Введение в биофармацию. Фармакокинетика, биодоступность. Биоэквивалентность генерических ЛС

Июль 31, 2022

Главная
Медицина
Введение в биофармацию. Фармакокинетика, биодоступность. Биоэквивалентность генерических ЛС

Содержание

2. Краткий план лекции 1. Определения. История возникновения. 2. Фармакокинетика. Основные понятия. Фармацевтическая, биологическая, терапевтическая эквивалентность. 3.
3. Лекарственные средства (этапы)
4. Разработка ЛС
5. Определение Биофармация - наука, которая изучает зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов на организм от разных факторов
6. Биофармация - наука, изучающая терапевтическую эффективность лекарственных препаратов в зависимости от физиологического статуса пациента, физико-химических характеристик
7. Возникновение биофармацевтической науки Возникновение биофармации было подготовлено всем путем постепенного развития фармации, медицины, химии и биологических
8. Возникновение биофармацевтической науки В 1969 г. профессор Джон Вагнер предложил оценивать величину площади под фармакокинетической кривой
9. Термин «биофармация» Основоположниками биофармации считаются американские ученые Льве и Вагнер, благодаря работам которых был принятый термин
10. Задачи биофармации 1. разработка теоретических основ биофармацевтического скрининга (поиск новых оптимальных ЛФ - создание новых лекарственных
11. Биофармация
12. Определения
14. Эквивалентность ЛС
15. Методы доказательства эквивалентности генерических ЛС: 1. Исследования in vivo (предрегистрационные клинические исследования): сравнительные фармакокинетические исследования (измеряется
16. Биоэквивалентность ЛС А – биоэквивалентные ЛС Б – бионеэквивалентные ЛС
17. Фармацевтические факторы 1. химическая модификация ЛВ (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения); 2. физико-химические свойства,
18. Классификация ЛФ (в зависимости от пути введения) пероральные – растворы, суспензии, эмульсии, настои, отвары, порошки, таблетки,
19. По способу применения
20. Факторы, определяющие взаимодействие ЛС и организма
21. Превращения ЛВ в организме Биотрансформация - комплексный процесс, в котором молекулы лекарственного вещества в процессе биохимических
22. Активные метаболиты
23. Схема метаболизма парацетамола
25. Фармакокинетика
27. Биофармацев-тические проблемы 1. Плохая растворимость ЛВ. 2. Разложение ЛВ (химическая нестойкость). 3. Ферментативное разрушение ЛВ 4.
28. Эффект «первого» прохождения через печень
29. Взаимодействие ЛВ с изоформами CYP450
33. Фармакокинетическая кривая
34. Относительная биодоступность
35. Фармакокинетические параметры
36. Фармакокинетические параметры
38. ФК ингаляционных ЛС
39. Пероральное введение
41. Всасывание ЛВ Желудок – рН 1-3, S около 5 м2. Тонкий кишечник – начальный отдел –
43. Всасывание ЛВ
45. Биофармацевтическая система классификации - это научная система классификации действующих веществ на основе их растворимости в водных
46. БСК Отнесение лекарственной субстанции к тому или другому классу БКС позволяет решить вопрос о необходимости проведения
47. Физико-химические свойства ЛВ
48. Расчет доли молекулярной/ионной формы pKa
49. Распределение молекулярных и ионных форм А – для кислот; Б – для оснований М М I
50. Распределение ЛВ в организме
52. Связывание ЛВ с белками
53. Альбумин – основной белок плазмы крови для связывания ксенобиотиков
54. Распределение ЛВ
56. Проникновение через ГЭБ
57. Проникновение ЛВ через ГЭБ
58. Атропин – рКВН+=9,8, log P =1 (практически не проникает через ГЭБ) Скополамин - рКВН+=7,6, log P
59. Распределение
60. Проникновение ЛВ внутрь клетки
64. Фармакокинетика при многократном приеме ЛС
66. Зависимость AUC от дозы
67. Выведение Выведение зависит от связывания ЛВ с белками плазмы крови 1 – РВ>90% 2 – РВ
69. Константы абсорбции и элиминации
71. Трансдермальные системы
72. Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат такое же количество того же действующего вещества (тех же
73. КИ по оценке биоэквивалентности ЛС с фармакокинетическими конечными точками является одним из методов доказательства терапевтической эквивалентности
74. Отсутствие необходимости проведения исследований по оценке биоэквивалентности (ЛС с доказанной фармацевтической эквивалентностью) ЛС, которые фармацевтически эквивалентны
75. КИ по оценке биоэквивалентности ЛС В классическом случае: КИ для оценки биоэквивалентности - это исследование биодоступности
76. Сравнительные фармакокинетические исследования по оценке биоэквивалентности Отчет исследования по оценке биоэквивалентности генерического ЛС
77. Хранение биоматериала холодильник криопробирки криобоксы криолейблы криомаркер
79. Скачать презентацию

Слайд 2

Краткий план лекции
1. Определения. История возникновения.
2. Фармакокинетика. Основные понятия. Фармацевтическая, биологическая,

терапевтическая эквивалентность.
3. Основные фармакокинетические параметры.
4. Методы изучения фармакокинетики.
5. Биофармацевтическая система классификации. Исследования in vitro – тест сравнительной кинетики растворения.
6. Генерические ЛС. Методы изучения биоэквивалентности.

Слайд 3

Лекарственные средства (этапы)

Слайд 4

Разработка ЛС

Слайд 5

Определение
Биофармация - наука, которая изучает зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов на

организм от разных факторов (фармацевтических, биохимических и др.).
Биофармация – это наука, изучающая комплекс зависимостей, связывающих между собой лекарственной средство и терапевтический эффект лекарственного средства.

Слайд 6

Биофармация - наука, изучающая терапевтическую эффективность лекарственных препаратов в зависимости от

физиологического статуса пациента, физико-химических характеристик активных фармацевтических субстанций (ЛВ), вида ЛФ и ее состава, физиологии пути введения и от многофакторного воздействия на активное вещество в процессе производства, хранения, транспортировки и применения лекарственного препарата. Эти фармацевтические факторы, определяющие биоэквивалентность, эффективность и безопасность лекарственных препаратов, были сформулированы в процессе биофармацевтических исследований и к настоящему времени стали фундаментом фармацевтической разработки.

Слайд 7

Возникновение биофармацевтической науки
Возникновение биофармации было подготовлено всем путем постепенного развития фармации,

медицины, химии и биологических наук. Появилась она после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, то есть лекарственные препараты одного соединения, но приготовленные разными фармацевтическими предприятиями, отличались терапевтической эффективностью. Это было обусловлено рядом причин: степенью измельчения лекарственных веществ, подбором вспомогательных веществ и расхождением технологических процессов, так называемых фармацевтических факторов. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение, в первую очередь, в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения.

Слайд 8

Возникновение биофармацевтической науки
В 1969 г. профессор Джон Вагнер предложил оценивать величину площади

под фармакокинетической кривой как показатель биоэквивалентности лекарственных препаратов, но его предложение было проигнорировано, поскольку проблема еще была не видна и не предполагалось, что подобные исследования необходимы. Однако исследования дигоксина, проведенные впоследствии профессором Д. Вагнером, показали несоответствия препаратов разных производителей. В результате стало ясно, что биоэквивалентность – важный показатель эффективности и безопасности лекарственных препаратов.
С открытием терапевтической неэквивалентности непатентованных лекарственных средств, после 1962 г. для всех генериков (появившихся на рынке с 1938 г.) потребовалось подтверждение их эффективности и эквивалентности установленному бренду. Естественно, не все компании-производители генериков сразу согласились с необходимостью проведения дополнительных токсикологических и клинических исследований своей продукции, начались судебные разбирательства; внедрение в практику политики обязательной оценки абсорбции и эквивалентности лекарственных препаратов встречало сопротивление и непонимание.

Слайд 9

Термин «биофармация»
Основоположниками биофармации считаются американские ученые Льве и Вагнер, благодаря работам

которых был принятый термин «биофармация», который используется в большинства европейских стран как эквивалент английского слова «biofarmaceutics».
Сам термин «биофармация» появился впервые в научной фармации США в 60-х годах XX века и вскоре получил общее международное признание.

Слайд 10

Задачи биофармации
1. разработка теоретических основ биофармацевтического скрининга (поиск новых оптимальных ЛФ

- создание новых лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами, которые должны обеспечивать оптимальную биодоступность действующих веществ).
2. изучение влияния фармацевтических и других факторов на процессы высвобождения, всасывания и выведения лекарственных веществ; 3. изучение фармакокинетики лекарственных препаратов для оптимизации состава вспомогательных веществ и способов введения препаратов; 4. изучение механизмов биофармацевтических процессов, которые происходят при взаимодействии ЛВ в ГЛС, а также в живом организме - с белками и липидами мембран разных клеток;
5. разработка высокочувствительных и избирательных методов анализа фармакологически активных субстанций в биологических жидкостях человека и животных; 6. поиск новых модуляторов биодоступности; 7. изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов.

Слайд 11

Биофармация

Слайд 12

Определения

Слайд 13

Слайд 14

Эквивалентность ЛС

Слайд 15

Методы доказательства эквивалентности генерических ЛС:
1. Исследования in vivo (предрегистрационные клинические исследования):
сравнительные

фармакокинетические исследования (измеряется концентрация действующего вещества
и / или его метаболита (ов) в доступной биологической жидкости, а именно: крови, плазме, сыворотке или моче для получения фармакокинетических показателей tmax, AUCt и Cмах, отражающих системное действие);
сравнительные фармакодинамические исследования с участием человека;
сравнительные клинические исследования.
2) Сравнительные исследования in vitro (БСК).

Слайд 16

Биоэквивалентность ЛС
А – биоэквивалентные ЛС
Б – бионеэквивалентные ЛС

Слайд 17

Фармацевтические факторы
1. химическая модификация ЛВ (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные

соединения); 2. физико-химические свойства, состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т.д.), полиморфные формы; 3. вспомогательные вещества, их природа, количество; 4. вид лекарственной формы и пути введения; 5. фармацевтическая технология получения лекарственной формы.
Все эти факторы определяют ФАРМАЦЕВТИЧЕСКУЮ РАЗРАБОТКУ

Слайд 18

Классификация ЛФ (в зависимости от пути введения)
пероральные – растворы, суспензии, эмульсии,

настои, отвары, порошки, таблетки, желе, гранулы, капсулы, микрокапсулы.
инъекционные – растворы, суспензии, эмульсии, порошки, таблетки для растворения и имплантации.
ингаляционные – аэрозоли, инхалеры.
интраназальные – капли, спрей, аэрозоли
сублингвальные – драже, таблетки, капсулы.
перкутанные – мази, кремы, линименты, пасты, пенные и пленкообразующие аэрозоли, пластыри.
трансдермальные – мази, пластыри
ректальные – суппозитории, капсулы, мази, аэрозоли, микроклизмы.
вагинальные – суппозитории, шарики, таблетки, эмульсии, суспензии.
глазные – растворы, мази, пленки, карандаши.

Слайд 19

По способу применения

Слайд 20

Факторы, определяющие взаимодействие ЛС и организма

Слайд 21

Превращения ЛВ в организме
Биотрансформация - комплексный процесс, в котором молекулы лекарственного

вещества в процессе биохимических реакций превращаются под действием ферментов (окисление, восстановление, гидролиз, синтетические превращения) в метаболиты.
Метаболиты:
– фармакологически активные (понятие «пролекарство»)
- фармакологически неактивные
- потенциально-токсичные
- оптимальные для выведения

Слайд 22

Активные метаболиты

Слайд 23

Схема метаболизма парацетамола

Слайд 24

Слайд 25

Фармакокинетика

Слайд 26

Слайд 27

Биофармацев-тические проблемы 1. Плохая растворимость ЛВ. 2. Разложение ЛВ (химическая нестойкость). 3. Ферментативное

разрушение ЛВ 4. Низкое проникновение через мембраны. 5. Разрушение при прохождении через печень.

Слайд 28

Эффект «первого» прохождения через печень

Слайд 29

Взаимодействие ЛВ с изоформами CYP450

Слайд 30

Слайд 31

Слайд 32

Слайд 33

Фармакокинетическая кривая

Слайд 34

Относительная биодоступность

Слайд 35

Фармакокинетические параметры

Слайд 36

Фармакокинетические параметры

Слайд 37

Слайд 38

ФК ингаляционных ЛС

Слайд 39

Пероральное введение

Слайд 40

Слайд 41

Всасывание ЛВ
Желудок – рН 1-3, S около 5 м2.
Тонкий кишечник

– начальный отдел – рН 5-7, дистальный отдел рН 7-8 (S=200 м2).
Толстый кишечник – рН 7-8 (S около 5 м2).

Слайд 42

Слайд 43

Всасывание ЛВ

Слайд 44

Слайд 45

Биофармацевтическая система классификации - это научная система классификации действующих веществ на основе

их растворимости в водных растворах и степени проникновения

Слайд 46

БСК
Отнесение лекарственной субстанции к тому или другому классу БКС позволяет решить

вопрос о необходимости проведения исследований биоэквивалентности и биодоступности in vivo.
Класс 1: высокая растворимость, высокая степень проникновения
Класс 2: низкая растворимость, высокая степень проникновения
Класс 3: высокая растворимость, низкая степень проникновения
Класс 4: низкая растворимость, низкая степень проникновения

Слайд 47

Физико-химические свойства ЛВ

Слайд 48

Расчет доли молекулярной/ионной формы
pKa

Слайд 49

Распределение молекулярных и ионных форм
А – для кислот; Б – для

оснований

I (MH+)

I (M-)

Слайд 50

Распределение ЛВ в организме

Слайд 51

Слайд 52

Связывание ЛВ с белками

Слайд 53

Альбумин – основной белок плазмы крови для связывания ксенобиотиков

Слайд 54

Распределение ЛВ

Слайд 55

Слайд 56

Проникновение через ГЭБ

Слайд 57

Проникновение ЛВ через ГЭБ

Слайд 58

Атропин – рКВН+=9,8, log P =1 (практически не проникает через ГЭБ)
Скополамин

- рКВН+=7,6, log P =2 (проникает через ГЭБ).
Бутилскополамин – ЧАС - (не проникает через ГЭБ)

Проникновение ЛВ через ГЭБ (примеры)

Слайд 59

Распределение

Слайд 60

Проникновение ЛВ внутрь клетки

Слайд 61

Слайд 62

Слайд 63

Слайд 64

Фармакокинетика при многократном приеме ЛС

Слайд 65

Слайд 66

Зависимость AUC от дозы

Слайд 67

Выведение
Выведение зависит от связывания ЛВ с белками плазмы крови
1 – РВ>90%
2

– РВ 30-90%
3 - РВ<30%

Слайд 68

Слайд 69

Константы абсорбции и элиминации

Слайд 70

Слайд 71

Трансдермальные системы

Слайд 72

Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат такое же количество того

же действующего вещества (тех же действующих веществ) в тех же лекарственных формах, которые отвечают требованиям тех же или сопоставимых стандартов.

два лекарственных средства биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны или фармацевтически альтернативны, и если их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе подобны в такой степени, что эффекты этих лекарственных средств по эффективности и безопасности будут оп сути одинаковыми.

Биоэквивалентность -

Лекарственные препараты фармацевтически-альтернативны, если они содержат тот же активный компонент, но отличаются по его химической форме (соль, эфир и т.д.) или лекарственной форме, или силе действия (

Слайд 73

КИ по оценке биоэквивалентности ЛС с фармакокинетическими конечными точками является одним

из методов доказательства терапевтической эквивалентности генерика к референтному препарату
“Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит то же действующее вещество или его терапевтически активную часть и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлены»
«Два ЛС считаются терапевтически эквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны или фармацевтически альтернативны и после введения пациентам одним и тем же путем, в одной молярной дозе их безопасность и эффективность по сути аналогичны»
Эквивалентность, или альтернативность за фармацевтическими характеристиками не обязательно предполагает терапевтическую эквивалентность, так как разница в наполнителях и / или производственном процессе и некоторых других переменных может привести к разному действию препарата.
Фармацевтически эквивалентные ЛС, фармацевтически альтернативные ЛС могут быть или могут не быть биоэквивалентными / терапевтически эквивалентными.

Слайд 74

Отсутствие необходимости проведения исследований по оценке биоэквивалентности (ЛС с доказанной фармацевтической

эквивалентностью)
ЛС, которые фармацевтически эквивалентны и являются:
- лекарственными формами для парентерального применения (внутривенного, подкожного, внутримышечного) в виде водных растворов;
- растворами для орального применения (сиропы, эликсиры, настойки);
- ушными или глазными ЛС в виде водных растворов;
- препаратами местного действия в виде водных растворов;
- ЛС системного действия в виде водных растворов для ректального или вагинального применения
- водными растворами в форме ингаляционно-распылительных небулайзером препаратов, или назальные спреи, применяемые с помощью практически одинаковых устройств;
- в форме порошков для приготовления растворов;
- газами.
ЛС, которые соответствуют этим критериям имеют 100 % биодоступность после введения

- такое же действующее вещество(а)
- в такой же молярной концентрации(ях)
- такие же или подобные вспомогательные вещества в сравнимых с референтным препаратом концентрациях
такая же лек. форма
- такой же путь введения

Слайд 75

КИ по оценке биоэквивалентности ЛС
В классическом случае:
КИ для оценки биоэквивалентности

- это исследование
биодоступности с использованием фармакокинетических
конечных точек – сравнительное фармакокинетическое
исследование;
по сути - сравнительное изучение
биодоступности.
Проводится если возможно получить измеряемые концентрации действующего вещества в биологической жидкости, такой как плазма
Если это невозможно, то:
- КИ с использованием фармакодинамических конечных точек;
- КИ с использованием других клинических конечных точек;

Слайд 76

Сравнительные фармакокинетические исследования по оценке биоэквивалентности
Отчет исследования по оценке биоэквивалентности генерического

ЛС

Слайд 77

Введение в биофармацию. Фармакокинетика, биодоступность. Биоэквивалентность генерических ЛС

Содержание

Краткий план лекции1. Определения. История возникновения.2. Фармакокинетика. Основные понятия. Фармацевтическая, биологическая,

Лекарственные средства (этапы)

Разработка ЛС

ОпределениеБиофармация - наука, которая изучает зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов на

Биофармация - наука, изучающая терапевтическую эффективность лекарственных препаратов в зависимости от

Возникновение биофармацевтической наукиВозникновение биофармации было подготовлено всем путем постепенного развития фармации,

Возникновение биофармацевтической наукиВ 1969 г. профессор Джон Вагнер предложил оценивать величину площади

Термин «биофармация»Основоположниками биофармации считаются американские ученые Льве и Вагнер, благодаря работам

Задачи биофармации1. разработка теоретических основ биофармацевтического скрининга (поиск новых оптимальных ЛФ

Биофармация

Определения

Эквивалентность ЛС

Методы доказательства эквивалентности генерических ЛС: 1. Исследования in vivo (предрегистрационные клинические исследования):сравнительные

Биоэквивалентность ЛСА – биоэквивалентные ЛСБ – бионеэквивалентные ЛС

Фармацевтические факторы1. химическая модификация ЛВ (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные

Классификация ЛФ (в зависимости от пути введения)пероральные – растворы, суспензии, эмульсии,

По способу применения

Факторы, определяющие взаимодействие ЛС и организма

Превращения ЛВ в организмеБиотрансформация - комплексный процесс, в котором молекулы лекарственного

Активные метаболиты

Схема метаболизма парацетамола

Фармакокинетика

Биофармацев-тические проблемы 1. Плохая растворимость ЛВ. 2. Разложение ЛВ (химическая нестойкость). 3. Ферментативное

Эффект «первого» прохождения через печень

Взаимодействие ЛВ с изоформами CYP450

Фармакокинетическая кривая

Относительная биодоступность

Фармакокинетические параметры

Фармакокинетические параметры

ФК ингаляционных ЛС

Пероральное введение

Всасывание ЛВЖелудок – рН 1-3, S около 5 м2.Тонкий кишечник

Всасывание ЛВ

Биофармацевтическая система классификации - это научная система классификации действующих веществ на основе

БСКОтнесение лекарственной субстанции к тому или другому классу БКС позволяет решить

Физико-химические свойства ЛВ

Расчет доли молекулярной/ионной формыpKa

Распределение молекулярных и ионных формА – для кислот; Б – для

Распределение ЛВ в организме

Связывание ЛВ с белками

Альбумин – основной белок плазмы крови для связывания ксенобиотиков

Распределение ЛВ

Проникновение через ГЭБ

Проникновение ЛВ через ГЭБ

Атропин – рКВН+=9,8, log P =1 (практически не проникает через ГЭБ)Скополамин

Распределение

Проникновение ЛВ внутрь клетки

Фармакокинетика при многократном приеме ЛС

Зависимость AUC от дозы

ВыведениеВыведение зависит от связывания ЛВ с белками плазмы крови1 – РВ>90%2

Константы абсорбции и элиминации

Трансдермальные системы

Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат такое же количество того

КИ по оценке биоэквивалентности ЛС с фармакокинетическими конечными точками является одним

Отсутствие необходимости проведения исследований по оценке биоэквивалентности (ЛС с доказанной фармацевтической

КИ по оценке биоэквивалентности ЛС В классическом случае:КИ для оценки биоэквивалентности

Краткий план лекции
1. Определения. История возникновения.
2. Фармакокинетика. Основные понятия. Фармацевтическая, биологическая,

Определение
Биофармация - наука, которая изучает зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов на

Возникновение биофармацевтической науки
Возникновение биофармации было подготовлено всем путем постепенного развития фармации,

Возникновение биофармацевтической науки
В 1969 г. профессор Джон Вагнер предложил оценивать величину площади

Термин «биофармация»
Основоположниками биофармации считаются американские ученые Льве и Вагнер, благодаря работам

Задачи биофармации
1. разработка теоретических основ биофармацевтического скрининга (поиск новых оптимальных ЛФ

Методы доказательства эквивалентности генерических ЛС:
1. Исследования in vivo (предрегистрационные клинические исследования):
сравнительные

Биоэквивалентность ЛС
А – биоэквивалентные ЛС
Б – бионеэквивалентные ЛС

Фармацевтические факторы
1. химическая модификация ЛВ (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные

Классификация ЛФ (в зависимости от пути введения)
пероральные – растворы, суспензии, эмульсии,

Превращения ЛВ в организме
Биотрансформация - комплексный процесс, в котором молекулы лекарственного

Всасывание ЛВ
Желудок – рН 1-3, S около 5 м2.
Тонкий кишечник

БСК
Отнесение лекарственной субстанции к тому или другому классу БКС позволяет решить

Расчет доли молекулярной/ионной формы
pKa

Распределение молекулярных и ионных форм
А – для кислот; Б – для

Атропин – рКВН+=9,8, log P =1 (практически не проникает через ГЭБ)
Скополамин

Выведение
Выведение зависит от связывания ЛВ с белками плазмы крови
1 – РВ>90%
2

КИ по оценке биоэквивалентности ЛС
В классическом случае:
КИ для оценки биоэквивалентности