Психофармакогенетика. Понятие генетического полиморфизма

Август 20, 2022

Главная
Медицина
Психофармакогенетика. Понятие генетического полиморфизма

Содержание

3. В 1957 году A. Motulsky обобщил все доступные на тот момент данные проведённых генетических исследований лекарственных
4. В основе большинства генетических изменений, приводящих к изменению функциональности гена, лежат точечные нуклеотидные изменения в ДНК
6. В среднем однонуклеотидные различия между геномами двух людей обнаруживаются в количестве 1 на 1000 оснований, при
7. Было показано, что нуклеотидные полиморфизмы влияют не только на фенотип, но и на устойчивость организмов к
8. Минимальность структурных изменений, которую обусловливают нуклеотидные полиморфизмы, диктует необходимость использования особо точных методов, которые позволяют регистрировать
11. • изменение (повышение/снижение) активности белка (фермента, транспортёра, ионного канала, сопряжённых белков и т.д.), если имеет место
13. Именно существование ОНп в том или ином гене, передаваемые из поколения в поколения, могут определять генетически
15. CYP2C9*3 —это однонуклеотидный полиморфизм гена, который представляет замену аденилового (а) нуклеотида на тимидиловый (т) в нуклеотидной
16. Например, транспортёр органических анионов SLCO1B1 осуществляет «захват» (т.н. инфлюкс) ряда гиполипидемических ЛС из группы статинов из
17. Для снижения риска поражения поперечно-полосатой мускулатуры, при выяв- лении гетерозиготного носительства (генотип SLCO1B1*1/*5) максимальная доза симвастатина
18. Например, молекулой-мишенью для непрямых антикоагулянтов (варфарин, аценокумарол, фениндион) является 1 субъединица фермент витамин К эпокси- дредуктазы
19. У носителей однонукле- отидного полиморфизма одного из генов главного комплекса гистосовместимо- сти HLA-B*5701 (как у гетерозигот,
20. Национальный Институт Исследования человеческого генома в СШа собирает информацию о GWAS из разных публикаций в одну
21. Психические расстройства являются, как известно, достаточно распростра- нённой и тяжёлой патологией. Не менее драматичной является ситуация
22. Наиболее существенной вехой в изучении фармакогенетических показа- телей при лечении психических расстройств стало открытие полиморфизма гена
23. Влияние ге- нетически детерминированного типа метаболизма CYP2D6 на фармакокинетику психотропных препаратов активно изучалось с 80-х годов
24. Влияние ОНП на действие антидепрессантов
26. как известно, основной мишенью типичных антипсихотиков являются рецепторы дофамина 2 типа (D2). Уже самые первые работы
27. Наиболее известным алгоритмом подбора психотропных препа- ратов является тест-система AmpliChip P450 test (Roche Molecular Systems, Inc.),
28. На основе расширенного генетического теста пациент получал рекомендации, какой психотропный препарат (как правило, тест при- менялся
29. В последние 4 года активно разрабатывается и внедряется алгоритм для под- бора антидепрессантов и антипсихотиков GeneSight.
30. GeneSight обладает очень удобным интерфейсом интерпретации: для каждого пациента, согласно результатам тестирования, он создаёт три группы
31. Наиболее популярным подходом на данный момент остаётся фармакогене- тическое тестирование единичных полиморфизмов, показавших наиболее вы- сокий
32. в 2013 году вышло в свет руководство J.K. Hicks et al. по подбору дозы трициклических антидепрессантов
33. В 1973 году на базе 2-го МОЛГМИ им. Н. И. пирогова была создана лаборатория фармакологической генетики,
34. С 1986 года данная лаборатория существует в составе НИИ Фармакологии им. В. В. закусова РаМН [66].
36. Скачать презентацию

Слайд 2

Слайд 3

В 1957 году A. Motulsky обобщил все доступные на тот момент данные проведённых генетических исследований

лекарственных препаратов [13], в 1959 году F. Vogel ввёл термин «фарма- когенетика» . Наконец, в 1962 году W. Kalow была опубликована первая книга по фармакогенетике .

Слайд 4

В основе большинства генетических изменений, приводящих к изменению функциональности гена, лежат точечные нуклеотидные изменения

в ДНК — однонуклеотидные.
Несмотря на минимальное изменение структуры ДНК, они могут приводить к существенным изменениям свойств кодируемых генами пептидов.

Понятие генетического полиморфизма

Слайд 5

Слайд 6

В среднем однонуклеотидные различия между геномами двух людей обнаруживаются в количестве 1 на 1000 оснований,

при этом во всём человеческом геноме приблизительно 3 миллиарда пар нуклеотидов.

Слайд 7

Было показано, что нуклеотидные полиморфизмы влияют не только на фенотип, но и на устойчивость организмов к различным заболеваниям

и внешним воздействиям, на скорость синтеза и распада различных веществ в организме, действие фармпрепаратов.

Слайд 8

Минимальность структурных изменений, которую обусловливают нуклеотидные полиморфизмы, диктует необходимость использования особо

точных методов, которые позволяют регистрировать такие изменения. Традиционно использующийся метод анализа длин рестрикционных фраг- ментов (пЦР-пДРФ), минисеквенирование ДНк.

Слайд 9

Слайд 10

Слайд 11

• изменение (повышение/снижение) активности белка (фермента, транспортёра, ионного канала, сопряжённых белков

и т.д.), если имеет место однонуклеотидный полиморфизм в структурной части гена (кодирует аминокислотную последовательность белка); • изменение количества (повышение/снижение) белка (фермента, транспортёра, ионного канала, сопряжённых белков и т.д.).

Результатом существования ОНП у пациентов является:

Слайд 12

Слайд 13

Именно существование ОНп в том или ином гене, передаваемые из поколения в поколения, могут определять

генетически обусловленный вклад в индиви- дуальный фармакологический ответ: • развитие неблагоприятной побочной реакции, • резистентность (низкая эффективность или вообще её отсутствие) при применении ЛС.

Слайд 14

Слайд 15

CYP2C9*3 —это однонуклеотидный полиморфизм гена, который представляет замену аденилового (а) нуклеотида

на тимидиловый (т) в нуклеотидной последовательности ДНк гена в положении 1075 .
Носительство данного ОНп у пациента приводит к тому, что синтезируется фермент CYP2C9, в аминокислотной последовательности которого изолейцин в 359 положении заменен на лейцин, который обладает низкой активностью. Следовательно, метаболизм ЛС-субстратов CYP2C9 (непрямые антикоагулянты, НпВС, пероральные гипогликемические препараты) будте замедлен.

Слайд 16

Например, транспортёр органических анионов SLCO1B1 осуществляет «захват» (т.н. инфлюкс) ряда гиполипидемических ЛС

из группы статинов из крови. Гетерозиготное, а особенно гомозиготное носительство однонуклеотидного полиморфизма SLCO1B1*5 приводит к синтезу транспортёра со сниженной активностью, при этом статины хуже захватываются в гепатоцитах, «задерживаются» в системном кровотоке, вызывая неблагоприятные побочные реакции, и, прежде всего миопатию, вплоть до рабдомиолиза.

Слайд 17

Для снижения риска поражения поперечно-полосатой мускулатуры, при выяв- лении гетерозиготного носительства (генотип SLCO1B11/5)

максимальная доза симвастатина и аторвастатина не должна превышать 40 мг/сутки, а при выявле- нии гомозиготного носительства (SLCO1B1*1/*5) —20 мг/сутки.

Слайд 18

Например, молекулой-мишенью для непрямых антикоагулянтов (варфарин, аценокумарол, фениндион) является 1 субъединица фермент

витамин К эпокси- дредуктазы (VKORC1). У носителей генотипа аа по однонуклеотидному поли- морфизму G1639A гена VKORC1 отмечается высокая чувствительность к непря- мым антикоагулянтам, поэтому поддерживающая доза варфарина необходима менее 2,5 мг/сутки (средняя поддерживающая доза варфарина —5 мг/сутки).

«Фармакодинамические» полиморфизмы генов

Слайд 19

У носителей однонукле- отидного полиморфизма одного из генов главного комплекса гистосовместимо- сти HLA-B*5701 (как у гетерозигот, так

и у гомозигот) в 50% случаях развивается опасная для жизни аллергическиая реакция по типу гиперчувствительности замедленного типа при применении противовирусного препарата из группы ингибиторов ВИч-протеиназы абакавира у пациентов с ВИч-инфекцией. при выявлении у пациента однонуклеотидного полиморфизма HLA-B*5701 следует отказаться от применения абакавира.

Слайд 20

Национальный Институт Исследования человеческого генома в СШа собирает информацию о GWAS из разных публикаций в одну

общую базу данных, которая доступна всем по адресу http://www.genome.gov/gwastudies/

Слайд 21

Психические расстройства являются, как известно, достаточно распростра- нённой и тяжёлой патологией. Не менее драматичной

является ситуация и в об- ласти лекарственного лечения этих расстройств, поскольку определённая часть больных эффективно не реагируют на психотропные препараты и/или испыты- вают серьёзные побочные осложнения при их применении.

Психофармакогенетика

Слайд 22

Наиболее существенной вехой в изучении фармакогенетических показа- телей при лечении психических расстройств

стало открытие полиморфизма гена фермента цитохрома P450, а именно 2D6 —CYP2D6, метаболизирующе- го, как известно, большинство психотропных препаратов.

Слайд 23

Влияние ге- нетически детерминированного типа метаболизма CYP2D6 на фармакокинетику психотропных препаратов активно изучалось с 80-х

годов (хотя имеются и бо- лее ранние публикации по фармакогенетике в психиатрии [18, 19]). так, одни- ми из первых были опубликованы исследования галоперидола [20], имипрамина [21], клозапина [22]

Слайд 24

Влияние ОНП на действие антидепрессантов

Слайд 25

Слайд 26

как известно, основной мишенью типичных антипсихотиков являются рецепторы дофамина 2 типа (D2). Уже

самые первые работы выявили, что наличие мутаций генов, кодирующих рецепторы дофамина, влияет на аффинность препарата к молекулам-мишеням и посредством этого существенно изменяет механизм действия.

Слайд 27

Наиболее известным алгоритмом подбора психотропных препа- ратов является тест-система AmpliChip P450 test

(Roche Molecular Systems, Inc.), разработанная в 2004 году группой учёных во главе с J. de Leon [33–35]. алго- ритм учитывал гены, кодирующие ферменты цитохрома P450, не только ранее упомянутый CYP2D6.

Слайд 28

На основе расширенного генетического теста пациент получал рекомендации, какой психотропный препарат (как правило,

тест при- менялся для подбора антипсихотиков) будет наиболее эффективен и безопасен при имеющемся у пациента типе метаболизма.

Слайд 29

В последние 4 года активно разрабатывается и внедряется алгоритм для под- бора антидепрессантов и антипсихотиков GeneSight.

Данная тест-система вклю- чает в себя интерпретацию комплексного генетического тестирования пациента по полиморфизмам нескольких генов, связанных как с фармакокинетикой, так и с фармакодинамикой психотропных препаратов.

Слайд 30

GeneSight обладает очень удобным интерфейсом интерпретации: для каждого пациента, согласно результатам тестирования, он

создаёт три группы препаратов —«при- менять без предостережений», «применять с осторожностью», «применять с частым мониторингом состояния», —в которые наглядно распределяет анти- депрессанты и антипсихотики.

Слайд 31

Наиболее популярным подходом на данный момент остаётся фармакогене- тическое тестирование единичных полиморфизмов,

показавших наиболее вы- сокий уровень доказательности в многоцентровых исследованиях и значимо ас- социированных с эффективностью и безопасностью психотропных препаратов.

Слайд 32

в 2013 году вышло в свет руководство J.K. Hicks et al. по подбору дозы трициклических

антидепрессантов на основании носительства определённых аллелей CYP2D6 и CYP2C19 [49]. В том же году опубликовано руководство по назначению карбамазепина в зависимости от наличия у пациента аллеля HLA-B*1502 (многочисленные исследования показали, что данный аллель увеличивает риск развития кожных реакций гиперчувствительности —синдрома Стивенса–Джонса, токсического эпидермального некролиза)

Слайд 33

В 1973 году на базе 2-го МОЛГМИ им. Н. И. пирогова была создана лаборатория

фармакологической генетики, в которой начали проводить исследования по фармакогенетике психотропных препаратов.

Слайд 34

С 1986 года данная лаборатория существует в составе НИИ Фармакологии им. В. В. закусова

РаМН [66]. к 1979 году под руководством академика а. В. Вальдмана разработаны поло- жения об индивидуальных реакциях на бромдигидрохлорфенил бензодиазепин и мезокарб; кроме того, активно развивалось изучение эффектов психотропных средств на эмоциональную сферу пациентов