Взаимодействие лекарственных средств

Homo sapiens отличается от других млекопитающих страстью к лекарствам
Ослер

Комбинированное назначение ЛС- предпосылки

Наличие
нескольких
заболеваний

Недостаточная
эффективность
и безопасность
фармакотерапии
при монотерапии

Кукес В.Г. 1991

Самолечение

Комбинации лекарственных средств

РАЦИОНАЛЬНЫЕ
КОМБИНАЦИИ
НЕРАЦИОНАЛЬНЫЕ
КОМБИНАЦИИ
ПОТЕНЦИАЛЬНО
ОПАСНЫЕ
КОМБИНАЦИИ

Рациональные комбинации лекарственных средств

ПОВЫШЕНИЕ
ЭФФЕКТИВНОСТИ

ПОВЫШЕНИЕ
БЕЗОПАСНОСТИ

Комбинация
β2-адреномиметика
сальбутамола с
эуофиллином
приводит к

Нерациональные комбинации
лекарственных средств

Ингибиторы
АПФ

Аспирин

+

Снижение гипотензивного эффекта у больных АГ

Повышение частоты госпитализаций

25% назначаемых комбинаций-
потенциально опасные

При назначении потенциально- опасных комбинаций в 8% развиваются

Виды взаимодействия ЛС по механизмы

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ
Физико-химические
реакции

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ
Изменение
концентрации ЛС

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ
Изменение механизма
действия ЛС

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтическое взаимодействие (1)

Витамин В12

Аскорбиновая
кислота

Разрушение ионами
кобальта
аскорбиновой
кислоты

+

Фармацевтическое взаимодействие (2)

Гепарин

Гентамицин

Образование осадка

+

Фармакокинетическое взаимодействие

Кукес В.Г. 2003

Фармакокинетическое взаимодействие

ЛС

ЛС1

+

ИЗМЕНЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
ЛС

ИЗМЕНЕНИЕ
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО
ОТВЕТА НА ЛС

Всасывание
Метаболизм
Выведение

ВСАСЫВАНИЕ

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

МЕТАБОЛИЗМ

ВЫВЕДЕНИЕ

Транспотреры
лекарственных
средств

Ферменты
метаболизма
лекарственных
средств

ЛС

Точки приложения фармакокинетического взаимодействия

Кукес В.Г. 2003

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне всасывания

Механизмы фармакокинетического взаимодействия на уровне всасывания

Образование хелатных соединений
Изменение рН желудочного содержимого
Влияние

Образование хелатных соединений

Препараты
железа

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Образование
не всасывающихся
хелатных соединений

+

Нарушение всасывания железа

Нарушение
всасывания антибиотика

Изменение рН желудочного содержимого

БАРБИТУРАТЫ

ИОНИЗИРОВАННЫЕ
БАРБИТУРАТЫ

Нарушение
всасывания

Снижение
снотворного и
противосудорожного действия

ЗАЩЕЛАЧИВАНИЕ

Ингибиторы
протонового
насоса

Блокаторы
Н2-гистаминовых
рецепторов

Изменение моторики ЖКТ

Слабительные ЛС
Эритромицин

Холинолитики
Наркотические
анальгетики
Нейролептики

Прокинетики
(метоклопрамид,
домпиридон)

Усиление моторики
кишечника

Угнетение моторики
кишечника

Ускорение
опорожнения
желудка

ЛС «не успевают»
всасываться

Усиление

ЭНТЕРОЦИТЫ

ЭПИТЕЛИОЦИТЫ
ПРОКСИМАЛЬНЫХ
ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ

ГЕПАТОЦИТЫ

ЭНДОТЕЛИЦОИТЫ
ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ
БАРЬЕРОВ

Субстраты гликопротеина-Р

Дигоксин
Пропафенон
Дилтиазем
Спиронолактон
Цитостатики
Аторвастатин

Marzolini et al., 2004

Фексофенадин
Ловастатин
Эритромицин
Кларитромицин
Левофлоксацин
Интраконазол
Кетоконазол

Ингибиторы гликопротеина-Р

Карведилол
Амиодарон
Хинидин
Верапамил
Спиронолактон
Никардипин
Пропафенон
Аторвастатин

Кларитромицин
Эритромицин
Кетоконазол
Интраконазол
Циклоспорин
Флуоксетин
Пароксетин
Пентазоцин

Marzolini et al., 2004

ХИНИДИН
ВЕРАПАМИЛ
СПИРОНОЛАКТОН

Дигиталисная
интоксикация

Повышение
концентрации
дигоксина

ИНГИБИРОВАНИЕ

Энтероцит

ДИГОКСИН

Взаимодействие дигоксина с хинидином на уровне гликопротеина-Р

Индукторы гликопротеина-Р

Морфин
Зверобой продырявленный
Рифампин
Ретиноиды
Дексаметазон

Marzolini et al., 2004

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма
(биотрансформации) ЛС

Изменение активности цитохрома Р-450 под действием ЛС

ЛС-ИНДУКТОР

ЛС-ИНГИБИТОР

Повышение
активности CYP

Снижение
активности CYP

Снижение
концентрации

Локализуется в печени и кишечнике

Характеристика CYP3A4

Участвует в метаболизме 34% известных ЛС

Кукес В.Г. 2001

Ингибиторы CYP3A4

Кетоконазол
Интраконазол
Флуконазол
Циметидин
Эритромицин
Кларитромицин
Сок грейпфрута

Индукторы CYP3A4

Карбамазепин
Рифампин
Рифабутин
Ритонавир
Зверобой
продырявленный

Клиническое наблюдение

Женщина 39 лет, страдающая аллергическим ринитом и вагинальным кандидозом
В течение

Клиническое наблюдение

Monarhan et al. 1990

«пируэт»

Клиническое наблюдение

Monarhan et al. 1990

КЕТОКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР
CYP3A4

УГНЕТЕНИЕ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
ТЕРФЕНАДИНА

ПОВЫШЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
ТЕРФЕНАДИНА В ПЛАЗМЕ

Динамика MEGX до, на фоне и после приема флуконазола

Назначен
флуконазол

Отменен
флуконазол

Кукес В.Г. и

Механизм взаимодействия верепамила с флуконазолом и с карбамазепином

Кукес В.Г. и соавт.

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне распределения

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне с связи с белками плазмы крови

Данный

Клиническое наблюдение

Мужчина 65 лет, страдающий частой желудочковой экстрасистолией, принимающий в течение

ХИНИДИН-
ИНГИБИТОР
ГЛИКОПРОТЕИНА-Р

ПРОНИКНОВЕНИЕ
ЛОПЕРАМИДА
В ЦНС

ПОВЫШЕНИЕ
ПРОНИЦАЕМОСТИ
ГЭБ ДЛЯ ЛОПЕРАМИДА

«МОРФИНОПОДОБНЫЕ»
ЭФФЕКТЫ

Sadeque., et al., 2000

Клиническое

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне выведения

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне выведения

КЛУБОЧКОВАЯ
ФИЛЬТРАЦИЯ
В ПОЧКАХ

КАНАЛЬЦЕВАЯ
РЕАБСОРБЦИЯ
В ПОЧКАХ

АКТИВНАЯ
СЕКРЕЦИЯ
В ПОЧКАХ
И

Лекарственные средства, канальцевая реабсорбция которых угнетается при изменениях рН мочи

Транспортеры лекарственных средств, участвующие в их секреции

ГЛИКОПРОТЕИН-Р

ТРАНСПОРТЕРЫ
ОРГАНИЧЕСКИХ
АНИОНОВ
(ОАТР-С, ОАТ-1)

ТРАНСПОРТЕРЫ
ОРГАНИЧЕСКИХ
КАТИОНОВ
(ОСТ-1)

Почки

Печень
Почки

Почки

Кукес В.Г. и соавт.

Фармакодинамическое взаимодействие

«Направления» фармакодинамического взаимодействия

СИНЕРГИЗМ

АНТАГОНИЗМ

Сенситизирующее
действие
Аддитивное действие
Суммация
Потенциирование

Фармакодинамическое взаимодействие

ПРЯМОЕ
фармакодинамическое
взаимодействие

КОСВЕННОЕ
фармакодинамическое
взаимодействие

Оба ЛС действуют
на один и тот же
биосубстрат
(рецепторы,

Прямое фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействие
на уровне
специфических
молекул-мишеней

Взаимодействие
на уровне систем
вторичных
посредников

Взаимодействие
на уровне
транспортных
медиаторных
систем

Применение
добутамина
при передозировке
β-блокаторов

Комбинация
ингибитора

Косвенное фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействие
на уровне
эффекторных
клеток

Взаимодействие
на уровне систем
эффекторных
органов

Взаимодействие
на уровне
эффекторных
функциональных
систем

Применение
верапамила для
устранения
тахикардии,
ваызванной
сальбутамолом

Усиление
гипотензивного
действия

Взаимодействие лекарственных средств с пищей, лекарственными растениями, табаком и алкоголем

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС
с пищей на уровне всасывания (1)

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС
с пищей на уровне всасывания (2)

Продукты, повышающие
секрецию соляной

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС
с пищей на уровне всасывания (3)

Продукты, богатые
кальцием

Тетрациелины
фторхинолоны

+

Образование
не

Сок грейпфрута является мощным
ингибитором CYP3A4,
что приводит к увеличению
биодоступности:

Нифедипина на 100%
Циклоспорина

Сок грейпфрута повышает концентрацию силденафила (Виагры) в крови

Jetter A., et al.,

Механизм взаимодействия силденафила (Виагры) с грейпфрутовым соком

СОК ГРЕЙПФРУТА-
ИНГИБИТОР CYP3A4

УГНЕТЕНИЕ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
СИЛДЕНАФИЛА

ПОВЫШЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
СИЛДЕНАФИЛА

Зверобой является мощным индуктором CYP3A4, что приводит к снижению концентрации:

Оральных

Зверобой снижает концентрацию «прогестинового» компонента оральных контрацептивов

Hall S, et al.,

Механизм взаимодействия оральных контрацептивов со зверобоем

ЗВЕРОБОЙ
ИНДУКТОР CYP3A4

УСИЛЕНИЕ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
«ПРОГЕСТИНОВОГО»
КОМПОНЕНТА

СНИЖЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
«ПРОГЕСТИНОВОГО»
КОМПОНЕНТА
В ПЛАЗМЕ

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с пищей «Сырный синдром»: повышение АД, ЧСС, аритмии

Пресинаптическая
мембрана

Постсинаптическая
мембрана

Адренорецепторы

МАО

Норадреналин

Метаболиты
норадреналина

ИНГИБИРОВАНИЕ

Антидепрессанты
ингибиторы МАО
(Моклобемид)

СТИМУЛЯЦИЯ

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с табаком

Нейролептики
Галоперидол
Клозапин
Хлорпротиксен

Анксиолитики
Диазепам
Лоразепам
Алпрозалам

Аннтидепрессанты
Имипрамин
Кломипрамин

CYP1A2

МЕТАБОЛИТЫ

ПАУ
Табачного дыма

ИНДУКЦИЯ

Теофиллин

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с табаком

НИКОТИН

Высвобождение
адреналина в
мозговом слое
надпочечников

Высвобождение
норадреналина в
в симпатических
ганглиях

Устранение гипотензивного

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем (1) «АНТАБУСОПОДОБНОЕ ДЕЙСТВИЕ» ЛС

ЭТАНОЛ

АЦЕТ-
АЛЬДЕГИД

УКСУСНАЯ
КИСЛОТА

Ацетальдегид-
дегидрогеназа

Метронидазол
Хлорамфеникол
Фуразолидон
Цефалоспорины
Клотримазол

-

«Синдром
ацетальдегида»

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем (2) ВЛИЯНИЕ АЛКОГОЛЯ НА МЕТАБОЛИЗМ ЛС

АЛКОГОЛЬ

Однократное
применение
в

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем (1)

АЛКОГОЛЬ

Нейролептики
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Наркотические
анальгетики

Угнетающие действие на
ЦНС вплоть до

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем (2)

АЛКОГОЛЬ

КЛОФЕЛИН

Коллапс
Амнезия
Летальный исход

+

Факторы риска взаимодействия ЛС