Определение биоэквивалентности ЛП

Август 4, 2022

Главная
Медицина
Определение биоэквивалентности ЛП

Содержание

2. Дженерики на рынке ЛП
3. Виды эквивалентности ЛС
4. Биоэквивалентность лекарственных препаратов достижение сопоставимых показателей скорости всасывания, степени поступления к месту действия и скорости выведения
5. Исследования биоэквивалентности оценка концентрации, скорости действия, периода полувыведения (всего 12 показателей) препарата после его приема здоровыми
6. Исследование биоэквивалентности лекарственного препарата вид клинического исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания
7. Основные критерии биоэквивалентности
8. Различие между биодоступностью и биоэквивалентностью Под биодоступностью понимается степень, в которой активная субстанция поступает из лекарственной
9. Общие сведения о КИ БЭ Объект исследований Объектами исследований являются воспроизведенные дозированные ЛС, пpедназначенные для внесосудистого
10. Общие сведения о КИ БЭ Испытуемые Оценка биоэквивалентности всех ЛС за иcключением ряда психотропных, противоопухолевых и
11. Общие сведения об исследовании БЭ Pегламент фармакокинетического исследования Исследования ЛС осуществляются по откpытой, pандомизиpованной и пеpекpестной
12. Методология биоаналитической части исследования Биоаналитическая часть исследований биоэквивалентности должна осуществляться в соответствии с принципами надлежащей лабораторной
13. Основные характеристики биоаналитической методики Основными характеристиками биоаналитической методики для обеспечения приемлемости и достоверности полученных аналитических данных
14. Контроль за проведением исследований биоэквивалентности При проведении исследований по биоэквивалентности допускается проведение инспектирования данных исследований. Целью
15. Пример измеряемых параметров реального исследования БЭ *Исследование биоэквивалентности двух составов таблеток с пленочным покрытием 300 мг
16. Клинические исследования биоэквивалентности
17. Исследования биоэквивалентности in-vitro
18. Биовейвер (biowaiver) – процедура оценки биоэквивалентности (БЭ) лекарственных препаратов (ЛП) без проведения исследований in vivo. Цель
19. 1 шаг В первую очередь необходимо достоверно определить биофармацевтические свойства действующего вещества и провести его надежную
20. Биофармацевтическая классификационная система В основе БКС лежит классификация всех фармацевтических субстанций по водной растворимости (solubility) и
21. 2 шаг Далее следует провести сравнительную оценку состава вспомогательных веществ, входящих в состав разрешенных к медицинскому
22. 3 шаг Также необходимо рассмотреть данные о рисках развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), а также терапевтическом
23. Оценка эквивалентности in vitro - это испытание, предназначенное для оценки эквивалентности профилей растворения в 3 средах
24. 4 шаг При проведении оценки эквивалентности in vitro следует руководствоваться Методическими Указаниями МЗиСР РФ "Оценка биоэквивалентности
25. Критерии эквивалентности in-vivo «дженериков» согласно процедуре «биовейвер»
27. Скачать презентацию

Слайд 2

Дженерики на рынке ЛП

Слайд 3

Виды эквивалентности ЛС

Слайд 4

Биоэквивалентность лекарственных препаратов
достижение сопоставимых показателей скорости всасывания, степени поступления к месту

действия и скорости выведения одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ при применении лекарственных препаратов для медицинского применения, имеющих одно международное непатентованное (или химическое, или группировочное) наименование, в эквивалентных дозировках и при одинаковом способе введения;
(Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ
«Об обращении лекарственных средств» (ред. от 11.06.2021) )

Слайд 5

Исследования биоэквивалентности
оценка концентрации, скорости действия, периода полувыведения (всего 12 показателей) препарата

после его приема здоровыми добровольцами. Если все показатели сопоставимы, то препараты считают биоэквивалентными. Недостаток данного метода заключается в отсутствии регистрации клинического эффекта (невозможно оценить, насколько препарат эффективен против головной боли, если его принимает здоровый человек).

Например, антибактериальную активность вагинальных суппозиториев можно определить, поместив их на питательную среду в чашку Петри, пластинки с лунками (оценивают диаметр зоны задержки роста микроорганизмов). Если показатели для сравниваемых препаратов совпадают, их можно считать эквивалентными по антибактериальной активности. Некоторые лекарственные средства (3-, 4-компонентные) сопоставить в лабораторных условиях невозможно; необходимы испытания in vivo.

Слайд 6

Исследование биоэквивалентности лекарственного препарата
вид клинического исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется

для определения скорости всасывания и выведения одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ, количества лекарственного препарата, достигающего системного кровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке, соответствующих форме и дозировке референтного лекарственного препарата;
(Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ
«Об обращении лекарственных средств» (ред. от 11.06.2021) )

Слайд 7

Основные критерии биоэквивалентности

Слайд 8

Различие между биодоступностью и биоэквивалентностью
Под биодоступностью понимается степень, в которой

активная субстанция поступает из лекарственной формы в системный кровоток.
Согласно определению ВОЗ, «два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность».

Слайд 9

Общие сведения о КИ БЭ
Объект исследований
Объектами исследований являются воспроизведенные дозированные ЛС,

пpедназначенные для внесосудистого (пpием внутpь, накожная, аппликация, ректальное введение и дp.), но не паpентеpального введения, пpи условии, что их действие опосpедовано появлением ЛВ в системном кpовотоке. Оценка биоэквивалентности проводится для всех лекарственных форм, обеспечивающих немедленное или постепенное высвобождение ЛВ.
В качестве пpепаpата сpавнения следует использовать соответствующее оpигинальное ЛС, если оно заpегистpиpовано в РФ, или его аналог, биоэквивалентность которого оpигинальному ЛС установлена ранее и который успешно применяется в медицинских учреждениях РФ. Необходимым условием приемлемости результатов оценки биоэквивалентности лекарственного средства, зарегистрированного в стране-производителе, является использование в качестве препарата сравнения оригинального ЛС.
Содержание ЛВ в исследуемом ЛС и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5%.

Слайд 10

Общие сведения о КИ БЭ
Испытуемые
Оценка биоэквивалентности всех ЛС за иcключением ряда

психотропных, противоопухолевых и средств, применяемых при ВИЧ-инфекциях, пpоводится на здоpовых добровольцах.
В качестве здоровых добровольцев могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет, отвечающие следующим критериям:
- верифицированный диагноз: «здоров» по данным стандартных клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования;
- масса тела не выходит за пределы ±15% по весо-ростовому индексу Кетле;
- для женщин - отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции.
Участие здоровых испытуемых и больных в оценке биоэквивалентности лекарственных средств является добровольным. Доброволец имеет право отказаться от участия в проводимых исследованиях на любой его стадии.
Добровольцы до начала исследования должны подписать информированное согласие и пройти обследование

Слайд 11

Общие сведения об исследовании БЭ
Pегламент фармакокинетического исследования
Исследования ЛС осуществляются по откpытой,

pандомизиpованной и пеpекpестной сбалансированной схеме - каждый испытуемый последовательно получает исследуемое лекарственное средство (T) и пpепаpат сpавнения (R) или наоборот (схема “RT/TR”).
Схема отбоpа пpоб опpеделяется фоpмой кpивой "концентpация ЛВ- вpемя". Выбоp моментов вpемени отбоpа пpоб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фpагмента фаpмакокинетической кpивой - не менее 3 - для фазы пеpвоначального возpастания концентpации и не менее 5 - для фазы ее снижения.
Для опpеделения концентpации лекарственных веществ в плазме, сывоpотке или цельной кpови могут быть использованы pазличные методы (физико-химические, иммунологические, микpобиологические и дp.), отвечающие многим критериям ( в первую очередь, достоверности).
Оценка биодоступности основывается на сpавнении значений фармакокинетических параметров, оцененных непосредственно по данным "концентрация (С) - время (t).
Оценка биоэквивалентности пpоводится по параметрам сравнения, выбранным в соответствии со схемой введения ЛС (однократное и многократное введение) и его ЛФ (обычная или пролонгированного действия). Статистический анализ проводят в предположении о лог-нормальном распределении параметров AUC, Cmax и Cmax/AUC и нормальном распределении остальных параметров за исключением tmax.

Слайд 12

Методология биоаналитической части исследования
Биоаналитическая часть исследований биоэквивалентности должна осуществляться в соответствии

с принципами надлежащей лабораторной практики (GLP).
Для получения надежных результатов, поддающихся удовлетворительной интерпретации, необходимо подробно описать используемые биоаналитические методики, полностью их валидировать и документировать.
В каждом аналитическом цикле в рамках исследования необходимо подтвердить пригодность методики с использованием образцов для контроля качества.

Слайд 13

Основные характеристики биоаналитической методики
Основными характеристиками биоаналитической методики для обеспечения приемлемости и

достоверности полученных аналитических данных являются:
селективность,
нижний предел количественного определения,
функция отклика,
правильность,
прецизионность,
стабильность.

Поскольку поддающаяся обнаружению концентрация до приема препарата должна составлять 5% и менее от Cmax, нижний предел количественного определения методики должен обеспечивать определение концентрации ≤5% от Cmax.
В протоколе исследования необходимо предусмотреть возможность проведения повторного анализа исследуемых образцов до фактического начала такого анализа.
В обычных условиях повторный анализ образцов по фармакокинетическим причинам не допустим, что особенно важно для исследований биоэквивалентности, поскольку это может исказить результаты исследования. Лица, осуществляющие анализ образцов, не должны знать о принимаемых субъектами исследуемых препаратах.

Слайд 14

Контроль за проведением исследований биоэквивалентности
При проведении исследований по биоэквивалентности допускается проведение

инспектирования данных исследований. Целью инспектирования исследований по биоэквивалентности является защита прав добровольцев и обеспечение качества проводимого исследования в соответствии с утвержденным протоколом.
В связи с этим, инспектор осуществляет контроль:
качества проводимых методов исследования;
регистрации всех необходимых показателей (в соответствии с протоколом);
объективного ведения документации;
за характером, тяжестью и частотой развития побочных эффектов;
за своевременностью, качеством оказания медицинской помощи, направленной на купирование побочных реакций.
Проведение инспектирования исследования по биоэквивалентности осуществляют эксперты комиссии по клинической фармакологии НЦ ЭГКЛС МЗ РФ. При выявлении серьезных нарушений Инспектор имеет право поставить вопрос перед ФГК МЗ РФ о приостановлении или прекращении действия выданной лицензии на проведение исследований по биоэквивалентности.

Слайд 15

Пример измеряемых параметров реального исследования БЭ
*Исследование биоэквивалентности двух составов таблеток с

пленочным покрытием 300 мг пропафенона на здоровых взрослых добровольцах после приема однократной пероральной дозы в условиях голодания

Слайд 16

Клинические исследования биоэквивалентности

Слайд 17

Исследования биоэквивалентности in-vitro

Слайд 18

Биовейвер (biowaiver)
– процедура оценки биоэквивалентности (БЭ) лекарственных препаратов (ЛП) без проведения

исследований in vivo.
Цель – уменьшение количества исследований БЭ если эквивалентность in vivo подтверждается обоснованными данными, полученными in vitro.

Слайд 19

1 шаг
В первую очередь необходимо достоверно определить биофармацевтические свойства действующего вещества

и провести его надежную классификацию согласно биофармацевтической Классификационной системе. Растворимость и проницаемость действующих веществ, входящих в состав лекарственных средств, анализируют на основании достоверных литературных данных. Если литературные данные отсутствуют, то растворимость и проницаемость определяют экспериментально.
При оценке растворимости действующего вещества в первую очередь следует предоставлять данные по его растворимости при значениях рH 1,2, 4,5, 6,8, что согласуется с рекомендациями ВОЗ
Далее рассчитывают соотношение растворимости в данном диапазоне рН к максимальной дозировке лекарственного ЛС, средства, зарегистрированной к медицинскому применению в РФ.
При оценке проницаемости действующего вещества через стенку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) достоверными считаются только те данные, которые были получены в исследованиях in vivo на людях, а именно исследованиях абсолютной биодоступности и кишечной проницаемости.
Любые прочие данные, например, полученные в исследованиях на животных, на моделях in situ или in vitro при отсутствии данных, полученных в исследовании на людях, не могут быть признаны достоверными .
Следует отметить, что в некоторых случаях данные по абсолютной биодоступности не могут корректно характеризовать проницаемость активного ингредиента.
В то же время Международная Фармацевтическая Федерация рекомендует дополнительно рассматривать ряд других биофармацевтических свойств активного ингредиента, а именно полиморфизм, коэффициент распределения (log P), кислотно-основные свойства (рКа).

Слайд 20

Биофармацевтическая классификационная система
В основе БКС лежит классификация всех фармацевтических субстанций по

водной растворимости (solubility) и кишечной проницаемости (permeability).
В соответствии с этими свойствами все лекарственные вещества разделяют на 4 класса:

Слайд 21

2 шаг
Далее следует провести сравнительную оценку состава вспомогательных веществ, входящих в

состав разрешенных к медицинскому применению в РФ, содержащих данный активный ингредиент. При этом нужно удостовериться, что входящие в их состав вспомогательные вещества не оказывают влияние на моторику ЖКТ, а также другие процессы, оказывающие значимое влияние на всасывание действующего вещества.
К вспомогательным веществам, оказывающим значимое влияние на процессы всасывания, относятся, например, сурфактанты, маннитол, сорбитол и др.
В современных руководствах отсутствуют четкие пределы, согласно которым следует выносить заключение о сходстве или различии состава вспомогательных веществ, но в то же время существует рекомендация, что ближе качественный и количественный состав вспомогательных веществ исследуемого и референтного препарата, тем ниже риск принятия неверного решения об отказе от фармакокинетических исследований биоэквивалентности in vivo и замене их на оценку эквивалентности in vitro согласно процедуре «биовейвер».

Слайд 22

3 шаг
Также необходимо рассмотреть данные о рисках развития нежелательных лекарственных реакций

(НЛР), а также терапевтическом индексе изучаемых ЛС.
В случае наличия рисков заключение о возможности оценки эквивалентности in vitro согласно процедуре "биовейвер" выносится с обязательным нормированием конкретных условий контроля рисков.
Для лекарственных средств, содержащих в своем составе активный ингредиент, имеющий низкий терапевтический индекс, проведение процедуры "биовейвер" недопустимо.
При соответствии биофармацевтических свойств действующего веществ, сходстве состава вспомогательных веществ, а также отсутствии рисков развития НЛР критериям возможности процедуры "биовейвер", их эквивалентность оценивают в исследованиях in vitro.

Слайд 23

Оценка эквивалентности in vitro
- это испытание, предназначенное для оценки эквивалентности профилей

растворения в 3 средах со значениями рH 1,2, 4,5 и 6,8 исследуемого ЛС и препарата сравнения.
Важным моментом является то, что тест "Растворение", проводимый для оценки качества, и оценка эквивалентности in vitro ЛС "дженериков" не являются равнозначными терминами, что отражается в различных условиях проведения испытания.
Тест "Растворение" проводят в соответствии с условиями, установленными в частной фармакопейной статье на лекарственное средство, в то время как оценку эквивалентности in vitro проводят в условиях, описанных ниже, которые могут не совпадать с фармакопейными.

Слайд 24

4 шаг
При проведении оценки эквивалентности in vitro следует руководствоваться Методическими Указаниями

МЗиСР РФ "Оценка биоэквивалентности лекарственных средств", прил. 4, 2008 .
Следует использовать аппарат, отвечающий требованиям общей фармакопейной статьи ОФС "Растворение" , применяя приборы "лопастная мешалка" (с частотой 75 оборотов в минуту) или "вращающаяся корзинка" (с частотой 100 оборотов в минуту)
Испытание следует проводить в 3 средах растворения со значениями рH 1,2, 4,5 и 6,8, приготовленных в соответствии с требованиями ведущих фармакопей.
Отбор проб проводят не менее чем в 3 (исключая 0), заранее установленных временных точках, расположенных равномерно в интервале времени исследования, причем временные точки 15 и 30 мин являются обязательными.
Изучение скорости растворения проводится при тех же условиях (тип аппарата, скорость вращения мешалки, среды растворения, объем среды растворения, температура), что и оценка эквивалентности in vivo исследуемых ЛС – «дженериков».

Слайд 25

Определение биоэквивалентности ЛП

Содержание

Дженерики на рынке ЛП

Виды эквивалентности ЛС

Биоэквивалентность лекарственных препаратовдостижение сопоставимых показателей скорости всасывания, степени поступления к месту

Исследования биоэквивалентностиоценка концентрации, скорости действия, периода полувыведения (всего 12 показателей) препарата

Исследование биоэквивалентности лекарственного препаратавид клинического исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется

Основные критерии биоэквивалентности

Различие между биодоступностью и биоэквивалентностью Под биодоступностью понимается степень, в которой

Общие сведения о КИ БЭОбъект исследованийОбъектами исследований являются воспроизведенные дозированные ЛС,

Общие сведения о КИ БЭИспытуемыеОценка биоэквивалентности всех ЛС за иcключением ряда

Общие сведения об исследовании БЭPегламент фармакокинетического исследованияИсследования ЛС осуществляются по откpытой,

Методология биоаналитической части исследованияБиоаналитическая часть исследований биоэквивалентности должна осуществляться в соответствии

Основные характеристики биоаналитической методикиОсновными характеристиками биоаналитической методики для обеспечения приемлемости и

Контроль за проведением исследований биоэквивалентностиПри проведении исследований по биоэквивалентности допускается проведение

Пример измеряемых параметров реального исследования БЭ*Исследование биоэквивалентности двух составов таблеток с

Клинические исследования биоэквивалентности

Исследования биоэквивалентности in-vitro

Биовейвер (biowaiver)– процедура оценки биоэквивалентности (БЭ) лекарственных препаратов (ЛП) без проведения

1 шагВ первую очередь необходимо достоверно определить биофармацевтические свойства действующего вещества

Биофармацевтическая классификационная система В основе БКС лежит классификация всех фармацевтических субстанций по

2 шагДалее следует провести сравнительную оценку состава вспомогательных веществ, входящих в

3 шагТакже необходимо рассмотреть данные о рисках развития нежелательных лекарственных реакций

Оценка эквивалентности in vitro- это испытание, предназначенное для оценки эквивалентности профилей

4 шагПри проведении оценки эквивалентности in vitro следует руководствоваться Методическими Указаниями

Критерии эквивалентности in-vivo «дженериков» согласно процедуре «биовейвер»

Похожие презентации