ПРОМЕЖДУТОЧНЫЕ

ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ

МЕТАБОЛИТЫ

ВОДОРАСТВОРИМЫЕ

НЕТОКСИЧНЫЕ

КОМПОНЕНТЫ

ЦИТОХРОМЫ Р450

ЭПОКСИДГИДРОЛАЗЫ

ДЕГИДРОГЕНАЗЫ

ГЛЮТАТИОНТРАНСФЕРАЗЫ

АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ

UDP

ГЛЮКУРОНСУЛЬФОТРАНСФЕРАЗЫ

ОСНОВНЫЕ ФАЗЫ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНБИОТИКОВ

ИМПОРТ АКТИВАЦИЯ ДЕТОКСИКАЦИЯ ЭВАКУАЦИЯ

Токсическое действие на клетку,
оксидативный стресс , мутации, рак

Принципиальная схема матаболизма

Слайд 21

ФАЗА
I

ФАЗА
II

ФАЗА
III
ИСХОДНЫЙ
КСЕНОБИОТИК
АКТИВНЫЕ
ПРОМЕЖДУТОЧНЫЕ
ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ
МЕТАБОЛИТЫ
ВОДОРАСТВОРИМЫЕ
НЕТОКСИЧНЫЕ
КОМПОНЕНТЫ
ЦИТОХРОМЫ Р450
ЭПОКСИДГИДРОЛАЗЫ
ДЕГИДРОГЕНАЗЫ
ГЛЮТАТИОНТРАНСФЕРАЗЫ
АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ

ГЛЮКУРОНСУЛЬФОТРАНСФЕРАЗЫ
ГЕНОМИКА – гены

ферментов,
контролирующих процессы метаболизма

Слайд 22

ФАЗЫ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ
Общее число ферментов трансформации ксенобиотиков > 200

Слайд 23

Слайд 24

Конъюгаты
с глутатионом
Конъюгаты
с сульфатом
Глутатион-
трансфераза
Сульфо-
трансферазы
Эпоксид-
гидролаза
ВР-ОН
ВР-7,8-DIOL
БЕНЗПИРЕН (ВР)
ВР-7,8-DIOL-9,10-EPOXID
ДЕЙСТВИЕ НА ДНК
РАК
Цитохром
Два сосуществующих

пути метаболизма бензпирена: токсификация + детоксификция

Активация и детоксикация в биотрансформации бензпирена

Слайд 25

ЦИТОХРОМЫ P450 В ПЕЧЕНИ ЧЕЛОВЕКА (фаза I)
Ферменты фазы I (активация):

Слайд 26

Один фермент
Метаболизирует много ксенобиотиков
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ ЦИТОХРОМОВ
С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Цитохромы Р450 –

группа ферментов с широкой, перекрывающейся специфичностью

Одно и то же вещество может окисляться несколькими ферментами

Слайд 27

Ферменты фазы II (детоксикация)

Слайд 28

Гены фазы II (детоксикация): глутатион-S-трансферазы

Слайд 29

Гены фазы II (детоксикация): глутатион-S-трансферазы (2/4)

Слайд 30

Среди пациентов с опухолевыми заболеваниями с 40% до 80%
повышена частота нефункциональных

копий обоих генов GSM1

Риск болезни еще более возрастает при одновременой утрате функций генов GSTM1 и гена NAT2 или CYP450

Гены фазы II (детоксикация): глутатион-S-трансферазы (3/4)

Слайд 31

Гены фазы II (детоксикация): ариламин-N-ацетилтрансферазы

Слайд 32

Фармакогенетика
Изучает значение наследственности в реакции организма на лекарства
Клиническая фармакология – патологические

реакции на лекарства (фактология, биохимия)
Фармакогенетика – их генетические механизмы (природу наследственной обусловленности реакции)
Фармакогеномика – систематический геномный поиск генетических вариантов (генов и их аллелей), которые позволяют предсказать ответ индивида на лекарство, включая неблагоприятные эффекты
Подходы – 1) анализ ассоциаций генетических маркеров с реакцией на лекарство (случай-контроль) в популяциях человека; 2) изучение экспрессии генов в ответ на лекарственный преперат (мыши, крысы) - биочипы

Распределение по концентрации лекарства
(типы ответа на лекарство)
Отсутствие эффекта
Оптимальный эффект
Токсический эффект

Судьба лекарства в организме
-всасывание
-распределение (органы, тканям,
клеткам)
-взаимодействие с клеточными элементами
-метаболизм
-выведение

Все стадии кинетики препарата контролируются специфич и неспецифич ферментами (генами) –
Полиморфизм как основа различий в ответе на лекарство

Слайд 33

Осложнения лекарственной терапии (патлогическая реакция на лекарства)
Толерантность (отсутствие эффекта несмотря на

увеличение дозы)
Повышенная чувствительность (эффект передозировки при нормальной дозе) – токсический эффект
Парадоксальная (нетипичная) реакция – неожиданные исходя из мех-ма действия препарата эффекты (осложнения)

Токсический эффект (повыш чувствит)-
Изониазид при лечении туберкулеза
Стандартная доза – выведение из
организма в норме в теч. 2 часов
Токсич эффект (как при передозировке)-
при медленом выведении (3-10 часов)
Механизм выведения – ацетилирование
с помощью N-ацилтрансферазы
Мутация NAT2 – медленные ацетиляторы

Толерантность
Витамин D-резистентный рахит
(гипофосфатемия)
Нет ответа на витамин D
Причина – снижение реабсорбции
фосфатов в канальцах почек

Парадоксальная реакция
Злокачественная гипертермия – t 44С, тахикардия, гипоксия ..
Провоцирующие факторы – некоторые ингаляционные анестетики (фторотан, этиловый эфир, метоксифлуран), нек. мышечные релаксанты - 60% смертность из-за остановки сердца при наркозе
Причина – мутации в генах кальциевых каналов (MHS1 – MHS6)

Слайд 34

Частота патологических реакций на лекарства
Депрессия 62%
Мигрень 52%
Астма 60%
Болезнь Альцгеймера 30%
Нет ответа
Токсический ответ
Ответ без побочных эффектов

Слайд 35

Гистогематические барьеры. Депонирование. Метаболизм. Фармакогенетика

Содержание

ЛВ быстро попадают в те органы и ткани, которые интенсивно снабжаются

Биологические (гисто-гематические) барьеры - это стенки капилляров.Они играют существенную роль в

Гематоэнцефалический барьер - состоит из мембран эндотелия сосудов головного мозга и

Через ГЭБ лекарственные вещества часто переходят по механизму простой диффузии со

Плацентарный барьер - между матерью и плодом. Через плаценту путем простой

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ В одних органах концентрация ЛВ может быть высокой, в

ВЛИЯНИЕ ФИТОПРЕПАРАТОВ НА АКТИВНОСТЬ ИЗОФЕРМЕНТОВ ЦИТОХРОМА Р-450. Система цитохромов - большое

ИНГИБИТОРЫ ЦИТОХРОМОВСок грейпфрута ингибирует изофермент CYP3A4Экстракт чеснока за счет диаллилсульфида ингибирует

ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ НА АКТИВНОСТЬ ТРАНСПОРТЕРА ГЛИКОПРОТЕИНА-РР-гликопротеин лекарственный транспортер – гликопротеин, выполняющий

Фармакогенетика (др.-греч.(др.-греч. φάρμακον — лекарство и генетика) — раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций

Термин фармакогенетика: Vogel F. (1959) или Motulsky AG (1957). I

Арно Мотульски (Arno G. Motulsky)«… идиосинкразия по отношению к лекарственным средствам

Фридрих Фогель (Friedrich Vogel)ввел термин «фармакогеномика» для деятельности по изучению клинически

Ксенобиотики – чужеродные (не синтезированные организмом человека) химические соединения.Метаболизм (биотрансформация) ксенобиотиков

Роль ферментов нормального обмена веществ в деградации ксенобиотиков Система цитохрома Р-450: