Нарушения регуляции клеточного цикла в неопластических клетках: роль онкогенов и опухолевых супрессоров. Лекция 2

Июль 26, 2022

Главная
Медицина
Нарушения регуляции клеточного цикла в неопластических клетках: роль онкогенов и опухолевых супрессоров. Лекция 2

Содержание

2. Злокачественные новообразования возникают в результате нарушений в системах, обеспечивающих естественный процесс обновления тканей, когда вследствие мутаций
3. Неограниченное деление стволовых клеток опухолей Стимуляция деления Иммортализация Отмена рост-инигибирующих сигналов и/или нечувствительность к их действию
4. “Мотором” клеточного цикла служат активности последовательно сменяющих друг друга циклин-зависимых киназ (Cdks) Какие белки являются мишенями
5. Rb P HDAC Rb P P Циклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др. P P Циклин E-
6. Фосфорилирование pRb включает петли позитивной регуляции комплексов CycE/CDK2 Петля стимуляции синтеза Cyclin E Петля стимуляции деградации
7. G0 G1 Митоз S G2 Циклин B Cdc2(Cdk1) Циклины D1-D3 Cdk4,6 Циклин E Cdk2 Циклин A
8. . Транскрипционные факторы Внешние митогенные стимулы G1 Митоз S G2 Циклин B Cdc2(Cdk1) Циклин E Cdk2
9. Рецепторные тирозинкиназы Цитокины/Гормоны Внеклеточный матрикс Транскрипционные факторы Циклинзависимые киназы Репликация ДНК, деление клетки Notch Межклеточные взаимодействия
10. Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессия которых ведет к развитию новообразований Протоонкогены - нормальные клеточные
11. Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессия которых ведет к развитию новообразований. Протоонкогены - нормальные клеточные
12. Критерии принадлежности к онкогенам/опухолевым супрессорам: Закономерные изменения структуры и/или экспрессии данного гена в клетках новообразований Возникновение
13. Факторы роста Цитокины Wnt МАРKs STAT β-катенин Myc Митогенные сигналы: Ets, AP1 и др. Ras Репликация
14. Репликация ДНК Rb P HDAC E2F1/ E2F3 Rb HDAC Rb P P Циклин A-Cdk2, ДГФР, ТК
15. Транскрипционные комплексы Myc (Myc-Max, Myc-Miz1) стимулируют деление клеток за счет множества механизмов Myc является одним из
16. Rothenberg et al. “The Myc connection: ES cells and cancer “. Cancer Cell, 2010, v. 143,
17. Bui and Mendell, “Myc: Maestro of MicroRNAs”, Genes Cancer. 2010; 1(6): 568-575. Наряду с белок-кодирующими генами
18. Изменения генов Myc в неопластических клетках: 1) Хромосомные транслокации, перемещающие MYC под контроль регуляторных элементов генов
19. Репликация ДНК Rb P HDAC E2F1/ E2F3 Rb HDAC Rb P P Циклин A-Cdk2, ДГФР, ТК
20. Алгоритм функционирования β-катенина синтез Apc Axin
21. Генетические изменения в новообразованиях человека, активирующие сигнальный путь Wnt Мутации/делеции АРС или аксина наследственный аденоматозный полипоз
22. Свидетельства происхождения рака из полипов 1. Опухоли содержат (сохраняют) участки доброкачественных аденом 2. Удаление полипов при
23. Репликация ДНК Rb P HDAC E2F1/ E2F3 Rb HDAC Rb P P Циклин A-Cdk2, ДГФР, ТК
24. Сигнальный путь PI3K-PIP3-Akt в регуляции деления клеток мембрана
25. Репликация ДНК Rb P HDAC E2F1/ E2F3 Rb HDAC Rb P P Циклин A-Cdk2, ДГФР, ТК
26. Активирующие мутации B-Raf: меланома (70%) рак щитовидной железы (50%) рак ободочной кишки (10%) Для ряда опухолей
27. Репликация ДНК Rb P HDAC E2F1/ E2F3 Rb HDAC Rb P P Циклин A-Cdk2, ДГФР, ТК
28. Спектр мутаций генов семейства RAS в разных типах опухолей Cox AD et al., Drugging the undruggable
29. Репликация ДНК Rb P HDAC E2F1/ E2F3 Rb HDAC Rb P P Циклин A-Cdk2, ДГФР, ТК
30. Репликация ДНК Rb P HDAC E2F1/ E2F3 Rb HDAC Rb P P Циклин A-Cdk2, ДГФР, ТК
31. Ras Ras ГДФ ГТФ Неактивен Активен Sos1/2 Алгоритм функционирования белков Ras Ras-GAP, NF1 и др.
32. Ras Ras ГДФ ГТФ Неактивен Активен Алгоритм функционирования белков Ras Ras-GAP, NF1 и др.
33. Raf-MAPK PI3K-Akt Ral Нейрофиброматоз 1 (болезнь Реклингаузена), (из шванновских клеток) Алгоритм функционирования белков Ras Ras-GAP, NF1
34. Репликация ДНК Rb P HDAC E2F1/ E2F3 Rb HDAC Rb P P Циклин A-Cdk2, ДГФР, ТК
35. Пути активации рецепторов факторов роста Гибридные белки
36. Характерные для опухолей человека изменения рецепторов факторов роста
37. безрецидивная выживаемость (доля пациентов) месяцы после постановки диагноза Амплификация и/или гиперэкспрессия ERBB2/HER2/NEU при раке молочной железы
38. Для неопластических клеток характерны изменения, придающие им способность продуцировать факторы роста, стимулирующие их собственное размножение (аутокринная
39. Репликация ДНК Rb P HDAC E2F1/ E2F3 Rb HDAC Rb P P Циклин A-Cdk2, ДГФР, ТК
40. Сигнальный путь Jak-STAT в регуляции деления клеток
41. Репликация ДНК Rb P HDAC E2F1/ E2F3 Rb HDAC Rb P P Циклин A-Cdk2, ДГФР, ТК
42. Примеры изменений различных протоонкогенов, контролирующих вход в S-фазу, в новообразованиях человека Рецепторные тирозинкиназы: мутации, инверсии RET
43. Неограниченное деление стволовых клеток опухолей Стимуляция деления Иммортализация Отмена рост-инигибирующих сигналов и/или нечувствительность к их действию
44. Нечувствительность к рост-супрессирующим сигналам 1. Отсутствие “контактного торможения” размножения клеток 2. Отсутствие остановки клеточного цикла при
45. G1 S G2 Митоз Цитокин TGFβ Нарушения структуры ДНК Межклеточные контакты Отсутствие контактов с матриксом Гипоксия
46. G1 S G2 Митоз Цитокин TGFβ Нарушения структуры ДНК Межклеточные контакты Отсутствие контактов с матриксом Гипоксия
47. Adapted from A.Knudson, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1971, 68:820-823; and R.Weinberg, The Biology of Cancer (© Garland Science
48. Схема развития семейных и спорадических ретинобластом
49. Последствия мутаций генов Rb Человек Герминальные мутации Соматические мутации, метилирование (оба аллеля) RB +/- Ретинобластома, остеосаркома
50. Почему при инактивации pRb возникают именно ретинобластомы и почему у мышей другие опухоли? 1) Ретинобластомы возникают
51. Компоненты трансдукции рост-ингибирующих сигналов являются опухолевыми супрессорами G1 S G2 Митоз Цитокин TGFβ Нарушения структуры ДНК
52. Последствия мутаций генов Rb и CKIs Человек Герминальные мутации Соматические мутации, метилирование и др. RB +/-
53. Подавление антипролиферативной функции p27Kip1 в новообразованиях человека Герминальные и соматические мутации (MEN1, редко) Подавление транскрипции вследствие
54. Компоненты передачи рост-ингибирующих сигналов являются опухолевыми супрессорами G1 S G2 Митоз Цитокин TGFβ Нарушения структуры ДНК
55. Инактивация опухолевого супрессора р53 (мутации и др. аномалии) – наиболее универсальное молекулярное изменение в опухолях человека.
56. Неограниченное деление стволовых клеток опухолей Стимуляция деления Иммортализация
58. Скачать презентацию

Слайд 2

Злокачественные новообразования возникают в результате нарушений в системах, обеспечивающих естественный процесс

обновления тканей, когда вследствие мутаций и
эпигенетических изменений в стволовых клетках или их незрелых потомках образуются т.н. «стволовые клетки опухолей», способные к неограниченному размножению, выходу за пределы собственной ткани и росту на территориях других тканей.

Слайд 3

Неограниченное деление
стволовых клеток опухолей
Стимуляция деления
Иммортализация
Отмена рост-инигибирующих
сигналов и/или
нечувствительность
к их действию
Пониженная потребность

во внешних сигналах для инициации и поддержания пролиферации
(генерирование внутренних пролиферативных стимулов)

Высокая активность теломеразы, поддержание
нормальной структуры
концов хромосом

Пониженная потребность во внешних сигналах для инициации и поддержания пролиферации
(генерирование внутренних пролиферативных стимулов)

Слайд 4

“Мотором” клеточного цикла служат активности последовательно сменяющих друг друга циклин-зависимых киназ

(Cdks)

Какие белки являются мишенями Cdks?

Слайд 5

Rb
P
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Активация
точек

начала
репликации
(вход в S),
дупликация центросом

Репликация
ДНК

Циклин D-
Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Транскрипционные
факторы

Митогенные
стимулы

Важнейшей мишенью киназ Cdk4/6 и Cdk2 является белок pRb, регулирующий вход в S-фазу и репликацию ДНК

Слайд 6

Фосфорилирование pRb включает петли позитивной регуляции комплексов CycE/CDK2
Петля
стимуляции
синтеза Cyclin E
Петля
стимуляции
деградации
p27Kip1
CDK2 фосфорилирует

p27Kip1, что ведет к его деградации

Слайд 7

G0
G1
Митоз
S
G2
Циклин B
Cdc2(Cdk1)
Циклины D1-D3
Cdk4,6
Циклин E
Cdk2
Циклин A
Cdk2
Циклин A
Cdc2(Cdk1)
Циклины D1-D3

Cdk4,6

В норме митогенная сигнализация имеет квантовый характер

Слайд 8

.
Транскрипционные
факторы
Внешние митогенные стимулы
G1
Митоз
S
G2
Циклин B
Cdc2(Cdk1)
Циклин E
Cdk2
Циклин A
Cdk2
Циклин B

Cdk2

Циклины D1-D3
Cdk4,6

Основополагающее свойство неопластических клеток – пониженная потребность во внешних сигналах для инициации и поддержания пролиферации. Оно возникает вследствие различных генетических изменений, обеспечивающих способность генерировать внутри себя митогенные сигналы, в норме исходящие от внешних стимулов

Слайд 9

Рецепторные
тирозинкиназы
Цитокины/Гормоны
Внеклеточный
матрикс
Транскрипционные факторы
Циклинзависимые киназы
Репликация ДНК, деление клетки
Notch
Межклеточные
взаимодействия
Jak-STAT,
b-катенин,
Gli и др.
Ras,

PI3K

Рецепторы без
тирозинкиназного
домена

Рецепторы
стероидов
и др.

МАР-киназы

Интегрины

Для опухолевых клеток характерны генетические
изменения компонентов передачи митогенных сигналов

Слайд 10

Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессия
которых ведет к развитию новообразований
Протоонкогены

- нормальные клеточные гены, усиление
или модификация функции которых превращает их в
онкогены

Слайд 11

Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессия
которых ведет к развитию новообразований.
Протоонкогены

- нормальные клеточные гены, усиление
или модификация функции которых превращает их в
онкогены.
Опухолевые супрессоры (антионкогены, рецессивные
опухолевые гены) - клеточные гены, инактивация которых
резко увеличивает вероятность развития новообразований,
а восстановление функции, наоборот, может подавить рост
опухолевых клеток.

Механизмы инактивации
1 ) Генетические (мутации, делеции, потеря хромосом, митотическая рекомбинация, конверсия гена)
2) Эпигенетические (метилирование промотора, микроРНК и др.).

Слайд 12

Критерии принадлежности
к онкогенам/опухолевым супрессорам:
Закономерные изменения структуры и/или экспрессии данного

гена в клетках новообразований
Возникновение определенных форм опухолей у индивидов с
передающимися по наследству герминальными (т.е. произошед-
шими в половой клетке) мутациями данного гена
Резкое повышение частоты появления опухолей у трансгенных
животных, экспрессирующих активированную (онкогены) или
инактивированную (опухолевые супрессоры) формы данного
гена
Способность вызывать в культивируемых in vitro клетках морфо-
логическую трансформацию и неограниченный рост (онкогены),
или подавление роста и выраженности признаков трансформации
(опухолевые супрессоры)

Слайд 13

Факторы
роста
Цитокины
Wnt
МАРKs
STAT
β-катенин
Myc
Митогенные сигналы:
Ets, AP1
и др.
Ras
Репликация

ДНК

HDAC

E2F1/
E2F3

HDAC

Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.

Циклин E-
Cdk2

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Циклин D-
Cdk4

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Слайд 14

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Cdk2

Циклин D-
Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Myc

Слайд 15

Транскрипционные комплексы Myc (Myc-Max, Myc-Miz1) стимулируют деление клеток за счет множества

механизмов

Myc является одним из 4-х факторов транскрипции (Myc+Klf4+Oct4+Sox2), включение
экспрессии которых может возвратить дифференцированным клеткам присущую стволовым
клеткам плюрипотентность [Yamanaka, 2006 – Nobel Prize 2012]. Myc глобально изменяет
структуру хроматина [Knoepfler, Cancer Res., 2007, Kim et al., Cell, 2008, 132:1049-1062].

Активация стимуляторов деления

Репрессия
ингибиторов деления

Слайд 16

Rothenberg et al. “The Myc connection: ES cells and cancer “.

Cancer Cell, 2010, v. 143, pp. 184-186

Kim et al. “A Myc network accounts for similarities between embryonic stem and cancer cell transcription programs”. Cancer Cell, 2010, v. 143, pp. 313-324

Myc module (green), the Polycomb module (blue), and the Core module (red).

Сходство транскрипционных профилей в стволовых и опухолевых клетках

Слайд 17

Bui and Mendell, “Myc: Maestro of MicroRNAs”, Genes Cancer. 2010; 1(6):

568-575.

Наряду с белок-кодирующими генами Myc контролирует транскрипцию большой группы регуляторных микроРНК

Слайд 18

Изменения генов Myc в неопластических клетках:
1) Хромосомные транслокации, перемещающие MYC

под
контроль регуляторных элементов генов иммуноглобулинов
(лимфома Беркитта и др. злокачественные лимфомы);
2) Амплификация и гиперэкспрессия гена
(рак молочной железы, простаты, нейробластома и др.);
3) Мутации, повышающие стабильность белка
(лимфома Беркитта и др.)

Слайд 19

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Cdk2

Циклин D-
Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Слайд 20

Алгоритм функционирования β-катенина
синтез
Apc
Axin

Слайд 21

Генетические изменения в новообразованиях человека, активирующие сигнальный путь Wnt
Мутации/делеции АРС

или аксина

наследственный аденоматозный

полипоз толстой кишки,

разные спорадические опухоли

норма

полипоз

наследственный аденоматозный

полипоз толстой кишки,

разные спорадические опухоли

Слайд 22

Свидетельства происхождения рака из полипов
1. Опухоли содержат (сохраняют) участки доброкачественных аденом
2.

Удаление полипов при колоноскопии снижает частоту ненаследственного рака кишки

Adapted from R. Weinberg, The Biology of Cancer (© Garland Science 2007, 2013)

Слайд 23

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Cdk2

Циклин D-
Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Слайд 24

Сигнальный путь PI3K-PIP3-Akt
в регуляции деления клеток
мембрана

Слайд 25

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Cdk2

Циклин D-
Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Слайд 26

Активирующие мутации B-Raf:
меланома (70%)
рак щитовидной железы (50%)
рак

ободочной кишки (10%)

Для ряда опухолей человека характерны генетические изменения проксимальной МАР-киназы (МАРККК) Raf

Слайд 27

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Cdk2

Циклин D-
Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Активирующие мутации Ras
(K-, H-, N-):
рак поджелудочной железы (95% , K-)
рак ободочной кишки (50%, K-)
множественная миелома (40%, K- + N-)
рак легкого (30%, K-)
меланома (30%, N-)
многие другие опухоли (20-25%)

Слайд 28

Спектр мутаций генов семейства RAS в разных типах опухолей
Cox AD et

al., Drugging the undruggable RAS: Mission possible? Nat Rev Drug Discov. 2014;13(11):828-51

Слайд 29

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Cdk2

Циклин D-
Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Одной мутации Ras
(как и других онкогенов)
недостаточно для развития рака

Гиперплазия эпителия кишки

Слайд 30

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Cdk2

Циклин D-
Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Слайд 31

Ras
Ras
ГДФ
ГТФ
Неактивен
Активен
Sos1/2
Алгоритм функционирования белков Ras
Ras-GAP,
NF1 и др.

Слайд 32

Ras
Ras
ГДФ
ГТФ
Неактивен
Активен
Алгоритм функционирования белков Ras
Ras-GAP,
NF1 и др.

Слайд 33

Raf-MAPK
PI3K-Akt
Ral
Нейрофиброматоз 1
(болезнь Реклингаузена),
(из шванновских клеток)
Алгоритм функционирования белков Ras
Ras-GAP,
NF1 и др.
герминальные
инактивирующие
мутации

NF1

кожа спины

радужка глаза

Ras

ГДФ

ГТФ

Неактивен

Активен

Слайд 34

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Cdk2

Циклин D-
Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Слайд 35

Пути активации рецепторов факторов роста
Гибридные белки

Слайд 36

Характерные для опухолей человека
изменения рецепторов факторов роста

Слайд 37

безрецидивная выживаемость
(доля пациентов)
месяцы после постановки диагноза
Амплификация и/или гиперэкспрессия
ERBB2/HER2/NEU при раке

молочной железы

Влияние амплификации
HER2/NEU на течение болезни

Слайд 38

Для неопластических клеток характерны изменения, придающие им способность продуцировать факторы роста,

стимулирующие их собственное размножение
(аутокринная регуляция)

Примеры опухолей с аутокринной регуляцией

Слайд 39

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Cdk2

Циклин D-
Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Рецепторы цитокинов не имеют собственных тирозин-киназных доменов. Вместо этого они образуют нековалентные комплексы с тирозин-киназами семейства Jak (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2)

Слайд 40

Сигнальный путь Jak-STAT
в регуляции деления клеток

Слайд 41

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Cdk2

Циклин D-
Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Слайд 42

Примеры изменений различных протоонкогенов, контролирующих вход в S-фазу, в новообразованиях человека
Рецепторные

тирозинкиназы:

мутации, инверсии

RET

GDNF-R

амплификация

ERBB2/HER2

транслокации

PDGF

G-

белки семейства Ras:

мутации

K-RAS, N-RAS, H-RAS

Подмембранные

киназы:

мутации, амплификация

PIK3CA

Компоненты

STAT-

путей:

хромосом.

транслокации

JAK2

Факторы транскрипции:

транслокации, амплификация

MYC

мутации

CTNNB1

(

-катенина

)

хром.

транслокации

FLI1

Циклинзависимые

киназы:

амплификация Р

RAD1/

циклин

Рак щитовидной железы

Рак молочной железы

Острый и

хрон.

миелолейкозы

Многие новообразования

Рак желудка, ободочной кишки и др.

Острый

лимфолейкоз

Лимфомы, рак молочной жел. и др.

Опухоли толстого кишечника

Саркома

Юинга

Рак молочной железы, кожи,
пищевода, печени и др. опухоли

хромосом. транслокации BCR/ABL

Хронический миелоидный лейкоз

мутации

SRC

Рак ободочной кишки

мутации

GLI

Глиобластомы, рак кожи

циклина Е

Слайд 43

Неограниченное деление
стволовых клеток опухолей
Стимуляция деления
Иммортализация
Отмена рост-инигибирующих
сигналов и/или
нечувствительность
к их действию
Высокая активность

теломеразы, поддержание
нормальной структуры
концов хромосом

Слайд 44

Нечувствительность к рост-супрессирующим сигналам
1. Отсутствие “контактного торможения” размножения клеток
2. Отсутствие остановки

клеточного цикла при действии
ингибирующих цитокинов, повреждениях ДНК, недостатке
пула нуклеотидов и других неблагоприятных воздействиях

Остановка размножения

Продолжение размножения

Нормальные клетки

Опухолевые клетки

Размножение

Продолжение размножения

Слайд 45

G1
S
G2
Митоз
Цитокин TGFβ
Нарушения
структуры
ДНК
Межклеточные контакты
Отсутствие
контактов с матриксом
Гипоксия
Нарушения
веретена деления
p16Ink4a
p53
Различные рост-ингибирующие воздействия вызывают активацию чекпойнтов

и остановку клеточного цикла

p15Ink4b

p27Kip1

p21Cip1

CycD1-D3
Cdk4,6

CycE
Cdk2

CycA
Cdk2

CycB
Cdc2

pRb

E2F

Chfr,Bub1,
BubR1,Mad1/2

Cdc25A,C

Слайд 46

G1
S
G2
Митоз
Цитокин TGFβ
Нарушения
структуры
ДНК
Межклеточные контакты
Отсутствие
контактов с матриксом
Гипоксия
Нарушения
веретена деления
p16Ink4a
p53
p27Kip1
p21Cip1
CycD1-D3
Cdk4,6
CycE
Cdk2
CycA
Cdk2
CycB
Cdc2
pRb
E2F
Компоненты трансдукции рост-ингибирующих сигналов являются

опухолевыми супрессорами

Cdc25A,C

Chfr,Bub1,
BubR1,Mad1/2

p15Ink4b

Мишени E2F: циклины А и E, Cdc2, Cdc25C (дефосфори-лирование Cdc2/
Cdk1), p21 - т.е. блокируются все фазы клеточного цикла после ранней G1

Слайд 47

Adapted from A.Knudson, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1971, 68:820-823; and R.Weinberg, The Biology

Ретинобластома – опухоль из предшественников клеток сетчатки - имеет две формы: спорадическую (односторонняя) и семейную (часто двусторонняя)

Прорастание
опухоли, сужение
оптического нерва

Ретинобластома

Дисплазия ретины

Семья с наследственной ретинобластомой

Слайд 48

Схема развития семейных и спорадических ретинобластом

Слайд 49

Последствия мутаций генов Rb
Человек
Герминальные мутации
Соматические мутации, метилирование (оба аллеля)
RB

+/- Ретинобластома, остеосаркома

Различные новообразования

Нокаут у мышей

RB +/- Аденома гипофиза

Слайд 50

Почему при инактивации pRb возникают именно
ретинобластомы и почему у

мышей другие опухоли?

1) Ретинобластомы возникают из определенных предшественников
колбочек (cones; ответственны за цветовое зрение)

2) Ряд особенностей предшественников колбочек по сравнению с др.
клетками (конститутивная активность NMYC, MDM2) обеспечивает их
жизнеспособность и пролиферацию при инактивации pRb

Xu et al., Cell, 2009 Jun 12;137(6):1018-1031;

Bremner, Cell, 2009 Jun 12;137(6):992-994

Слайд 51

Компоненты трансдукции рост-ингибирующих сигналов являются опухолевыми супрессорами
G1
S
G2
Митоз
Цитокин TGFβ
Нарушения
структуры
ДНК
Межклеточные контакты
Отсутствие
контактов с матриксом
Гипоксия
Нарушения
веретена

деления

p16Ink4a

p53

p15Ink4b

p27Kip1

p21Cip1

CycD1-D3
Cdk4,6

CycE
Cdk2

CycA
Cdk2

CycB
Cdc2

pRb

E2F

Cdc25A,C

Chfr,Bub1,
BubR1,Mad1/2

Слайд 52

Последствия мутаций генов Rb и CKIs
Человек
Герминальные мутации
Соматические мутации, метилирование

и др.

RB +/- Ретинобластома, остеосаркома
p16INK4A +/- Меланома
p27KIP1 +/- Эндокринные опухоли (вариант синдрома MEN1)

RB Различные новообразования

Нокаут у мышей

RB +/- Аденомы гипофиза

р16INK4A Различные новообразования

р15INK4В +/- Частота опухолей не повышается

р27KIP1 Различные новообразования

р16INK4A +/- Фибросаркома, лимфомы и др.

р27KIP1 +/- Аденомы гипофиза

р21СIP1 +/- Частота опухолей не повышается

Слайд 53

Подавление антипролиферативной функции p27Kip1
в новообразованиях человека
Герминальные и соматические мутации (MEN1, редко)

Подавление транскрипции вследствие нарушений
регулирующих ген р27 транскрипционных
факторов MYC, MЕNIN, FOX-O, PML (многие раки)
Подавление трансляции вследствие гиперэкспрессии
miR 221/222 (многие раки);
Усиленная деградация вследствие амплификации или
гиперэкспрессии гена SKP2 и др. механизмов
(многие раки);
Подавление связывания с Сdk4/6 и секвестрации от Cdk2 из-за фосфорилирования онкобелками сем. Src,
Аbl (лейкозы, рак ободочной кишки и др.);
Транслокация из ядра в цитоплазму вследствие
фосфорилирования онкобелком Akt/PKB и др.,
где р27 функционирует как онкобелок, стимулируя
миграцию клеток за счет регуляции RhoA (лекция 5)
(многие раки)

Слайд 54

Компоненты передачи рост-ингибирующих сигналов являются опухолевыми супрессорами
G1
S
G2
Митоз
Цитокин TGFβ
Нарушения
структуры
ДНК
Межклеточные контакты
Отсутствие
контактов с матриксом
Гипоксия
Нарушения
веретена

деления

p16Ink4a

p53

p27Kip1

p21Cip1

CycD1-D3
Cdk4,6

CycE
Cdk2

CycA
Cdk2

CycB
Cdc2

pRb

E2F

Chfr,Bub1,
BubR1,Mad1/2

Cdc25A,C

p15Ink4b

Слайд 55

Инактивация опухолевого супрессора р53 (мутации и др. аномалии) – наиболее

универсальное молекулярное изменение в опухолях человека. Она характерна для большинства новообразований 50 разных типов.

Врожденные мутации р53 в половых клетках
ведут к синдрому Ли-Фраумени – наследственной
предрасположенности к развитию в молодом
возрасте сарком, рака молочной железы, опухолей
мозга, лимфолейкозов, и других новообразований.

Подробно об инактивации р53 – в лекции 8

Слайд 56

Нарушения регуляции клеточного цикла в неопластических клетках: роль онкогенов и опухолевых супрессоров. Лекция 2

Содержание

Злокачественные новообразования возникают в результате нарушений в системах, обеспечивающих естественный процесс

“Мотором” клеточного цикла служат активности последовательно сменяющих друг друга циклин-зависимых киназ

RbP HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP Циклин E- Cdk2 Активацияточек

Фосфорилирование pRb включает петли позитивной регуляции комплексов CycE/CDK2Петлястимуляциисинтеза Cyclin EПетлястимуляциидеградацииp27Kip1CDK2 фосфорилирует

G0G1МитозSG2 Циклин BCdc2(Cdk1)Циклины D1-D3 Cdk4,6Циклин E Cdk2Циклин A Cdk2Циклин ACdc2(Cdk1)Циклины D1-D3

.Транскрипционные факторыВнешние митогенные стимулыG1МитозSG2 Циклин BCdc2(Cdk1)Циклин E Cdk2Циклин A Cdk2Циклин B

Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессиякоторых ведет к развитию новообразованийПротоонкогены

Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессиякоторых ведет к развитию новообразований.Протоонкогены

Критерии принадлежности к онкогенам/опухолевым супрессорам: Закономерные изменения структуры и/или экспрессии данного

Факторы ростаЦитокиныWnt МАРKsSTATβ-катенинMyc Митогенные сигналы: Ets, AP1 и др.Ras Репликация

Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP Циклин E-

Транскрипционные комплексы Myc (Myc-Max, Myc-Miz1) стимулируют деление клеток за счет множества

Rothenberg et al. “The Myc connection: ES cells and cancer “.

Bui and Mendell, “Myc: Maestro of MicroRNAs”, Genes Cancer. 2010; 1(6):

Изменения генов Myc в неопластических клетках: 1) Хромосомные транслокации, перемещающие MYC

Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP Циклин E-

Алгоритм функционирования β-катенина синтезApcAxin

Генетические изменения в новообразованиях человека, активирующие сигнальный путь Wnt Мутации/делеции АРС

Свидетельства происхождения рака из полипов1. Опухоли содержат (сохраняют) участки доброкачественных аденом2.

Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP Циклин E-

Сигнальный путь PI3K-PIP3-Akt в регуляции деления клетокмембрана

Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP Циклин E-

Активирующие мутации B-Raf: меланома (70%) рак щитовидной железы (50%) рак

Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP Циклин E-

Спектр мутаций генов семейства RAS в разных типах опухолейCox AD et

Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP Циклин E-

Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP Циклин E-

RasRasГДФГТФНеактивенАктивенSos1/2Алгоритм функционирования белков RasRas-GAP,NF1 и др.

RasRasГДФГТФНеактивенАктивенАлгоритм функционирования белков RasRas-GAP,NF1 и др.

Raf-MAPKPI3K-AktRalНейрофиброматоз 1(болезнь Реклингаузена),(из шванновских клеток)Алгоритм функционирования белков RasRas-GAP,NF1 и др. герминальныеинактивирующиемутации

Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP Циклин E-

Пути активации рецепторов факторов ростаГибридные белки

Характерные для опухолей человекаизменения рецепторов факторов роста

безрецидивная выживаемость(доля пациентов)месяцы после постановки диагнозаАмплификация и/или гиперэкспрессия ERBB2/HER2/NEU при раке

Для неопластических клеток характерны изменения, придающие им способность продуцировать факторы роста,

Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP Циклин E-

Сигнальный путь Jak-STATв регуляции деления клеток

Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP Циклин E-

Примеры изменений различных протоонкогенов, контролирующих вход в S-фазу, в новообразованиях человекаРецепторные

Нечувствительность к рост-супрессирующим сигналам1. Отсутствие “контактного торможения” размножения клеток2. Отсутствие остановки

Adapted from A.Knudson, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1971, 68:820-823; and R.Weinberg, The Biology

Схема развития семейных и спорадических ретинобластом

Последствия мутаций генов RbЧеловек Герминальные мутации Соматические мутации, метилирование (оба аллеля)RB

Почему при инактивации pRb возникают именно ретинобластомы и почему у

Последствия мутаций генов Rb и CKIsЧеловек Герминальные мутации Соматические мутации, метилирование

Подавление антипролиферативной функции p27Kip1в новообразованиях человекаГерминальные и соматические мутации (MEN1, редко)

Инактивация опухолевого супрессора р53 (мутации и др. аномалии) – наиболее

Неограниченное делениестволовых клеток опухолейСтимуляция деленияИммортализация

Похожие презентации

Rb
P
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Активация
точек

Фосфорилирование pRb включает петли позитивной регуляции комплексов CycE/CDK2
Петля
стимуляции
синтеза Cyclin E
Петля
стимуляции
деградации
p27Kip1
CDK2 фосфорилирует

G0
G1
Митоз
S
G2
Циклин B
Cdc2(Cdk1)
Циклины D1-D3
Cdk4,6
Циклин E
Cdk2
Циклин A
Cdk2
Циклин A
Cdc2(Cdk1)
Циклины D1-D3

.
Транскрипционные
факторы
Внешние митогенные стимулы
G1
Митоз
S
G2
Циклин B
Cdc2(Cdk1)
Циклин E
Cdk2
Циклин A
Cdk2
Циклин B

Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессия
которых ведет к развитию новообразований
Протоонкогены

Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессия
которых ведет к развитию новообразований.
Протоонкогены

Критерии принадлежности
к онкогенам/опухолевым супрессорам:
Закономерные изменения структуры и/или экспрессии данного

Факторы
роста
Цитокины
Wnt
МАРKs
STAT
β-катенин
Myc
Митогенные сигналы:
Ets, AP1
и др.
Ras
Репликация

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Изменения генов Myc в неопластических клетках:
1) Хромосомные транслокации, перемещающие MYC

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Алгоритм функционирования β-катенина
синтез
Apc
Axin

Генетические изменения в новообразованиях человека, активирующие сигнальный путь Wnt
Мутации/делеции АРС

Свидетельства происхождения рака из полипов
1. Опухоли содержат (сохраняют) участки доброкачественных аденом
2.

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Сигнальный путь PI3K-PIP3-Akt
в регуляции деления клеток
мембрана

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Активирующие мутации B-Raf:
меланома (70%)
рак щитовидной железы (50%)
рак

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Спектр мутаций генов семейства RAS в разных типах опухолей
Cox AD et

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Ras
Ras
ГДФ
ГТФ
Неактивен
Активен
Sos1/2
Алгоритм функционирования белков Ras
Ras-GAP,
NF1 и др.

Ras
Ras
ГДФ
ГТФ
Неактивен
Активен
Алгоритм функционирования белков Ras
Ras-GAP,
NF1 и др.

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Пути активации рецепторов факторов роста
Гибридные белки

Характерные для опухолей человека
изменения рецепторов факторов роста

безрецидивная выживаемость
(доля пациентов)
месяцы после постановки диагноза
Амплификация и/или гиперэкспрессия
ERBB2/HER2/NEU при раке

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Сигнальный путь Jak-STAT
в регуляции деления клеток

Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Примеры изменений различных протоонкогенов, контролирующих вход в S-фазу, в новообразованиях человека
Рецепторные

Нечувствительность к рост-супрессирующим сигналам
1. Отсутствие “контактного торможения” размножения клеток
2. Отсутствие остановки

Последствия мутаций генов Rb
Человек
Герминальные мутации
Соматические мутации, метилирование (оба аллеля)
RB

Почему при инактивации pRb возникают именно
ретинобластомы и почему у

Последствия мутаций генов Rb и CKIs
Человек
Герминальные мутации
Соматические мутации, метилирование

Подавление антипролиферативной функции p27Kip1
в новообразованиях человека
Герминальные и соматические мутации (MEN1, редко)

Неограниченное деление
стволовых клеток опухолей
Стимуляция деления
Иммортализация