Клиническая фармакогенетика

Фармакогенетика

Фармакология?
Генетика - наука о генах, наследственности и изменчивости организмов.

Ген - структурная

    В диплоидном организме может быть два одинаковых аллеля одного гена,

Типы аллельного взаимодействия

Полное доминирование — взаимодействие двух аллелей одного гена, когда доминантный

Фармакогенетика - это наука, изучающая роль генетических факторов в формировании фармакологического

Нет ответа

Токсический ответ

Ответ без побочных эффектов

Фармакогенетика

Место фармакогенетики
Клиническая фармакология – патологические реакции на лекарства (фактология, биохимия)
Фармакогенетика –

Парадигмой современной фармакогенетики стало положение о том, что основной формой наследственного

Полиморфизм как основа различий в ответе на лекарство

Полиморфизмом называется одновременное существование в

SNP – однонуклеотидный полиморфизм

Молчащие мутации

Нонсенс-мутации

Миссенс-мутации

Типы наследования мутантных, аллелей, определяющих измененный фармакологический ответ

Аутосомно-рецессивный тип
Аутосомно-доминантный тип
Сцепленный

ВСАСЫВАНИЕ

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

МЕТАБОЛИЗМ

ВЫВЕДЕНИЕ

Транспортеры
лекарственных
средств

Ферменты
метаболизма
лекарственных
средств

ЛС

Точки приложения фармакокинетического взаимодействия

Кукес В.Г. 2003

Генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ

Roots I, 2003

Генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ

Толерантность (отсутствие эффекта несмотря на увеличение дозы)
Повышенная чувствительность (эффект передозировки при

Токсический эффект

Изониазид при лечении туберкулеза
Стандартная доза – выведение из организма в

Токсический эффект

Толерантность

Нет ответа на витамин D из-за снижения реабсорбции
фосфатов в канальцах

Парадоксальная реакция

Злокачественная гипертермия
Температура до 44С, тахикардия, гипоксия
Провоцирующие факторы – некоторые

Выявление генетических особенностей позволяет индивидуализированно подойти к выбору ЛС и его

Наиболее многообещающие лекарства часто не могут пройти фазу III клинических испытаний

Подходы в фармакогенетике

Анализ ассоциаций генетических маркеров с реакцией на лекарство (случай-контроль)

Фармакогенетические методы

ПЦР и рестрикционный анализ

Аллель-специфичный ПЦР

Секвенирование

Скрининг с зондами Taqman

Анализ кривых плавления

Гибридизация

Требования к фармакогенетическому тесту для внедрения в клиническую практику

Наличие выраженной ассоциации

В зависимости от скорости метаболизма ЛС в популяции населения выделяют следующие

Клиническое наблюдение: ассоциация между носительством аллельного варианта CYP2C9*3 и НЛР варфарина

Женщина

Концентрация варфарина в плазме крови составляла 12,2 нг/мл (терапевтический диапазон 2-6

Клиническое наблюдение

ВАРФАРИН-
МЕТАБОЛИЗИРУЕТСЯ CYP2C9

НОСИТЕЛЬСТВО
«МЕДЛЕННОГО» АЛЛЕЛЯ
CYP2C9*3

УГНЕТЕНИЕ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
ВАРФАРИНА CYP2C9

ПОВЫШЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
ВАРФАРИНА В ПЛАЗМЕ

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ
СИНДРОМ

Почему?

Кукес В.Г.,

Требования к фармакогенетическому тесту для внедрения в клиническую практику

Наличие выраженной ассоциации

Распространенность аллельных вариантов гена CYP2C9

CYP2C9*2
C430Т

CYP2C9*3
А1075С

11,3%

8,3%

10,0%

2,9%

0,0%

7,9%

0,8%

2,1%

Частоты аллельных вариантов гена CYP2C9 в Чукотском АО

Кукес В.Г., Сычев Д.А.,

Распространенность «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6

20%

10%

6%

2%

1%

0%

Китайцы

Арабы

Негроиды

Американцы

Россияне

Европейцы

Жители
Гонконга

Кукес В.Г., Фисенко В.П. , 2001

Требования к фармакогенетическому тесту для внедрения в клиническую практику

Наличие выраженной ассоциации

Важными характеристиками фармакогенетического теста являются значения чувствительности, специфичности, предсказательной ценности положительного

Предсказательные ценности положительного и отрицательного результатов некоторых фармакогенетических тестов

Rothstein MA, 2005

Требования к фармакогенетическому тесту для внедрения в клиническую практику

Наличие выраженной ассоциации

Практические рекомендации по выбору начальной дозы варфарина в зависимости от носительства

Быстрый метаболизм по цитохрому CYP2D6 связан с удвоением гена

У «быстрых метаболизаторов»

Режим дозирования в зависимости от CYP2D6

Фенотипирование CYP2D6 путем изучения фармакокинетики метопрололола

1 - «Медленный метаболизатор»
2 - «Быстрый

НЛР на статины

Аторвастатин

Рабдомиолиз
Миопатия

CYP3A4

Симвастатин

Правастатин!

НЛР на амиодарон

Сычев Д.Ю., 2010

НЛР на оральные контрацептивы (мутация Лейдена)

Сычев Д.Ю., 2010

НЛР на ИАПФ

Другие гены-кандидаты: I/D-полиморфизм гена АПФ, ряд структурных полиморфизмов гена

НЛР на цитостатики

Тиопурил S-метилтрансфераза (TPMT) обеспечивает основной путь метаболизма цитостатиков из

Полиморфизм гена IL-28B – вирусологический ответ на противовирусную терапию при гепатите

Алгоритм обследования перед началом противовирусной терапии при гепатите С

Еще примеры генетических полиморфизмов, ассоциированных с варьирующими ответами на лекарства

Фармакогенетические исследования особенно необходимы в следующих клинических ситуациях

При длительном применении ЛС

В реальной клинической практике фармакогенетическое тестирование в клинической практике применяется редко.
Сертифицированных

Антикоагулянты (варфарин, аценокумарол) – гены CYP2C9 и VKORC1
Антидепрессанты и нейролептики -

Варфарин
Клопидогрель (Плавикс, Зилт, Эгитромб) – ген цитохрома CYP2C19 – у примерно

Пример «фармакогенетической» компании, основанной выпускницей ФФМ МГУ

Перспективы фармакогенетики - фармакогеномика

Разработка ДНК-чипов, которые позволяют определять последовательности всех известных

Создание банков ДНК больных, у которых развивались серьезные НЛР, в т.ч.