Системная красная волчанка

Июль 29, 2022

Главная
Медицина
Системная красная волчанка

Содержание

2. Эпидемиология Заболеваемость от 4 до 250 случаев на 100 000 населения В Европейской популяции 40:100 000
3. Этиопатогенез Этиология СКВ не известна, но за последние 10 лет, получены данные, позволяющие построить рабочую модель
4. К настоящему времени обнаружено >50 генов, ассоциированных с СКВ, но их функция остается плохо изученной. Классификация
5. 1.Обнажение ядерных антигенов Развитие СКВ - многофакторный процесс, внеклеточная экспозиция внутриклеточных АГ - 1-я ступень, лежащая
6. Дефекты апоптоза и несвоевременное удаление апоптозных тел – важная причина появления АНА при СКВ В N
7. >70% компонентов NET – компоненты потенциальных ауто-Аг при СКВ и других аутоиммунных болезнях. Возрастающая аутореактивность NET
8. Опсонизация и удаление апоптотических телец, ядерного материала В развитие СКВ, играют роль гены, влияющие на уровень
9. А. В N гомеостатические механизмы обеспечивают низкий уровень хроматина во внеклеточной среде c быстрым клиренсом остатков
10. Взаимодействия и сигнальные каскады, включающие известные гены, ассоциированные с СКВ (Fcγ-рецепторы, TLR, молекулы системы клеточных сигналов
11. С. Аномальная поликлональная активация В-клеток, в которой участвуют все иммунные клетки (ДК, Тh, В-кл, плазмоциты). Снижение
12. BLyS, или фактор, активирующий В-лимфоциты (В-се11 activating factor, BAFF), цитокин, который играет важную роль в селекции,
13. УФЛ (вызывают обострение у ~70%): увеличивают нагрузку мертвыми клетками, ядерным материалом за счет усиленной гибели кератоцитов.
14. Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ СКВ характеризуется широким диапазоном аутоАТ; причем, напр., АТ к ДНК,
15. Слева: Периферическое (краевое) свечение; ассоциируется с АТ к дсДНК (СКВ). Справа : Гомогенное свечение, ассоциируется с
16. Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ-2
17. Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ-3
18. Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ-4
19. Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ
20. Диагностика Диагноз СКВ должен быть обоснован наличием клинических проявлений и данными лабораторных исследований. Для подтверждения диагноза
21. Диагностические критерии СКВ (ACR, 1997)
22. Диагностические критерии СКВ (ACR, 1997), прод ИТОГО: |4__|__| из 11 критериев
23. SLICC диагностические критерии СКВ (2012) В 2012 году группой Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) предложены
24. SLICC диагностические критерии СКВ (2012) – прод. Иммунологические критерии: АНФ Анти-дс-ДНК анти-Sm АФЛ; Низкий комплемент (СЗ,
25. Основная цель фармакотерапии СКВ достижение ремиссии (или низкой активности); снижение риска коморбидных заболеваний. Основные препараты глюкокортикоиды
26. Классификация волчаночного нефрита (ISN/RPS, 2003)
27. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВОЛЧАНОЧНОГО НЕФРИТА ПРИЗНАКИ АКТИВНОСТИ Пролиферация (сегментарная/диффузная) клеток клубочка Лейкоцитарная инфильтрация Кариорексис Отложения фибрина вдоль
28. Гематоксилиновые тельца (длинные стрелки) описаны в 1920 Единственный морфологический патогномоничный признак SLE. Чаще встечается в клубочках,
29. Фибриноидный некроз Разрывы ГБМ Полулуния: клеточные, фиброзноклеточные
30. Субэндотелиальные депозиты, гиалиновые «тромбы» Гиалиновый «тромб» в гломерулярном капилляре при ВН Диффузный пролиферативный ВН. Массивные электронноплотные
31. Изменения типа проволочной петли (Klemperer, 1920-е) Утолщенные преломляющие лучи капиллярные стенки при H&E окраске – результат
32. Полулуния внутри клубочков, состоящие из пролиферирующих эпителиальных клеток. Одна из причин БПГН - волчаночный нефрит. Капиллярные
33. СКВ патология-ультраструктуры Электронноплотные депозиты и вирусоподобные частицы (тубуло-ретикулярные структуры) в цитоплазме эндотелия
34. Тубулоретикулярные включения в эндотелиоцитах (встречаются при СКВ и ВИЧ-нефропатии).
35. Депозиты по типу «отпечатков пальцев»
36. Признаки хронизации (склероза) - 2004 Клубочковый склероз (сегментарный, глобальный) Фиброзные спайки Фиброзные полулуния
37. Волчаночный нефрит – тубулоинтерстициальные изменения Чаще акцент на изменениях в клубочках, однако Корреляция почечной функции и
38. I и II кл. мезангиально-пролиферативного ВН Класс I. Минимальный мезангиальный ВН II. Мезангиально-пролиферативный ВН Признаки Мезангиальные
39. III. Очаговый (фокальный) ВН Вовлечено Сегментарный или глобальный эндокапиллярный ± экстракапиллярный ГН Мезангиальная пролиферация и/или депозиты
40. IV. Диффузный ВН Вовлечено > 50% клубочков Значительные субэндокапиллярные депозиты (диффузные и глобальные) независимо от выраженности
41. V и VI классы ВН V. Мембранозный ВН Субэпителиальные депозиты Нет увеличения клеточности A) чистый мембранозный
43. WHO классификация ВН определяет выбор лечения *Note: NIH protocol: monthly IV cyclophosphamide for six months, plus
44. N1H — протокол Национального Института Здоровья США, Euro-Lupus - протокол Госпиталя Св. Фомы Все режимы включают
45. Режимы инициальной терапии ВН класс III/IV (EULAR/ERA-EDTA, 2012)
46. Поддерживающая терапия при ВН Объединенные рекомендации по ведению больных с СКВ с поражением почек (EULAR/ERA-EDTA) взрослых
47. Сопутствующая терапия у пациентов с ВН Ингибиторы АПФ или БРА показаны пациентам с протеинурией (соотношение белок/креатинин
48. Волчаночный нефрит и беременность Беременность можно планировать у пациенток со стабильным течением ВН и соотношением белок/креатинин
49. Выживаемость и проблемы терапии Факторы неблагоприятного прогноза мужской пол, низкий социальный уровень, низкий уровень дохода, отсутствие
50. Причины летальности при СКВ (%) (Moss K.E. 2002) У 50–80% больных СКВ выявляются признаки активности и/или
51. Потенциальные факторы развития сердечно-сосудистых заболеваний при СКВ
52. Мишенями для терапии СКВ в настоящее время являются: В-клетки; взаимодействие Т- и В-клеток, цитокины, АПК, плазмоцитоидные
53. Ритуксимаб (RTX) - aнти-CD20 моноклональное АТ, против CD20 и человеческого постоянного Fc-фрагмента IgG. РТМ разрешен для
54. 2 крупномасштабных, рандомизированных двойных-слепых плацебоконтролируемых исследования III фазы 1. По оценке эффективности и безопасности ритуксимаба у
55. Важным связующим элементом между адаптивным и врожденным иммунным ответом, играющим особую роль в патогенезе СКВ, является
56. В ходе экспериментальных исследований было доказано, что BLyS играет важную роль в патогенезе СКВ. Нейтрализующие BLyS
57. Белимумаб (Бенлиста,) был одобрен FDA 9 марта 2011 г. для лечения пациентов с серопозитивной по аутоантителам
58. Абатацепт представляет собой CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 – цитотоксических Т-лимфоцитов антиген 4), соединенный с Ig
60. В настоящее время известно, что иммуностимулирующие эффекты бактериальной ДНК являются результатом присутствия неметилированных CpG-динуклеотидов в окружении
61. Продукты генов, ассоциированных с СКВ, которые могут влиять на работу адаптивной иммунной системы. Взаимодействия и сигнальные
62. Этиопатогенез В развитие СКВ вносят вклад ветви адаптивного и врожденного иммунитета. Роль адаптивного иммунитета В-кл производят
63. Генетические аберрации при СКВ К наст. времени обнаружено >50 генов, ассоциированных с СКВ, но их функция
64. Этиология и патогенез-3 Индукция антивирусного иммунитета В N гомеостатические механизмы обеспечивают низкий уровень хроматина во внеклеточной
65. Этиология и патогенез-4 Отмечена очень сильная связь между дефицитом С1, С4 и СКВ. При адекватной активности
66. Этиология и патогенез-5 Аномальная лимфоцитарная пролиферация ДК, Тh, В-кл, плазмоциты – все участвуют в аномальной поликлональной
67. Этиология и патогенез-6 Пролиферация лимфоцитов стимулируется митогенами. MDM2- митоген, который специфически активируется при распознавании ДНК, играет
68. Этиология и патогенез-9 АТ связываются с тканями – мишенями; при образовании ИК активируется комплемент, что ведет
69. Systemic Lupus Erythematosus Disease activity score (SLEDAI) В индекс входит 24 параметра (16-клин. и 8 лабор.).
71. Гематоксилиновые тельца – описаны в 1920 Тканевые аналоги LE-клеток - ядра, имеющие измененный вид Более часто
72. Например, ИК ауто-АТ с эндогенными РНК и ДНК активируют толл-подобные рецепторы -TLR7 и TLR9 для выработки
73. Накопление ядерного материала в клубочках Гены, ассоциированные с СКВ, могут увеличивать количество и доступность нуклеосомального материала
75. Скачать презентацию

Слайд 2

Эпидемиология
Заболеваемость от 4 до 250 случаев на 100 000 населения
В

Европейской популяции 40:100 000
Заболеваемость в 2-4 раза выше среди чернокожих, испанцев, азиатов
Преимущественно болеют женщины детородного возраста (70% в возрасте 14 - 40 лет)
Соотношение Ж:М=8-10:1.
Смертность при СКВ в 3 раза выше, чем в популяции.
~30% теряют трудоспособность в первые 5-6 лет
Высокая стоимость лечения и мониторинга: прямые расходы на лечение пациента с СКВ в год оцениваются в 13,5 - 21 тыс. долларов (США)

ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ СКВ (2014)

Слайд 3

Этиопатогенез
Этиология СКВ не известна, но за последние 10 лет, получены данные,

позволяющие построить рабочую модель СКВ, служащую обоснованием для современной терапии.
Взаимодействие между предрасполагающими генами и факторами внешней среды проявляется патологическим иммунным ответом, который имеет свои особенности среди разных пациентов с СКВ.
Иммунный ответ может включать:
1) сниженный клиренс ИК и апоптозных клеток;
2) активацию клеток врожденного иммунитета (дендритных, моноцитов/монофагов) эндогенными ДНК, РНК;
3) снижение порога активации и аномальную передачу сигнала в клетках приобретенного иммунитета (T и B лимфоцитах);
4) неэффективную регуляторную функцию CD4+ и CD8+ T клеток.

Слайд 4

К настоящему времени обнаружено >50 генов, ассоциированных с СКВ, но их

функция остается плохо изученной.
Классификация генов, вовлеченных в СКВ (4 категории):
гены, влияющие на клиренс дебриса апоптотических клеток, хроматина и ИК;
гены, влияющие на сигналлинг в клетках врожденного иммунитета, в особенности активация NF-kB и ИФН-I сигнальный путь;
гены, влияющие на активацию лимфоцитов, В-клеток;
гены, действующие в почках и способствующие их повреждению.

Слайд 5

1.Обнажение ядерных антигенов
Развитие СКВ - многофакторный процесс,
внеклеточная экспозиция внутриклеточных АГ

- 1-я ступень, лежащая в основе аутоиммунного ответа.
Ядерные Аг (ДНК, гистоны и рибонуклеарные протеины) являются мишенью АТ при СКВ
Эти ядерные Аг обычно находятся в недосягаемости для иммунной системы, так как они изолированы клеточной и ядерной мембранами.
Основный источник ядерных Аг – нейтрофилы
Нейтрофилы, не погибшие в зоне воспаления, самоуничтожаются путем апоптоза (срок жизни нейтрофилов - 3 нед).
Пути уничтожения патогена: фагоцитоз, дегрануляция и образование нейтрофильных экстракапиллярных ловушек (NET) – недавно открытый эффективный способ уничтожения микроорганизмов.

Слайд 6

Дефекты апоптоза и несвоевременное удаление апоптозных тел – важная причина появления

АНА при СКВ

В N апоптоз - запрограммированная гибель дефектных, стареющих клеток. Запускается активацией иммунорецептора программной клеточной смерти (PD-1).
Синтезируются ферменты, расщепляющие геномную ДНК на нуклеосомные сегменты, окруженные кариолеммой.
На поверхности клетки образуются выпячивания цитоплазмы, содержащие фрагменты ядра, которые отшнуровываются, образуя апоптозные тела, фагоцитируемые АПК.
В АПК происходит их процессинг, и эндогенные пептиды в комплексе с молекулой HLA II класса презентируются Т-клеткам, которые в N к ним толерантны.
Апоптозные клетки вследствие разных дефектов являются важным источником ауто-Аг при СКВ (большое количество ДНК, гистонов, рибонуклеарных протеинов вне клеток)

Dieker и др. NDN 2004, 19:282)

А- норма

Слайд 7

>70% компонентов NET – компоненты потенциальных ауто-Аг при СКВ и других

аутоиммунных болезнях. Возрастающая аутореактивность NET – результат чрезмерного неттоза или уменьшенного клиренса NET.
Известно, что введение ДНК-азы (вызывает деградацию NET) вызывает подавление образования NET и предупреждает воспаление сосудов, например при АНЦА-В, подтверждая роль NETs в патогенезе и новые возможности лечения аутоиммунных болезней.

Чрезмерный неттоз (NETs, neutrophil extracellular traps)– источник ауто-Аг при СКВ, АНЦА-В

Механизм высвобождения NET
А) Стимуляция рецепторов нейтрофилов триггерами ведет к их адгезии к эндотелию и B)деконденсации хроматина вследствие его расщепления нейтрофильной эластазой и МПО и цитруллинированию гистона под действием PAD4. С) В конечной фазе высвобождаются нити ДНК, образующие сеть (NETs) и захватывают патогены.

Слайд 8

Опсонизация и удаление апоптотических телец, ядерного материала
В развитие СКВ, играют

роль гены, влияющие на уровень циркулирующего доступного хроматина, появляющего в результате апоптоза клеток и накапливающегося в виде ИК.
Опсонизация апоптотических телец сывороточными протеинами играет основную роль в их удалении.
Опсонин C1q (компонент комплемента) участвует в удалении NET, хроматина. C1q -дефицитные мыши образуют антиядерные АТ; у всех пациентов с дефицитом C1q развивается СКВ (у пациентов с СКВ часто находят АТ против C1q).
Другие белки системы комплемент (C2, C3, C4), опсонины, регулирующие удаление дебриса апоптотических клеток, включая MBL2 (манноза-связывающий лектин), СРБ, рецепторы к Ig, комплементу на фагоцитах (Fcγ-рецепторы) для удаления опсонированных телец из циркуляции ассоциированы с развитием СКВ

Слайд 9

А. В N гомеостатические механизмы обеспечивают низкий уровень хроматина во

внеклеточной среде c быстрым клиренсом остатков мертвых клеток.
Дефекты апоптоза, усиление неттоза, дефекты опсонизации/фагоцитоза, приводят к накоплению дебрита, дегенерации хроматина, повреждению механизмов, позволяющих в N отличать свои нуклеиновые кислоты (НК) от вирусных (напр., метилирование).
В. Ядерные частицы напоминают вирусные и активируют TLR-7,-9 в АПК, ответственных за распознавание вирусов (активация и созревание АПК усиливается в присутствии вирусов). АПК (ДК, др. клетки) продуцируют медиаторы, особенно IFN-α, BLyS и др.; что сопровождается активацией адаптивной иммунной системы –презентацией ядерных Аг Т-, В-лимфоцитам
(блокада TLR7, TLR9 обрывает продукцию ИФН I типа и проявления СКВ у мышей)

Гибнущие нейтрофилы

Апоптоз
Неттоз

Опсонизация

Фагоцитоз
Переваривание
ДНК

Вирусная
инфекция

Первичный или вторичный некроз

Циркулирующие частицы, содержащие иммуностимулирующие НК

Незрелые ДК

Созревание

ИФНα

Зрелые ДК

В-клетки

BAFF

Т-клетки

ИЛ-12

ИЛ-4

ИЛ-6

ИЛ-23

Т-регул

Th1

Th2

Ауто-АГ-специфичные АТ

Ауто-АГ-специфичные
Т-клетки

АПК

Рабочая модель патогенеза

Слайд 10

Взаимодействия и сигнальные каскады, включающие известные гены, ассоциированные с СКВ (Fcγ-рецепторы,

TLR, молекулы системы клеточных сигналов и т.д.)
Аномальная лимфоцитарная пролиферация – ведущий признак при СКВ
гены, влияющие на активацию лимфоцитов, В-клеток;
гены, влияющие на сигналлинг врожденного иммунитета, в особенности активация NF-kB и ИФН-I сигнальный путь;

АПК

Слайд 11

С. Аномальная поликлональная активация В-клеток, в которой участвуют все иммунные клетки

(ДК, Тh, В-кл, плазмоциты).
Снижение порога активации, аномальная передача сигнала в Т- и В-клетках, неэффективная регуляторная функция T клеток, активация митогенов (напр., MDM2, который специфически активируется при распознавании ДНК).
Результат взаимодействий 3-х клеточных типов - системная активация иммунитета с генерацией эффекторных Т-кл и ауто-АТ против собственных тканей и органов

Гибнущие нейтрофилы

Апоптоз
Неттоз

Опсонизация

Фагоцитоз
Переваривание
ДНК

Вирусная
инфекция

Первичный или вторичный некроз

Циркулирующие частицы, содержащие иммуностимулирующие Аг

Незрелые ДК

Созревание

ИФНα

Зрелые ДК

В-клетки

BAFF

Т-клетки

ИЛ-12

ИЛ-4

ИЛ-6

ИЛ-23

Т-регул

Th1

Th2

Ауто-АГ-специфичные АТ

Ауто-АГ-специфичные
Т-клетки

АПК

Рабочая модель патогенеза (продолжение)

Слайд 12

BLyS, или фактор, активирующий В-лимфоциты (В-се11 activating factor, BAFF), цитокин, который

играет важную роль в селекции, созревании и выживаемости В-лимфоцитов.
Иммунные клетки (моноциты/макрофаги, дендритные клетки, Т-лимфоциты и активированные нейтрофилы), участвуют в продукции BLyS
Избыточная экспрессия BLyS ведет к гиперплазии В-лимфоцитов; увеличенная популяция аутореактивных В-лимфоцитов может привести к продукции ауто-АТ
было выявлено повышение уровней BLyS у пациентов с СКВ и другими аутоиммунными заболеваниями, а также связь между уровнем BLyS и активностью СКВ и титром АТ к ДНК

Слайд 13

УФЛ (вызывают обострение у ~70%): увеличивают нагрузку мертвыми клетками, ядерным

материалом за счет усиленной гибели кератоцитов.
Лекарства (напр., прокаинамид, гидралазин): подавление трансфераз, осуществляющих метилирование НК, что нарушает «маскировку» эндогенных НК и увеличивает активацию ими TLR7 и TLR9.
Вирусы – индуцирует высвобождение ИФН-α, активацию иммунитета

1.Гены

Внешняя среда

2. Ненормальный иммунный ответ

3. Ауто-АТ
Иммунные комплексы

4. Ауто-воспаление

5. Повреждение

Сыпь
Нефрит
Артрит
Лейкопения
Поражение ЦНС
Кардит
Тромбозы
Другое

Патогенез СКВ

Слайд 14

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ
СКВ характеризуется широким диапазоном аутоАТ; причем,

напр., АТ к ДНК, гистонам, обнаруживаются в сыворотке пациентов за многие годы до проявления СКВ; нарастающее их накопление предшествует дебюту СКВ

Слайд 15

Слева: Периферическое (краевое) свечение; ассоциируется с АТ к дсДНК (СКВ).
Справа

: Гомогенное свечение, ассоциируется с АТ к ДНК (двух и односпиральной), гистонам (СКВ, лекарственная волчанка, любые аутоиммунные ревматические заболевания (РЗ) и неревматические болезни)

Оценка результатов - с указанием максимального титра обнаружения АНФ в сыворотках, а также интенсивности и типа ИФ. Характер свечения отражает присутствие различных типов АНА, в определенной степени специфичных для ряда аутоиммунных РЗ.

Слайд 16

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ-2

Слайд 17

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ-3

Слайд 18

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ-4

Слайд 19

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ

Слайд 20

Диагностика
Диагноз СКВ должен быть обоснован наличием клинических проявлений и данными лабораторных

исследований.
Для подтверждения диагноза требуется не менее 4 из 11 критериев ACR (1997)

ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ
www.rheumatolog.ru/experts/klinicheskierekomendacii
Утверждены 05.10.2013

Слайд 21

Диагностические критерии СКВ (ACR, 1997)

Слайд 22

Диагностические критерии СКВ (ACR, 1997), прод
ИТОГО: |4|| из 11 критериев

Слайд 23

SLICC диагностические критерии СКВ (2012)
В 2012 году группой Systemic Lupus International

Collaborating Clinics (SLICC) предложены новые критерии СКВ, рекомендуемые при включения пациента в клиническое исследование. По сравнению с ACR, более стратифицированы субтипы аутоАТ, оценена важность С, допускается, что ВН может быть «единственным проявлением» СКВ.
Клинические критерии:
Острое активное поражение кожи
Хроническая кожная волчанка
Язвы слизистой ротовой/носовой полости;
Нерубцевая алопеция
Артрит
Серозит
Поражение почек
Нейропсихические проявления
Гемолитическая анемия
Лейкопения/лимфопения;
Тромбоцитопения.

Слайд 24

SLICC диагностические критерии СКВ (2012) – прод.
Иммунологические критерии:
АНФ
Анти-дс-ДНК
анти-Sm
АФЛ;
Низкий комплемент (СЗ, С4);
Положительная

реакция Кумбса.
Для диагноза СКВ должно быть 4 признака, один из которых - любой иммунологический (а-ДНК, АНФ, а-SM, АТ к кардиолипину – a-KЛ, снижение C3, C4),
или,
ВН, доказанный биопсией + АНФ/анти-дсДНК.

Слайд 25

Основная цель фармакотерапии СКВ
достижение ремиссии (или низкой активности);
снижение риска коморбидных заболеваний.
Основные

препараты
глюкокортикоиды (ГК),
цитостатики
аминохинолиновые препараты
Белимумаб (Бенлиста,) одобрен FDA 9 марта 2011
Оценка эффекта терапии должна основываться на стандартизованных индексах (BILAG, SELENA-SLEDAI-Systemic Lupus Erythematosus Disease activity score, SRI, SFI, индекс глобальной оценки состояния пациента – PGA, и др.)
ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ СКВ (2014)

Слайд 26

Классификация волчаночного нефрита (ISN/RPS, 2003)

Слайд 27

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВОЛЧАНОЧНОГО НЕФРИТА
ПРИЗНАКИ АКТИВНОСТИ
Пролиферация (сегментарная/диффузная) клеток клубочка
Лейкоцитарная инфильтрация
Кариорексис
Отложения фибрина

вдоль ГБМ (особенно свежие)
«Проволочные петли»
Гематоксилиновые тельца
Гиалиновые «тромбы» капилляров
Субэндотелиальные депозиты
Инфильтрация интерстиция лимфоидными и плазмати-ческими клетками

ПРИЗНАКИ ХРОНИЗАЦИИ
Гиалинизированные клубочки со склерозированием
Утолщенные ГБМ
Фиброзные полулуния
Перигломерулярный склероз
Атрофия канальцев
Интерстициальный фиброз

Слайд 28

Гематоксилиновые тельца (длинные стрелки) описаны в 1920
Единственный морфологический патогномоничный признак SLE.

Чаще встечается в клубочках, редко – в сосудистой стенке и канальцах. Связаны с кариорексисом

Слайд 29

Фибриноидный некроз
Разрывы ГБМ
Полулуния: клеточные, фиброзноклеточные

Слайд 30

Субэндотелиальные депозиты, гиалиновые «тромбы»
Гиалиновый «тромб» в гломерулярном капилляре при ВН
Диффузный

пролиферативный ВН. Массивные электронноплотные субэндотелиальные и небольшие эпимембранозные депозиты

Гиалиновый тромб в капилляре

Слайд 31

Изменения типа проволочной петли (Klemperer, 1920-е)
Утолщенные преломляющие лучи капиллярные стенки при

H&E окраске – результат субэндокапиллярных круговых депозитов
Признаки диффузного пролиферативного ГН
Отсутствие истинного утолщения ГБМ

Слайд 32

Полулуния внутри клубочков, состоящие из пролиферирующих эпителиальных клеток. Одна из причин

БПГН - волчаночный нефрит. Капиллярные петли левого клубочка значительно утолщены – симптом «проволочных петель», характерный для СКВ.

Слайд 33

СКВ патология-ультраструктуры
Электронноплотные депозиты и вирусоподобные частицы (тубуло-ретикулярные структуры) в цитоплазме эндотелия

Слайд 34

Тубулоретикулярные включения в эндотелиоцитах (встречаются при СКВ и ВИЧ-нефропатии).

Слайд 35

Депозиты по типу «отпечатков пальцев»

Слайд 36

Признаки хронизации (склероза) - 2004
Клубочковый склероз (сегментарный, глобальный)
Фиброзные спайки
Фиброзные полулуния

Слайд 37

Волчаночный нефрит – тубулоинтерстициальные изменения
Чаще акцент на изменениях в клубочках, однако
Корреляция почечной

функции и прогноза обычно с тубуло-интерстициальными изменениями

Экстрагломерулярные депозиты (стенки перитубулярных капилляров)

Слайд 38

I и II кл. мезангиально-пролиферативного ВН
Класс I. Минимальный мезангиальный ВН
II. Мезангиально-пролиферативный

ВН

Признаки
Мезангиальные депозиты IF/EM
Нет СМ изменений (если нет IF/EM депозитов, то нет ВН)

Гиперклеточность мезангия
Мезангиальные иммунные депозиты (IF/EM)
Редкие мелкие депозиты в капиллярной стенке (IF/EM)
Если депозиты в капиллярной стенке определяются при СМ, то это означает более высокий класс ВН
Если склероз/рубцы, то более высокий класс ВН

ЭМ. ВН, класс II. Электронно-плотные депозиты С3 в мезангии

Слайд 39

III. Очаговый (фокальный) ВН
Вовлечено<50% клубочков
Сегментарный или глобальный эндокапиллярный ± экстракапиллярный ГН

Мезангиальная пролиферация и/или депозиты
Сегментарные некрозы

A - активный: очаговый пролиферативный ВН
A/C- активный со склерозом: очаговый пролиферативный и склерозирующий ВН
C – хронический без активности – участки склероза в клубочках: фокальный склерозирующий ВН

СМ (серебрение по Джонсу). ВН класс III (А). Клубочек с сегментарной эндокапиллярной гиперклеточностью, мезангиальная гиперклеточность. Капиллярная стенка утолщена и начальный сегментарный капиллярный некроз

Слайд 40

IV. Диффузный ВН
Вовлечено > 50% клубочков
Значительные субэндокапиллярные депозиты (диффузные и глобальные)

независимо от выраженности пролиферации – признак этого класса
IV-S - Диффузный сегментарный ВН
IV-G - Диффузный глобальный ВН
IV-S (A) –активный процесс: диффузный сегментарный ВН («проволочные петли»; такие индексы активности, как: некроз, полулуния, kaриорексис)
IV-S (C) диффузный сегментарный ВН склерозирующий (без активности)
IV-S (A/C) активность со склерозом (пролиферативный и склерозирующий ВН)

СМ. ВН, класс IV-S (A) Сегмент клубочка с эндокапиллярной гиперклеточностью , двойным контуром по типу проволочной петли и гиалиновым тромбом (ШИК)

ЭМ. ВН, класс IV-G (A). Массивные электронноплотные
субэндотелиальные и депозиты

ИФ. ВН, класс IV-G (A). Депозиты в мезангии и капиллярной стенке

ЭМ. ВН, класс IV-G (A). Полулуния, состоящие из пролиферирующих эпителиальных клеток. Капиллярные петли левого клубочка значительно утолщены – симптом «проволочных петель».

Слайд 41

V и VI классы ВН
V. Мембранозный ВН
Субэпителиальные депозиты
Нет увеличения клеточности

A) чистый мембранозный ГН
B) ассоциированный с Мз повреждениями
C) ассоциированный с фокальными повреждениями
D) ассоциированный с диффузными повреждениями

VI. Склерозирующий (далеко зашедший) ВН

СМ (серебрение). ВН, класс V. Мембранозный ГН – массивные субэпителиальные иммунные депозиты с образованием выростов ГБМ (spike)
Более 90% клубочков склерозированы

Слайд 42

Слайд 43

WHO классификация ВН определяет выбор лечения
*Note: NIH protocol: monthly IV cyclophosphamide

for six months, plus six additional treatments at three month intervals

Source: ISA Physician Interviews and Analysis

Слайд 44

N1H — протокол Национального Института Здоровья США, Euro-Lupus - протокол Госпиталя

Св. Фомы
Все режимы включают КС: П внутрь в нач. дозе 0,5-1,0 мг/кг/сут, с постепенным снижением в теч. 6-12 мес в зависимости от клинического ответа• Метил-П в/в в начале терапии при тяжелых формах заболевания

Слайд 45

Режимы инициальной терапии ВН класс III/IV (EULAR/ERA-EDTA, 2012)

Слайд 46

Поддерживающая терапия при ВН
Объединенные рекомендации по ведению больных с СКВ с

поражением почек (EULAR/ERA-EDTA) взрослых и детей (2012)

Слайд 47

Сопутствующая терапия у пациентов с ВН
Ингибиторы АПФ или БРА показаны пациентам

с протеинурией (соотношение белок/креатинин мочи >50 мг/ммоль) или АГ.
Снижение холестерина с помощью статинов показано при персистирующей дислипидемии (целевое значение ЛПНП 2,58 ммоль/л [100 мг/дл]).
Гидроксихлорохин рекомендуется для улучшения исходов, снижения вероятности обострений и ограничения кумулятивного почечного и СС повреждения.
Следует рассматривать возможность применения ацетилсалициловой кислоты у пациентов с антифосфолипидными АТ, а также препаратов кальция и витамина D и иммунизацию убитыми вакцинами, т.к. это может способствовать уменьшению коморбидных состояний, ассоциированных как с самим заболеванием, так и с лечением.
Следует рассматривать присоединение антикоагулянтной терапии при НС с альбумином сыворотки <20 г/л, особенно если НС персистирует или имеются антифосфолипидные АТ.

Слайд 48

Волчаночный нефрит и беременность
Беременность можно планировать у пациенток со стабильным

течением ВН и соотношением белок/креатинин мочи <50 мг/ммоль в теч. последних 6 мес., желательно с СКФ >50 мл/мин.
Допустимо применение:
гидроксихлорохин,
преднизолон при необходимости в небольших дозах,
азатиоприна и/или
ингибиторов кальциневрина.
Если планируется беременность, объем терапии снижать не следует.
Рассматривать возможность применения ацетилсалициловой кислоты для снижения риска преэклампсии.
Пациенток следует наблюдать не реже 1 раза в 4 недели, желательно чтобы наблюдение осуществляли специалисты – терапевты и акушеры.

Слайд 49

Выживаемость и проблемы терапии
Факторы неблагоприятного прогноза
мужской пол,
низкий социальный уровень,

низкий уровень дохода,
отсутствие образования,
проживание в сельской местности
Основные причины смерти:
развитие ВН,
ССО (атеросклероз),
инфекции

Слайд 50

Причины летальности при СКВ (%) (Moss K.E. 2002)
У 50–80% больных СКВ

выявляются признаки активности и/или частые обострения, ~30% теряют трудоспособность,
10–30% - IV класса ВН с риском развития ТПН, ГД
Развитие необратимых повреждений органов в первые 5–6 лет от дебюта (течение СКВ/побочные эффекты терапии, в 1-ю очередь длительное применение высоких/средних доз ГК и ЦТ).

Слайд 51

Потенциальные факторы развития сердечно-сосудистых заболеваний при СКВ

Слайд 52

Мишенями для терапии СКВ в настоящее время являются: В-клетки; взаимодействие Т-

и В-клеток, цитокины, АПК, плазмоцитоидные дендритические клетки.
Ритуксимаб Эпратузумаб, Белимумаб. Атасисепт - блокирует стимуляцию В- кл BAFF и APRIL (РКИ прекр.из-за развития побочных эффектов) Абатацепт - CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 – цитотоксических Т-лимфоцитов антиген 4), соединенный с Ig G. Блокирует взаимодействие между ДК и Т-лимфоцитами Абетимус – блокирует синтез и связывание анти-дсДНК АТ с их Аг. Сифалимумаб - анти-IFN-a mAb; IFNa вызывает повышенную экспрессию IFN-зависимых генов при СКВ, что предотвращается сифалимумабом. Анти -IL6R -тоцилизумаб. ИЛ-6 секретируется макрофагами и Т-клетками, иммунорегуляция при СКВ.

Биологические мишени и ГИБП при СКВ

Слайд 53

Ритуксимаб (RTX) - aнти-CD20 моноклональное АТ, против CD20 и человеческого постоянного

Fc-фрагмента IgG.
РТМ разрешен для лечения в основном тяжелых больных СКВ с 2002 г. За последние 12 лет накоплен большой опыт применения РТМ у пациентов с критическим течением СКВ, поражением почек, ЦНС, генерализованным васкулитом, цитопеническим кризом.
Клиническое улучшение у больных СКВ в неконтролируемых клинических исследованиях отмечалось в 60–80% случаев и всегда сопровождалось транзиторной деплецией В-лимфоцитов.
Ритуксимаб одобрен FDA для лечения неходжкинских лимфом, ХЛЛ, РА (от умеренного до тяжелого течения), резистентного к терапии антагонистами TNF, и недавно - для лечения двух форм васкулита, ассоциированного с АНЦА (гранулематоз Вегенера и микроскопический полиангиит).

Слайд 54

2 крупномасштабных, рандомизированных двойных-слепых плацебоконтролируемых исследования III фазы
1. По оценке

эффективности и безопасности ритуксимаба у пациентов с тяжелой СКВ ((the Efficacy and Safety of Rituximab in Patients with Severe SLE, EXPLORER) и
2. По оценке эффективности и безопасности ритуксимаба при ВН III или IV класса (the Efficacy and Safety of Rituximab in Class III or IV Lupus Nephritis, LUNAR).
Не получено достоверных различий между ритуксимабом и плацебо при добавлении препарата к стандартной терапии пациентов с СКВ.
При более детальном анализе данных установлен значительно более выраженный эффект РТМ по сравнению с ПЛ у больных с достигнутой деплецией, высоким уровнем а-ДНК и низким уровнем комплемента.
РТМ продолжает использоваться у больных с высокой активностью СКВ, обусловленной прогрессирующим ВН, поражением ЦНС и цитопенией, в случаях неэффективности высоких доз ГК и ЦТ.

Слайд 55

Важным связующим элементом между адаптивным и врожденным иммунным ответом, играющим особую

роль в патогенезе СКВ, является BLyS, также известный как фактор, активирующий В-лимфоциты (В-се11 activating factor, BAFF).
BLyS - это цитокин из семейства факторов некроза опухоли (TNF), который играет важную роль в селекции, созревании и выживаемости В-лимфоцитов.
Иммунные клетки (моноциты/макрофаги, ДК, Т-лимфоциты и активированные нейтрофилы) участвуют в продукции BLyS

Слайд 56

В ходе экспериментальных исследований было доказано, что BLyS играет важную роль

в патогенезе СКВ.
Нейтрализующие BLyS моноклональные АТ (белимумаб) были разработаны с целью предотвращения связывания растворимого циркулирующего BLyS с его рецепорами на В-лимфоцитах (BR3, TACI, ВСМА).
Блокирование ключевого сигнального пути, необходимого для выживания В-лимфоцитов, на ранних стадиях их развития и снижение выживаемости аутореактивных В-лимфоцитов.

Слайд 57

Белимумаб (Бенлиста,) был одобрен FDA 9 марта 2011 г. для лечения

пациентов с серопозитивной по аутоантителам [ANA и/или dsDNA)] СКВ, с сохраняющейся активностью, несмотря на прием стандартной терапии.
Рекомендованной дозой является 10 мг/кг с 2-нед. интервалом между введениями при применении первых 3-х доз и 4-нед. интервалом в последующем

Слайд 58

Абатацепт представляет собой CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 – цитотоксических Т-лимфоцитов

антиген 4), соединенный с Ig G. Блокирует взаимодействие между ДК и Т-лимфоцитами, связывая ко-стимуляционные молекулы CD80/86, что ингибирует активацию Т-клеток. Проходит РКИ III фазы: наличие полиартрита, серозита, перикардита, эритемы (продолжается после неудачи при ВН).
Абетимус – блокирующий как синтез, так и связывание анти-дсДНК АТ с их Аг. Абетимус потенциально эффективен в предотвращении обострений нефрита среди больных с устойчивым снижением количества АТ к дс ДНК. Проходит РКИ II фазы.
Антицитокиновая терапия может стать перспективной в лечении СКВ. Мишенью в настоящее время являются ИФН-α и ИЛ-6.
У больных СКВ повышен уровень ИФН-α в сыворотке крови. Сыворотка больных СКВ индуцирует экспрессию гена IFN. ~ 60% больных имеют экспрессию гена IFN в мононуклеарных клетках периферической крови.
Модуляция ИФН-α может стать перспективной терапевтической мишенью в лечении СКВ. Подавление IFN-a выполнимо с анти-IFN-a АТ.
Анти-ИФНα-мАТ. Двойное, слепое, рандомизированное исследование Сифалимумаба - человеческого анти-IFN-a mAb, показало, IFNa вызывает повышенную экспрессию IFN-зависимых генов при СКВ, что предотвращается сифалимумабом. Полученные результаты II фазы клинических исследований - может появиться новое эффективное средство против СКВ.
-IL6R (тоцилизумаб). ИЛ-6 секретируемый преимущественно макрофагами и Т-клетками, обладает широким спектром биологического действия: опосредует иммунорегуляцию и воспаление при аутоиммунных заболеваниях, таких как СКВ.
ИЛ-6 также индуцирует окончательную дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, синтезирующие ауто-АТ, и дифференцировку Т-лимфоцитов в эффекторные клетки.
ИЛ-6 активно экспрессируется при ВН. У экспериментальных мышей ИЛ-6 повышает активность заболевания, тогда как его блокада замедляет развитие ВН.
Тоцилизумаб («Актемра» и «Роастемра») представляет собой рекомбинантные моноклональные IgG1-АТ к человеческому IL-6-рецептору. IL-6 соединяется либо с мембраносвязанным или растворимым IL-6R, и этот комплекс, в свою очередь, связывается с 130-GP сигнальной молекулой. Этот процесс усиливает воспалительный каскад, вызывая ангиогенез и усиление активности молекул адгезии и активации остеокластов. IL-6 также отвечает за активацию как Т-, так и В-хелперов и участвует в B-клеточной дифференцировке. Таким образом, блокировка IL-6 снижает воспалительную реакцию.
Тоцилизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против рецептора ИЛ-6 (RJ1-6R) и подавляющее передачу сигналов, индуцируемых ИЛ 6 (мембранные и растворимые рецепторы). В настоящее время проводят открытые исследования блокады ИЛ-6.
Препарат был одобрен в США для лечения РА в январе 2010 года.

Слайд 59

Слайд 60

В настоящее время известно, что иммуностимулирующие эффекты бактериальной ДНК являются результатом

присутствия неметилированных CpG-динуклеотидов в окружении конкретных оснований (CpG-мотивов), обычных в бактериальной ДНК, но метилированных и редко присутствующих в ДНК позвоночных.
Неметелированные CpG-мотивы взаимодействуют с TLR9-рецепторами иммунокомпетентных клеток (В-клетки, макрофаги, дендритные клетки и др.) и стимулируют врожденный неспецифический иммунитет человека и животных [2].

Слайд 61

Продукты генов, ассоциированных с СКВ, которые могут влиять на работу адаптивной

иммунной системы. Взаимодействия и сигнальные каскады, включающие известные гены, ассоциированные с СКВ, которые потенциально влияют на функцию лимфоцитов. Эти гены разделены на 3 группы в зависимости от типа клетки, на котором они экспреммируются: АПК (ДК), Т-клетки и В-клетки. Результатом всех взаимодействий этих трех клеточных типов является продукция эффекторных клеток, включая Th 17 клеток и плазмоцитов. Черные стрелочки отражают активацию, тупиковые линии отражают ингибирование таргетного гена или процесса. Прерывистые линии отражают результат всех взаимодействий. Сокращения: TCR, T-cell receptor; TH17 cells, T‑helper 17 cells; TLR.

Слайд 62

Этиопатогенез
В развитие СКВ вносят вклад ветви адаптивного и врожденного иммунитета.
Роль

адаптивного иммунитета
В-кл производят ауто-АТ (анти-ДНК и анти-нуклеосомные), а также цитокины.
Т-клетки запускают системную и внутрипочечную активацию В-клеток. Важную роль играют субпопуляции Т-кл, вкл. Тh1, Тh17, «двойные негативные» Тh
Роль врожденного иммунитета
На ранних стадиях заболевания ДК и др. миелоидные клетки продуцируют медиаторы, напр., активирующий фактор В-кл (BAFF/BLyS); эти явления приводят к активации адаптивной иммунной системы.
Системная активация иммунитета приводит к генерации эффекторных Т-кл и ауто-АТ, работающих против собственных тканей и органов.

Слайд 63

Генетические аберрации при СКВ
К наст. времени обнаружено >50 генов, ассоциированных с

СКВ, но их функция остается плохо изученной.
Не установлены мутации и соответствующие молекулярные нарушения, вносящие вклад в фенотип болезни; обнаружены однонуклеотидные полиморфизмы кодирующей области, полиморфизмы, ведущие к альтернативному сплайсингу, влияющие на экспрессию генов и др.
Аллели генов, связанных с СКВ, обнаружены в главном комплексе гистосовместимости: Fcγ-рецепторы, гомологи рецепторов Ig, молекулы системы клеточных сигналов, цитокины/ хемокины, комплемент, опсонины и т.д.
Взаимодействие между предрасполагающими генами и факторами внешней среды проявляется патологическим иммунным ответом, который имеет свои особенности среди разных пациентов с СКВ.

Слайд 64

Этиология и патогенез-3
Индукция антивирусного иммунитета
В N гомеостатические механизмы обеспечивают низкий

уровень хроматина во внеклеточной среде c быстрым клиренсом остатков мертвых клеток.
Показана существенная роль нейтрофилов в патогенезе СКВ. НК, гистоны, высвобождаются из нейтрофилов при апоптозе или нетозе (NET - Neutrophil Extracellular Trap). При нетозе нейтрофил проходит стадию деконденсации хроматина с последующим выбросом во внеклеточное пространство ДНК-сети, содержащей гистоны, реактивные формы О2, МПО и др.молекулы, направленные в N против патогенов.
Отсроченное удаление мертвых клеток из-за дефекта опсонизации комплементом/удаления фагоцитами ведет к дегенерации их компонентов с повреждением элементов, которые позволяют в N отличать собственные НК от вирусных НК. Напр., природой предусмотрено метилирование эндогенных ДНК и РНК как путь не допустить их узнавания TLRs, лигандами которых являются вирусные НК.
Однако для пациентов с активной СКВ характерное общее гипометили-рование НК, что обуславливает их мимикрию с вирусными НК.

Слайд 65

Этиология и патогенез-4
Отмечена очень сильная связь между дефицитом С1, С4

и СКВ.
При адекватной активности комплемента клетки, подверженные апоптозу, нетозу быстро захватываются незрелыми ДК до того, как высвобождение внутриклеточного материала может их активировать, и, благодаря переработке ядерного материала незрелыми ДК развивается толерантность.
При СКВ ядерные частицы, нуклесомы, которые содержат белковый компонент (Аг), а также иммуностимулирующие НК (иммунный адъювант) активируют TLRs (3,7 и 9), специфичные для вирусных НК, и запускают (псевдо) антивирусный иммунитет через ИФН-α сигнальный путь.
Этот (псевдо) антивирусный ответ вовлекает все АПК, особенно ДК и В-кл., хотя отмечено, что только плазмоцитоидные ДК могут продуцировать количество ИНФ, необходимое для противовирусного ответа (блокада TLR7, TLR9 обрывает продукцию ИФН I типа и проявления СКВ у мышей).

Слайд 66

Этиология и патогенез-5
Аномальная лимфоцитарная пролиферация
ДК, Тh, В-кл, плазмоциты – все

участвуют в аномальной поликлональной активации В-кл.
ДК: постоянная активация волчаночными Аг через TLR7 и TLR9 повышает их выживаемость
В-кл.: постоянная активация АПК меняет интерпретацию аутоАг лимфоцитами, позволяет преодолеть анергию зрелых аутореактивных В- кл.
Моноциты больных СКВ под влиянием ИФН I дифференцируются в клетки с морфологическими и функциональными свойствами ДК.
Повышение экспрессии генов, индуцированное ИФН – отличительный генетический признак клеток периф.крови при СКВ. ИФН I т. с ИЛ-6 ускоряет дифференциацию зрелых В- лимф. в плазмоциты, долгоживущие клетки. Влиянием ИФН I на ДК, В- и Т-лимф. объясняют снижение толерантности к ядер. Аг, непрерывную продукцию ауто-АТ
С др.стороны - сниженная продукция др.цитокинов: Т-кл и NK не способны продуцировать достаточно ИЛ-2 и TGF-α, чтобы индуцировать и поддерживать регуляторные CD4+ и CD8+ T кл

Слайд 67

Этиология и патогенез-6
Пролиферация лимфоцитов стимулируется митогенами.
MDM2- митоген, который специфически

активируется при распознавании ДНК, играет важную роль при СКВ.
MDM2 нейтрализует р53-зависимую блокаду клеточного деления, что объясняет митогенный эффект эндогенной ДНК или вирусной ДНК на аутореактивный лимфоцитоз при СКВ.
Другие лимфоцитарные митогены, ответственные за аномальную пролиферацию В-лимфоцитов при СКВ – В- лимфоцитарный стимулятор (B lymphocyte stimulator, BlyS/BAFF) и пролиферацию индуцирующий лиганд - APRIL (a proliferation-inducing ligand).

Слайд 68

Этиология и патогенез-9
АТ связываются с тканями – мишенями; при образовании

ИК активируется комплемент, что ведет к высвобождению цитокинов, хемокинов, вазоактивных пептидов, оксидантов, деструктивных энзимов.
Это сопровождается поступлением в ткани –мишени Т кл., моноцитов/макрофагов, ДК, а также активацией местных макрофагов и ДК.
В присутствии хронического воспаления, аккумуляции факторов роста и продуктов хронического окисления сопровождается необратимым тканевым повреждением, включая развитие фиброза/склероза, в почечных клубочках, артериях, головном мозге, легких и других тканях.

Слайд 69

Systemic Lupus Erythematosus Disease activity score (SLEDAI)
В индекс входит 24 параметра

(16-клин. и 8 лабор.).
Каждому показателю присвоены баллы от 1 до 8 .
Более серьезные проявления СКВ, такие как: поражение НС, ВН, васкулит - имеют более высокую балльную оценку
Общий максимально возможный счет индекса SLEDAI составляет 105 баллов.
При проведении оценки активности отмечают признаки СКВ, которые присутствовали у пациента в течение 10 предшествующих дней, независимо от их степени тяжести или улучшения/ухудшения состояния.
Счет > 20 баллов встречается достаточно редко.
Повышение SLEDAI > 8 означает наличие активного заболевания.
3 модификации: SLEDAI 2000, SELENA-SLEDAI и Mex-SLEDAI.

Слайд 70

Слайд 71

Гематоксилиновые тельца – описаны в 1920
Тканевые аналоги LE-клеток - ядра, имеющие

измененный вид
Более часто – в клубочках; редко – в сосудистой стенке и канальцах
Единственный морфологический патогномоничный признак SLE
Связаны с кариорексисом

Слайд 72

Например, ИК ауто-АТ с эндогенными РНК и ДНК активируют толл-подобные рецепторы

-TLR7 и TLR9 для выработки IFN-I
IFN -1 в дальнейшем может активировать адаптивный иммунитет, усиливая АГ-презентирующую функцию моноцитов и дендритных клеток, активируя В-лимфоциты и стимулируя Т-хелперы (T-helper, Th) и продукцию ими цитокинов
Другим важным связующим элементом между адаптивным и врожденным иммунным ответом, играющим особую роль в патогенезе СКВ, является BLyS, также известный как фактор, активирующий В-лимфоциты (В-се11 activating factor, BAFF).
BLyS - это цитокин из семейства факторов некроза опухоли (TNF), который играет важную роль в селекции, созревании и выживаемости В-лимфоцитов.
иммунные клетки (моноциты/макрофаги, ДК, Т-лимфоциты и активированные нейтрофилы), участвуют в продукции BLyS
Связывание BLyS/BR3 является критичным сигналом для выживаемости на ранних стадиях развития В-лимфоцитов, так как противодействует апоптозу и потенцирует дальнейшую дифференцировку В-лимфоцитов в зрелые неиммунные популяции

Слайд 73

Накопление ядерного материала в клубочках
Гены, ассоциированные с СКВ, могут увеличивать количество

и доступность нуклеосомального материала доступного для накопления в гломерулярном матриксе.
Строгие экспериментальные свидетельства говорят в пользу идеи, согласно которой ядерные Аг, экспресированные в гломерулярном матриксе, могут взаимодействовать с АТ.
Гены, которые контролируют круговорот ДНК (например, DNASE1-ДНК-аза и TREX1), аутофагию, а также уровни системы комплемент могут контролировать количество ядерного материала, который откладывается в гломерулярном матриксе, наряду с последующим накоплением ИК и активацией лейкоцитов.

Системная красная волчанка

Содержание

ЭпидемиологияЗаболеваемость от 4 до 250 случаев на 100 000 населения В

ЭтиопатогенезЭтиология СКВ не известна, но за последние 10 лет, получены данные,

К настоящему времени обнаружено >50 генов, ассоциированных с СКВ, но их

1.Обнажение ядерных антигеновРазвитие СКВ - многофакторный процесс, внеклеточная экспозиция внутриклеточных АГ

Дефекты апоптоза и несвоевременное удаление апоптозных тел – важная причина появления

>70% компонентов NET – компоненты потенциальных ауто-Аг при СКВ и других

Опсонизация и удаление апоптотических телец, ядерного материала В развитие СКВ, играют

А. В N гомеостатические механизмы обеспечивают низкий уровень хроматина во

Взаимодействия и сигнальные каскады, включающие известные гены, ассоциированные с СКВ (Fcγ-рецепторы,

С. Аномальная поликлональная активация В-клеток, в которой участвуют все иммунные клетки

BLyS, или фактор, активирующий В-лимфоциты (В-се11 activating factor, BAFF), цитокин, который

УФЛ (вызывают обострение у ~70%): увеличивают нагрузку мертвыми клетками, ядерным

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВСКВ характеризуется широким диапазоном аутоАТ; причем,

Слева: Периферическое (краевое) свечение; ассоциируется с АТ к дсДНК (СКВ). Справа

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ-2

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ-3

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ-4

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ

ДиагностикаДиагноз СКВ должен быть обоснован наличием клинических проявлений и данными лабораторных

Диагностические критерии СКВ (ACR, 1997)

Диагностические критерии СКВ (ACR, 1997), продИТОГО: |4__|__| из 11 критериев

SLICC диагностические критерии СКВ (2012)В 2012 году группой Systemic Lupus International

SLICC диагностические критерии СКВ (2012) – прод.Иммунологические критерии:АНФАнти-дс-ДНКанти-SmАФЛ;Низкий комплемент (СЗ, С4);Положительная

Основная цель фармакотерапии СКВдостижение ремиссии (или низкой активности);снижение риска коморбидных заболеваний.Основные

Классификация волчаночного нефрита (ISN/RPS, 2003)

Гематоксилиновые тельца (длинные стрелки) описаны в 1920Единственный морфологический патогномоничный признак SLE.

Фибриноидный некрозРазрывы ГБМПолулуния: клеточные, фиброзноклеточные

Субэндотелиальные депозиты, гиалиновые «тромбы» Гиалиновый «тромб» в гломерулярном капилляре при ВНДиффузный

Изменения типа проволочной петли (Klemperer, 1920-е)Утолщенные преломляющие лучи капиллярные стенки при

Полулуния внутри клубочков, состоящие из пролиферирующих эпителиальных клеток. Одна из причин

СКВ патология-ультраструктурыЭлектронноплотные депозиты и вирусоподобные частицы (тубуло-ретикулярные структуры) в цитоплазме эндотелия

Тубулоретикулярные включения в эндотелиоцитах (встречаются при СКВ и ВИЧ-нефропатии).

Депозиты по типу «отпечатков пальцев»

Признаки хронизации (склероза) - 2004Клубочковый склероз (сегментарный, глобальный)Фиброзные спайкиФиброзные полулуния

Волчаночный нефрит – тубулоинтерстициальные измененияЧаще акцент на изменениях в клубочках, однакоКорреляция почечной

I и II кл. мезангиально-пролиферативного ВНКласс I. Минимальный мезангиальный ВНII. Мезангиально-пролиферативный

III. Очаговый (фокальный) ВНВовлечено<50% клубочковСегментарный или глобальный эндокапиллярный ± экстракапиллярный ГН

IV. Диффузный ВНВовлечено > 50% клубочковЗначительные субэндокапиллярные депозиты (диффузные и глобальные)

V и VI классы ВНV. Мембранозный ВНСубэпителиальные депозиты Нет увеличения клеточности

WHO классификация ВН определяет выбор лечения*Note: NIH protocol: monthly IV cyclophosphamide