Острые миелоидные лейкозы

ОМЛ: общие сведения

Гетерогенная группа гемобластозов, характеризующаяся клональной экспансией миелоидных бластных клеток

ИСТОРИЯ

Первое описание лейкоза – 1827год, когда французский врач Альфред-Арман-Луи-Мари Вельпо

Термин «лейкемия» был введён знаменитым немецким патологом Рудольфом Вирховом, в

В 1877 году Пауль Эрлих разработал способ окраски
мазков крови, позволивший ему

В 1900 году Негели, разделивший лейкозы на миелоцитарные и лимфоцитарные,

Заболеваемость ОМЛ

США
Заболеваемость в 2000-2010:2
3.89 на 100,000
В 2014:3
18,860 de novo ОМЛ
10,460 скончалось

Эпидемиология ОМЛ

Mужчины
Женщины

Показатель заболеваемости на 100000 жителей

1. Cancer Research UK. Leukaemia incidence

Российское регистрационное исследование (2006-2009)

= 596
(в 19 г/о РФ)

Медиана возраста=52

С возрастом заболеваемость ОМЛ растет, а выживаемость падает

0

10

20

30

40

50

60

<45

45–54

55–64

65–74

≥75

5-летняя выживаемость (%)

SEER онкологическая

Общие симптомы ОМЛ

American Cancer Society. Available at: http://www.cancer.org/cancer/leukemia-acutemyeloidaml/detailedguide/leukemia--acute-myeloid--myelogenous--signs-symptoms

Миелоидные
предшественники

1. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Acute myeloid leukaemia.

Bennett JM, et al. Br J Haematol. 1982;51:189-99.

FAB 1982

ВОЗ 2008

ВОЗ-классификация ОМЛ (2008)
1-ОМЛ со стабильно выявляемыми генетическими аномалиями
ОМЛ с t(8;21)

ВОЗ-классификация ОМЛ (1): 1- ОМЛ со стабильно выявляемыми генетическими аномалиями

ОМЛ с t(8;21)

ВОЗ-классификация ОМЛ (1): ОМЛ с t(8;21) (q21;q22)
5% всех ОМЛ
10% всех М2

ВОЗ-классификация ОМЛ (1): ОМЛ с inv16 (p13.1;q22) или t(16;16) (p13.1;q22)

5-8% случаев

В Российском исследовании ОМЛ-01.01

t(8,21) = 21
inv 16 = 14

Общая
выживаемость
Безрецидивная
выживаемость

Даже на

ВОЗ-классификация ОМЛ (1): ОМЛ с t(9;11) (p22;q23); MLLT3-MLL или ОМЛ с 11q23

9-12% ОМЛ

0,7-1,8% ОМЛ (у детей и взрослых)
Наиболее часто – М2 и М4

ВОЗ-классификация ОМЛ(1): ОМЛ с inv(3)(q21;q26.2) или t(3;3)(q21;q26.2)

Возникает de novo или после

ВОЗ-классификация ОМЛ (1): ОМЛ с t(1;22)(p13;q13), (RBM15-MKL1)

<1% ОМЛ
Чаще у детей (до

ВОЗ-классификация ОМЛ (1): ОМЛ с генными мутациями

ОМЛ с мутацией NPM1
2-8% -

ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией (2)

24-35% ОМЛ
Преимущественно у пожилых
Панцитопения
мультилинейная дисплазия:

ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией (2)

Диагностируется только если:
в анамнезе –

ОМЛ, ассоциированный с предшествующей терапией (вторичный ОМЛ) (3)
После предшествующей химиотерапии или

ОМЛ, ассоциированный с предшествующей терапией

Предшествующие заболевания:
Лимфопролиферативные заболевания, лимфома Ходжкина
Множественная миелома
Рак яичников
Рак

Другие формы ОМЛ(4): ОМЛ с минимальной дифференцировкой

<5% ОМЛ
Преимущественно у детей
и

Другие формы ОМЛ (4): ОМЛ без созревания

5-10% ОМЛ
Взрослые
М1 вариант по FAB
Высокий

Другие формы ОМЛ (4): ОМЛ с созреванием

10% ОМЛ
Все возрастные группы
М2 вариант

Другие формы ОМЛ (4): Острый миеломоноцитарный лейкоз

5-10% ОМЛ
Все возрастные группы, медиана

Другие формы ОМЛ (4):

Острый монобластный лейкоз
М5а по FAB
< 5% ОМЛ

Другие формы ОМЛ (4): Острый эритробластный лейкоз (М6)

Острый эритромиелоз
<5% ОМЛ
≥50% эритроидных предшественников

Другие формы ОМЛ (4): Острый мегакариобластный лейкоз

≥20% бластов, из которых ≥50% -

Другие формы ОМЛ (4): Острый базофильный лейкоз

Встречается очень редко
<1% ОМЛ
Экстрамедуллярные очаги

Острый панмиелоз с миелофиброзом (5)

Очень редкая форма ОМЛ
Чаще у взрослых
Острое начало
Панцитопения
Нет

Миелоидная саркома (6)

Хлорома, гранулоцитарная саркома
Опухоль из бластов миелоидной направленности с или

Транзиторные нарушения миелопоэза у больных синдромом Дауна

10% новорожденных с синдромом Дауна
Морфология

ОМЛ при синдроме Дауна (7)

Развивается у 1-2% детей с синдромом Дауна

Опухоль из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток (8)

Бластоидная NK-клеточная лимфома
Очень редкая форма
Преимущественно

Классификация ВОЗ 2016 (International Symposium «Acute Leukemias XV Biology and Treatment

Прогностические факторы при ОМЛ: эволюция (Tallman 2010)

1970-80-е гг.:
Возраст, число лейкоцитов, заболевание

Возраст – фактор неблагоприятного прогноза при ОМЛ

Возраст на момент диагностики

16-40 лет

16-40 лет

40-60 лет

40-60 лет

Pезультаты Российского исследования

Высокий балл по шкале ECOG является фактором неблагоприятного прогноза при ОМЛ

Ретроспективный

Гиперлейкоцитоз является фактором неблагоприятного прогноза при ОМЛ

10.5 мес

21.5+ мес

16.0+ мес

p=NS

p=0.04

p=0.04

Ретроспективный анализ

OВ

245 больных de novo ОМЛ моложе 60 лет

БРВ

L.Marbello, Leukemia Reserch 32(2008)

в зависимости от выполнения трансплантации в 1ПР

Безрецидивная выживаемость больных с гиперлейкоцитозом

ОМЛ в зависимости от наличия кожных лейкемидов

р=0,05

51,6%

25%

Безрецидивная выживаемость больных (ОМЛ 01.10)

Основные болезнь-специфические факторы прогноза при ОМЛ

Цитогенетические нарушения

Генетические мутации

Тип ОМЛ

Геном клеток ОМЛ содержит,

Общая выживаемость больных ОМЛ зависит от изменений кариотипа (MRC AML10, n=1612)

Grimwade

Факторы риска при ОМЛ

ОВ и БРВ больных ОМЛ в зависимости от цитогенетической группы риска

Молекулярная гетерогенность ОМЛ

Мутационный анализ NPM1, CEBPA, MLL, FLT3, NRAS and WT1

Наиболее значимые генетические мутации при ОМЛ

Genetic mutations

Marcucci G, et al. J

Наиболее значимые генетические мутации при ОМЛ

Genetic mutations

Marcucci G, et al. J

Влияние генетических мутаций на общую выживаемость при ОМЛ

Genetic mutations

Schlenk RF,

Sarah Daly, John Yin, MRC AML15

MRD post-induction

10 20 30 40

Вторичный ОМЛ – фактор неблагоприятного прогноза

В мультивариантном анализе – вторичный ОМЛ

1988-1993

меньше летальность на первых этапах =
гибель всех пациентов на поздних

Неадекватная

ОМЛ – Европейское сообщество

n=1,638

AML/MDS perception barometer 2011 (ADELPHI))

Поддерж. терапия
Азацитидин
Леналидомид
Низкодозная ХТ
Стандартная ХТ
ТКМ
Другое

Тактика

Принципы диагностики ОМЛ и мониторинга МРБ в ходе терапии

Диагноз

Исследование КМ
-морфологическое,
-цитохимическое,
-иммунофено-типическое
-цитогенетическое,
-молекулярное

Ремиссия

Ключевые принципы лечения острых лейкозов

Базис
многокомпонентная интенсивная химиотерапия + адекватное сопроводительное лечение

Критерии ответа на терапию ОЛ (1)

Морфологическая ремиссия
- менее 5% бластных

Критерии ответа на терапию ОЛ (2)
Полная ремиссия с неполным восстановлением показателей

Выживаемость
больных ОМЛ 16-60 лет
MRC 10-17

46%

Российские многоцентровые рандомизированные исследования

1992 – 1995
7+3+VP-16, 3 года поддерживающей терапии

Российские многоцентровые рандомизированные исследования

1992 – 1995
7+3+VP-16, 3 года поддерживающей терапии

1992 n=243

1995 n=396

7+3/7+3-VP

HAM / HiDAC

2001 n=392

ОВ больных ОМЛ - результаты 4-х

Основные выводы трех Российских исследований

Длительность поддерживающей терапии может составлять 1 год,

Общий дизайн исследования ОМЛ 01.10 ФГБУ ГНЦ МЗ РФ

5+6MP N6
1

*

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ОМЛ МОЛОЖЕ 60 ЛЕТ

Индукционная терапия

Программы индукции принципиально не изменились за 40 лет

Цитарабин +

Митоксантрон (10 мг/м2),

Fernandez HF, Sun Z, Yao X, et al
N Engl J Med.

Общая эффективность первого курса индукции (ОМЛ-01.01)

10%

60%

30%

*

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ОМЛ МОЛОЖЕ 6О ЛЕТ

NCCN Clinical Practice

Консолидация двумя курсами цитарабином в высоких дозах (1 г/м2х2 р.в.д. 1,2,3)

Общая и безрецидивная выживаемость больных ОMЛ (ОМЛ 01.10) в зависимости от центра

p<

ОМЛ 01.10 в ГНЦ МЗ

44,8%

R1=61,7%

R2=57,7%

Общая выживаемость

Безрецидивная выживаемость

Безрецидивная выживаемость больных в 1-ой полной ремиссии (ОМЛ 01.10) в зависимости

Безрецидивная выживаемость больных ОМЛ (ОМЛ01.10) в зависимости от группы риска по

негативный прогностический признак, который можно нивелировать, выполнив алло-ТКМ

Безрецидивная выживаемость

ПР п/1к

ПР п/1к,

Поддерживающее лечение

Нет поддерживающей терапии

80%

47%

уменьшает вероятность развития рецидива

Поддерживающая терапия ОМЛ

Результаты Российского исследования

Диагноз ОМЛ ? типирование больного и его родных братьев и

Определяющими эффективность индукционной терапии,
помимо адекватного цитостатического воздействия, являются
прецизионная

Сопроводительная терапия ОЛ

До начала ПХТ - аллопуринол 300 мг/м2
С первого дня

Нейропрофилактика

Осуществляется при:
миеломонобластном (М4)
монобластном (М5) лейкозе,
при всех формах ОМЛ

Лечение нейролейкемии

При обнаружении в ликворе
при первой диагностической люмбальной пункции цитоза

в период индукционной терапии возникают у 95% больных

Нет осложнений 9 / 185 = 5%
Стоматит

Индукция ОМЛ = 45 (0 - 321) ед

Количество трансфузий тромбоцитов в период индукционной

СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ГИПЕРЛЕЙКОЦИТОЗЕ В ДЕБЮТЕ ОМЛ

Гиперлейкоцитоз

Критический лейкоцитоз для
ОМЛ - ≥ 100х109/л
В-ОЛЛ - ≥ 200х109/л,

Общая и безрецидивная выживаемость больных ОМЛ при лейкоцитозе <>100*109/л

<100*109/л

>100*109/л

>100*109/л

<100*109/л

р=0,065

250 больных ОМЛ,

Патогенез лейкостазов

Существует 2 теории
Реологическая Цитокиновая

С.Canzel at all. Blood

Легочные симптомы
от одышка при физической
нагрузке до тяжелой
дыхательной недостаточности. Рентгенологическая картина
органов

Porcu P. , Leukemia and lymphoma, 2000, Vol. 39(1-2), pp. 1-18

Клинические

Синдром массивного опухолевого распада

является результатом быстрого разрушения опухолевых клеток и высвобождение

тошнота, рвота,
вялость, нарушения сознания
олигурия, вплоть до анурии
гипергидратация
застойная сердечная

Лейкоредукция
Гидроксимочевина 50-100 мг/кг/сут (за 3-4 приема)
снижает число лейкоцитов на 50-80%

Лейкоцитаферезы
снижает число лейкоцитов за 1 сеанс на 20-50%
1 -2

Аллопуринол 100 мг/м2 х 3 раз в день per os
Гидратация 3

1 день 2 день 3 день 4 день 5 день 6

Самый устойчивый прогностический фактор при ОМЛ, превышающий по своей значимости все

Биологические особенности больных ОМЛ старшей возрастной группы

Крайне гетерогенная популяция больных
Большое количество

Выживаемость
больных ОМЛ старше 60 лет (MRC)

% остающихся в живых

Несмотря на интенсификацию программы лечения (высокие дозы цитарабина) - результаты малооптимистичны

Buchner

Цитарабин в малых дозах

14-дневный курс МДЦ
- ПР – 15-32%
-

Выбор терапии ОМЛ у больных старше 60 лет

ПХТ – 50% больных,

Биологические характеристики ОМЛ у больных старшей возрастной группы

Ниже вероятности достижения полной

ОМЛ у больных старше 60 лет

Подавляющее большинство (60-70%) пожилых больных вообще

Новые подходы к терапии ОМЛ

Аналог дезоксиаденозина (Клофарабин)

1- Kantarjia, J Clin Oncol 2010
2 - Parikh SA,

Gentuzumab ozogamycin (Гемтузумаб озогамицин)

1- Paolini S., Blood 2009,
2 –

Леналидомид

1- Vij R, Blood, 2009
2 – Visani G, Hematologica, 2011
3

Децитабин у пожилых больных ОМЛ

55 больных, медиана возраста - 74 года

5-Азацитидин

Азацитидин является аналогом цитидинового нуклеозида
Двойной механизм действия включает внедрение в ДНК

Азацитидин в лечении МДС и ОМЛ пожилых

азацитидин улучшает ОВ как при

клинические исследования
или
стандартная ПХТ
(цитарабин + антрациклиновые антибиотики)
или
низкоинтенсивная терапия (МДЦ,

Алгоритм диагностики ОМЛ/МДС (РАИБ) и определения тактики терапии

1-я ПКМ 2-я

Протокол проспективного нерандомизированного исследования «Дифференцированное лечения больных ОМЛ в возрасте старше 60

Результаты лечения пожилых больных ОМЛ

n=46
60-70л (n=28) ≥70л (n=18)
«7+3»

Общая выживаемость пожилых больных ОМЛ

месяцы

60-69 лет

≥70 лет

Медиана длительности ремиссии –

Терапия азацитидином больных МДС высокого риска и ОМЛ (опыт ГНЦ)

Всего –

ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ И БЕРЕМЕННОСТЬ

1 случай на 75 000-100 000 беременных
ОМЛ – 60%,

ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ И БЕРЕМЕННОСТЬ ОПЫТ ГНЦ

Основные принципы лечения ОЛ на

ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ И БЕРЕМЕННОСТЬ Опыт и рекомендации ГНЦ

I триместр прерывание

На фоне развернутой картины в дебюте ОЛ
прерывание беременности в I

При проведении ХТ на фоне беременности:
плановое родоразрешение после ХТ должно

ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ И БЕРЕМЕННОСТЬ Опыт ГНЦ

1990-2015гг - 60 больных острыми