Воспаление, лихорадка, опухоли

Воспаление —
типовой патологический процесс, развивающийся в ответ на повреждение ткани и

Функции воспаления
1. Уничтожение и удаление патогенов
2. Если деструкция невозможна, ограничение

Местные признаки воспаления

Причины воспаления (флогогенные факторы)

Экзогенные

Эндогенные

Некроз ткани (инфаркт);
Хроническая интоксикация;
Нарушения обмена;
Аутоиммунитет

Биологические
Физические
Химические

Классификация воспаления (I):
Септическое (инфекционное):
- неспецифическое (острое, гнойное, вызванное кокками)
- специфическое (хроническое,

Классификация воспаления (II):
Альтеративное (некротическое)
Экссудативное:
- гнойное
- серозное
- фибринозное
- геморрагическое
- гнилостное
3. Пролиферативное

Классификация воспаления

Динамика развития альтерации, экссудации и пролиферации в ходе воспаления

Флогоген

Пролиферация

Экссудация

Альтерация

Восстановление

Альтерация при воспалении

Первичная (вызванная экзогенным фактором, например, денатурация белка под

Медиаторы острого воспаления

Гуморальные
(система комплемента, кинины, ф-ры свертывания, система фибринолиза)

Клеточные

Предсуществующие

Вновь образованные

Биогенные амины
Нейропептиды
Лизосомальные

Клетки – источники медиаторов воспаления

Нейтрофил

Базофил

Эозинофил

Моноцит/ макрофаг

Лимфоцит

Тромбоциты

Эндотелий

Тучная клетка

Фибробласт

Нейрон

Гранулоциты

Мононуклеары

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Последовательность наступления местных нарушений кровообращения при воспалении

Кратковременный спазм (катехоламины)
Артериальная гиперемия
Смешанная гиперемия
Венозная

Факторы, вызывающие переход артериальной гиперемии в венозную

Сдавление венул экссудатом
Уменьшение просвета венул

Экссудат
результат воспаления
повышенная сосудистая проницаемость
высокое содержание белка

Экссудация —
накопление богатой белком жидкости в интерстиции воспаленной ткани вследствие

Фибринозный экссудат глотки при дифтерии

Серозный экссудат (содержимое ожоговых пузырей)

Различные типы экссудатов

Различные типы экссудатов

Катаральный

Характеристики экссудатов

Норма

Воспаление

Механизмы экссудации

Сокращение эндотелиоцитов

Трансцитоз

Частичная деградация базальной мембраны

Повышенное гидростатическое давление

Повышенное осмотическое и

Две фазы повышения проницаемость микрососудов при воспалении

Стадии эмиграции лейкоцитов

Стадии эмиграции лейкоцитов

Трансцеллюлярная миграция лейкоцитов: лимфоциты, моноциты

Общее представление о стадиях фагоцитоза

Детализированный процесс созревания фагосомы и образования фаголизосомы

Flannagan RS et al., 2009

Разрешение воспаления после инфаркта миокарда

Прекращение острого воспаления

Элиминация патогенного агента должна приводить к прерыванию процесса воспаления
Нейтрофилы

Системные эффекты воспаления

Лихорадка
Лейкоцитоз
Анемия
Диспротеинемия (⇑ глобулинов, ⇓ альбуминов)
⇑ скорости оседания эритроцитов
⇑ катаболизма

Системные эффекты воспаления: лейкоцитоз

Нейтрофилия

Бактерии

Эозинофилия

Паразиты

Лимфоцитоз

Вирусы

Белки острой фазы

1. Антиоксидантный эффект – церулоплазмин, сывороточный амилоид А, гаптоглобин, ЦРБ, α2-МГ
2.

Причины хронического воспаления

Инфекции с внутриклеточной персистенцией микроорганизмов (M. tuberculosis, Tr. pallidum,

Ревматоидный артрит – аутоиммунное воспаление, характеризующееся хроническим воспалением суставов

Грубые деформации суставов

Эпителиоидная гранулема, содержащая гигантскую клетку Лангханса (стрелка)

Схема строения гранулемы при туберкулезе легкого

Гранулема инородного тела: марлевая салфетка в области шеи, оставленная после хирургического

Факторы, влияющие на эмиграцию моноцитов:
1. Активация эндотелия (IL-1, TNFα1, IFNγ, IL-4,

Сравнительная характеристика острого и хронического воспаление

Этиология и патогенез лихорадки

2017 / 2018 учебный год

Лихорадка –
типовой патологический процесс, характеризующийся повышением температуры тела вследствие смещения

Лихорадка может быть:

1. Инфекционной: бактерии, вирусы, простейшие, риккетсии, грибы

2. Неинфекционной: некроз

Классификация пирогенов

Экзогенные (первичные): компоненты микробных клеток (липополисахарид Грам-отрицательных бактерий, липотейхоевая кислота

Клеточные источники эндогенных пирогенов

Макрофаги

Нейтрофилы

Лимфоциты +

Эндотелий, эозинофилы, базофилы

Начальные этапы развития лихорадки: роль патоген-ассоциированных молекулярных образов (PAMP) и Toll-подобных

Сигнальный путь Toll-подобных рецепторов: роль NFκB и регулируемых им генов

Основные группы

Сигналинг, вызванный экзопирогенами

Индукция синтеза эндогенных пирогенов при неинфекционной лихорадке

Клетка – источник аларминов

(Суб)летальный стрессc

Алармины

Медиаторы лихорадки

Микрососуды преоптических ядер переднего гипоталамуса

Стимуляция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в эндотелиальных клетках

Биосинтез ключевого медиатора лихорадки PGE2

Клеточная мембрана

Кора и листья ивы – первый известный природный источник салициловой кислоты

Салициловая

Функциональная организация гипоталамического центра терморегуляции

Установочная точка

«Холодовые» нейроны

«Тепловые» нейроны

Центр теплопродукции

Центр теплоотдачи

Центральные

Измененная частота импульсации теплочувствительных нейронов: механизм сдвига установочной точки

Теплочувствительный нейрон

↓ частоты

Aronoff, Neilson, 2001

К. Либермейстер (1833-1901)

Карл Либермейстер – основоположник современных представлений о лихорадке:
Предложил

Теплоотдача, теплопродукция и температура тела в различные стадии лихорадки (у взрослых)

Доказательство ведущего значения ограничения теплоотдачи в повышении температуры в первой стадии

Механизмы уменьшения теплоотдачи и увеличения термогенеза в stadium incrementi

Кожная адренергическая вазоконстрикция
Прекращение потоотделения
Пиломоторный

Механизмы снижения температуры тела в stadium decrementi

Кожная вазодилатация
Интенсивное потоотделение → испарение
Увеличение

Метаболические изменения при лихорадке

Повышение скорости метаболических процессов
Активация гликогенолиза в печени
Усиление липолиза

Изменения функциональной активности органов и систем при лихорадке

Повышение температуры «ядра»

Лихорадка

Эндогенная гипертермия

Причины и механизмы эндогенной гипертермии (не сопровождается увеличением продукции пирогенов)

Воздействия на

Различия лихорадки и экзогенного перегревания

Эндогенный антипирез – комплекс механизмов, направленных на естественное ограничение чрезмерного повышения

Классификация эндогенных антипиретиков

Модуляция лихорадочной реакции при введении α-МСГ

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ (положительное действие лихорадки)

Нарушение репликации некоторых вирусов, размножения бактерий

Ю. Вагнер-Яурегг (1857-1940)

Юлиус Вагнер-Яурегг – основоположник пиротерапии, лауреат Нобелевской премии (1927):

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ (отрицательное действие лихорадки)

Стимуляция катаболических процессов и высокое напряжение

Патофизиология опухолевого роста

Опухоль – типовой патологический процесс, представляющий собой патологическое разрастание ткани, не

Особенности опухолевого роста

1. Бесконтрольность (автономность)
2. Беспредельность (бессмертие опухолевого клона)
3. Атипизм (клеточный,

Метаболические особенности опухолевой ткани

Повышенная активность анаэробного гликолиза (эффект Варбурга) даже в

Теория опухолевой прогрессии (L. Foulds, 1969)

Прогрессия различных опухолей у одного животного

Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей

Нормальное микроциркуляторное русло

Васкуляризация опухоли

Этиология опухолей (канцерогенные факторы)

1. Наследственные факторы (н-р, ретинобластома)
2. Физические факторы (ионизирующее

Классификация химических канцерогенов

Экзогенные:
1.1. Неорганические: тяжелые металлы (As, Ni, Cr, Fe),

Механизм афлатоксин-индуцированного канцерогенеза: аддукт с N7 атомом гуанозина

Химическая структура некоторых эндогенных и экзогенных химических канцерогенов: общий механизм химического

Вирусный канцерогенез

В процессе интеграции в геном хозяина вирусы могут активировать клеточные

Опухоль возникает в результате искажения механизмов контроля клеточного цикла, пролиферации клеток и/или

Патогенез опухолевого роста

Гиперэкспрессия онкогенов
2. Дефицит антионкогенов
3. Нарушения регуляции апоптоза

Типы онкогенов

1. Факторы роста
2. Рецепторы к факторам роста
3. Белки внутриклеточной сигнализации
4.

Типы онкогенов

Примеры онкогенов

Кодирующие факторы роста
Трансформирующий фактор роста α
Тромбоцитарный фактор роста
hst-1,

Роль RAS-онкогена в канцерогенезе

Спонтанная мутация, ионизирующая радиация

Экспрессия

Транслокация

Филадельфийская хромосома

Постоянная активность

Как образуются онкогены? Формирование химерного гена

Антионкогены (гены супрессии опухолевого роста)

Rb1 – белок, ингибирующий вступление клетки

Механизмы иммортализации опухолевых клеток: роль теломер

Эпигеномные изменения при опухолевом росте

Гипометилирование ДНК (остатков цитозина) → активация онкогенов,

Эпигеномная супрессия антионкогенов

Стадии опухолевого роста

МОЛЕКУЛЯРНАЯ МОДЕЛЬ ЭВОЛЮЦИИ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ

НОРМАЛЬНЫЙ ЭПИТЕЛИЙ

ЗРЕЛАЯ АДЕНОМА

ПОЗДНЯЯ АДЕНОМА

КАРЦИНОМА

мутация ras

н-р, кишечная непроходимость, дыхательная недостаточность и т. д.

Влияние опухоли на

Системное влияние опухоли на организм (паранеопластические синдромы)

Раковая кахексия
Изменения в системе крови
Эндокринные

Патогенез раковой кахексии

Раковая кахексия:
Понижение массы тела
Мышечная слабость
Выраженная утомляемость

Анорексия

Патогенез анемии при опухолевом росте

Арман Труссо (1801-1867)

Синдром Труссо – мигрирующий флеботромбоз как признак рака внутренних

Патогенез гиперкоагуляции и тромбоза при опухолевом росте

Опухоль

Экспрессия тканевого фактора и ракового

Патогенез системных неврологических нарушений при опухолевом росте (Darnell & Posner, 2003)

Кожные паранеопластические синдромы (параонкологические дерматозы)

Дерматомиозит (рак бронха, рак молочной железы)

Acanthosis nigricans

Пути метастазирования злокачественных опухолей

1. Лимфогенный (в регионарные лимфоузлы)
2.Через интерстициальную жидкость (в

Печень с множественными метастазами

МРТ головного мозга, демонстрирующая множественные метастазы

Особенности структуры и функции опухолевых сосудов

Высокая проницаемость (фенестры, дефекты базальной мембраны)
Включение

Факторы, влияющие на опухолевый ангиогенез (1)

Факторы, влияющие на опухолевый ангиогенез (2)

Опухолевый ангиогенез как условие гематогенного метастазирования (1)

Опухолевый ангиогенез как условие гематогенного метастазирования (2)

Метастатический каскад (стадии гематогенного метастазирования)

Эпителиально-мезенхимальная трансформация: механизм формирования опухолевых стволовых клеток

ТФР-β, фактор роста гепатоцитов

Характеристики опухолевых стволовых клеток

Минорная популяция клеток опухоли – от 0,1 до

Концепция опухолевых стволовых клеток и подходы к лечению опухолей

Механизмы резистентности опухолевых стволовых клеток к терапии

Nassar & Blanpain, 2017 Annu.

Модели гематогенного метастазирования