Обработка данных клинических исследований лекарственных средств

Содержание

Слайд 2

DRUG DISCOVERY BIOLOGY CHEMISTRY DEVELOPMENT Basic Research Indication Discovery Target ID

DRUG
DISCOVERY

BIOLOGY

CHEMISTRY

DEVELOPMENT

Basic Research

Indication Discovery

Target ID

Target Validation

TARGET
DISCOVERY

Screening

Optimization

Test the Drug
(for Safety and Effectiveness)

DRUG
DEVELOPMENT

Pre-Clinical

Phase I

Phase

II

Phase III

Phase IV

visit: http://www.biag.org/presentation/select.html

Drug Discovery and Development

Слайд 3

Outline:

Outline:

Слайд 4

Drug Launch Costs Continue to Grow

Drug Launch Costs Continue to Grow

Слайд 5

* “Research-Based Pharmaceutical Companies” based on ethical pharmaceuticals sales and ethical

* “Research-Based Pharmaceutical Companies” based on ethical pharmaceuticals sales and ethical

pharmaceutical R&D only, tabulated by PhRMA.
+ “Standard and Poor’s Compustat” – 4-digit SIC codes.
Source: PhRMA. PhRMA Pharmaceutical Industry Profile 2000: Research for the Millennium.

Pharmaceutical Companies Spend More as a Share of Sales on R&D Than Any Other Industry

Слайд 6

Economic Value Of Health To Society Major Cardiovascular Diseases $5,142 Malignant

Economic Value Of Health To Society

Major Cardiovascular Diseases $5,142
Malignant Neoplasms 4,359
Infectious Diseases (including

AIDS) 644
Chronic Obstructive Pulmonary Diseases 605
Pneumonia and Influenza 358
Diabetes 449
Chronic Liver Disease and Cirrhosis 310
Accidents and Adverse Effects 1,369
Homicide and Legal Intervention 413
Suicide 508
Other 3,006

Cause of Death

Impact of 10% Decrease
(Billions of Dollars)

Слайд 7

The Delicate Biomedical “Ecosystem” Government Pharma Biotech Academia We are interlinked

The Delicate Biomedical “Ecosystem”

Government

Pharma

Biotech

Academia

We are
interlinked

Слайд 8

Терминология, употребляемая в клинических исследованиях

Терминология, употребляемая в клинических исследованиях

Слайд 9

Уполномоченные органы (Regulatory Authority): Органы, обладающие правом осуществлять регулирующие функции. Применительно

Уполномоченные органы (Regulatory Authority):
Органы, обладающие правом осуществлять регулирующие функции.

Применительно к настоящему стандарту термин "уполномоченные органы" включает в себя инстанции, уполномоченные рассматривать предоставленные им клинические данные, а также проводить инспекции. Эти органы также иногда называют компетентными органами.

Клиническое испытание/исследование
(Clinical trial/Study):
Любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты, и/или изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и/или эффективность

Термины и определения

Слайд 10

Стандартные операционные процедуры (Standard Operating Procedures/SOPs) Подробные письменные инструкции, предназначенные для

Стандартные операционные процедуры (Standard Operating Procedures/SOPs)
Подробные письменные инструкции,

предназначенные для достижения единообразия при осуществлении определенной деятельности.

Термины и определения

Протокол (Protocol)
Документ, который описывает цели, дизайн, методологию, статистические аспекты и организацию исследования. Помимо этого протокол обычно содержит полученные ранее данные и обоснование исследования, однако эта информация может быть представлена и в других документах, на которые ссылается протокол исследования. Применительно к настоящему стандарту термин "протокол" подразумевает как сам протокол исследования, так и поправки к нему.

Слайд 11

Рандомизация (Randomisation) Процесс распределения субъектов исследования по группам лечения или контроля

Рандомизация (Randomisation)
Процесс распределения субъектов исследования по группам лечения или контроля

случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность.
Системная ошибка (Bias)
Системная ошибка или различие между истинным значением и наблюдаемым значением, на которые не влияет размер выборки; искажение результатов, получаемых статистическими методами в результате влияния неучитываемых факторов.

Многоцентровое клиническое исследование (Multicenter Trial)
Клиническое исследование, проводимое по единому протоколу более чем в одном исследовательском центре и, значит, более чем одним исследователем.

Термины и определения

Слайд 12

Препарат сравнения (Comparator Product) Исследуемый или зарегистрированный лекарственный продукт (т.е. активный


Препарат сравнения (Comparator Product)
Исследуемый или зарегистрированный лекарственный продукт (т.е.

активный контроль) либо плацебо, используемый(ое) как контроль в клиническом исследовании.
Плацебо (Placebo)
Неактивное вещество, применяемое для сравнения с активным веществом исследуемого продукта.

Термины и определения

Слепой метод/маскировка (Blinding)
Метод, при применении которого одной или нескольким участвующим в клиническом исследовании сторонам неизвестно, какое лечение назначено субъекту исследования. Простой слепой метод предусматривает неосведомленность о назначенном им виде лечения субъектов исследования, в то время как двойной слепой метод подразумевает неосведомленность субъектов исследования, исследователей, мониторов и, в некоторых случаях, лиц, выполняющих статистическую обработку данных.

Слайд 13

Отчет о клиническом испытании/исследовании (Trial/Study Report) Отчет в письменной форме, представляющий

Отчет о клиническом испытании/исследовании (Trial/Study Report)
Отчет в письменной форме, представляющий

собой описание клинического испытания/исследования какого-либо терапевтического, профилактического или диагностического средства с участием человека в качестве субъекта, объединяющий клиническое и статистическое описания, представление данных и их анализ

Термины и определения

Слайд 14

FDA, Article 314.126. Adequate and well-controlled studies “a) Цель проведения клинических

FDA, Article 314.126. Adequate and well-controlled studies
“a) Цель проведения клинических исследований

лекарства – выявить и отделить эффект лекарства от других влияющих факторов, таких как спонтанные изменения в ходе течения заболевания, эффект плацебо или системные ошибки при сборе данных. The purpose of conducting clinical investigations of a drug is to distinguish the effect of a drug from other influences, such as spontaneous change in the course of the disease, placebo effect or biased observation. “
Таким образом, цель исследования определить эффект лекарства во времени.

Ключевые принципы при планировании исследования

Слайд 15

Исследование должно решить основные поставленные цели (например, достаточная выборка). Минимизировать системные

Исследование должно решить основные поставленные цели (например, достаточная выборка).

Минимизировать системные ошибки (статистические методы не могут устранить системные ошибки).
Минимизировать неточность измерений (протокол должен подробно описывать методики).
Определить степень генерализации выводов исследования (можно ли и как применить результаты исследования ко всей человеческой популяции).
ICH:
“Системные неустранимые ошибки могут поставить под сомнение саму возможность делать какие-либо выводы из результатов клинических исследований. The presence of bias may seriously compromise the ability to draw valid conclusions from clinical trials”.

Статистические принципы при планировании исследования

Слайд 16

Планирование. Planning (9%) Дизайн, методы. Design (40%) Проведение и сбор данных.

Планирование. Planning (9%)
Дизайн, методы. Design (40%)
Проведение и сбор данных. Execution/data collection

(32%)
Обработка данных. Data processing as:
Анализ данных. Data analysis (9%)
Представление данных. Presentation
Интерпретация данных. Interpretation (10%)
Публикация. Publication
Более 70 процентов системных ошибок, которые могут иметь место, относятся к дизайну, методам и проведению исследования.
Если дизайн исследования не отвечает каким-либо из требований, то его данные статистически неприемлемы вне зависимости от способов анализа. (Altman 1991)

Системные ошибки в исследованиях (Sackett 1979)

Слайд 17

использование адекватной контрольной группы (use of appropriate concurrent control) использование слепых

использование адекватной контрольной группы (use of appropriate concurrent control)
использование слепых

методов/ослепления (use of blinding procedures)
использование рандомизации (use of randomization)
использование репрезентативной выборки (selection of a representative sample)
Это обязанность автора доказать, что системные ошибки не случились или не могли случиться.
Особенно важны в дизайне исследования те аспекты, которые направлены на усилия по предотвращению системных ошибок.
Мы не можем сделать вывод, что какая-то процедура была применена, если соответствующая информация отсутствует. (Altman 1991)

Подходы к минимизации системных ошибок (Measures to Minimize Bias)

Слайд 18

Дополнительная терапия, которая не предусмотрена протоколом исследования и которую могут получать

Дополнительная терапия, которая не предусмотрена протоколом исследования и которую могут получать

пациенты во время участия в исследовании (витамины, пищевые добавки, препараты растительного происхождения, физиотерапевтические процедуры, голодание и т.д.)
Контаминация (Contamination) или влияние одной исследуемой группы на другую (например, пациенты из контрольной и опытных групп обмениваются информацией по особенностям предписанной диеты, которые различны в обеих группах).
Данные могут различаться в зависимости от времени наблюдения (утро/вечер, зима/весна, фаза течения заболевания и т.д.), и эти флуктуации данных во времени могут приводить к различиям между группами вследствие именно этих факторов, а не по причине истинного различия между группами.
Кофакторы (Confounding factors) могут влиять на вариабельность данных и затруднять интерпретацию, например, между фактором риска и заболеванием. Самые распространенные кофакторы, которые надо учитывать при разделении пациентов на опытные и контрольные группы, это пол и возраст.

Примеры системных ошибок

Слайд 19

Контрольная группа предоставляет возможность проводить сравнение – в ней на тех

Контрольная группа предоставляет возможность проводить сравнение – в ней на тех

же пациентах оцениваются другие возможные влияния.
Примеры:
Активный препарат против плацебо.
Активный препарат А против активного препарата Б.
Разные дозировки одного и того же активного препарата

Группы контроля Control Groups

Слайд 20

Плацебо. Placebo Позволяет определить «чистый» эффект лечения исследуемым продуктом Может использоваться

Плацебо. Placebo
Позволяет определить «чистый» эффект лечения исследуемым продуктом
Может использоваться при не

угрожающих жизни хронических заболеваниях, даже если стандартная терапия существует
Золотой стандарт (для регуляторных органов)
Стандартная терапия. Standard treatment of established efficacy
Когда нужно показать био- или терапевтическую эквивалентность или превосходство (Equivalence or superiority)
Когда неэтично использовать плацебо

Препараты сравнения (Comparators)

Слайд 21

Стандартный подход в клинических исследованиях - везде где возможно применяется ослепление.

Стандартный подход в клинических исследованиях - везде где возможно применяется ослепление.

Это означает, что ни пациент ни другое лицо (исследователь, проектная команда) не должны знать кто получает какой препарат. Этот подход (и общепринятый стандарт) применяется в исследованиях, которые называют двойными слепыми исследованиями. Тройное слепое исследование проводится тогда, когда статистик тоже ослеплен. Если никто не ослеплен, то такое исследование является открытым. Ослепление позволяет:
Избежать системной ошибки (пристрастного отношения) наблюдателя
Избежать психологического и другого влияния на пациента
Эффект плацебо
Объективное улучшение состояния пациента в результате лечения, но которое не может быть приписано действию исследуемого продукта Ни в коем случае нельзя недооценивать «силу» плацебо!

Ослепление и плацебо. Blinding and Placebo

Слайд 22

Процедуры ослепления Использование плацебо (должно быть неотличимо от исследуемого продукта по

Процедуры ослепления

Использование плацебо (должно быть неотличимо от исследуемого продукта по вкусу,

запаху, цвету и т.д.)
Идентичные лечение и методы наблюдения и оценки, включая
Прием препарата
Один и тот же медицинский персонал
Формализованная процедура мероприятий по ослеплению и «разослеплению» или открытию кода в случае экстренной необходимости
Слайд 23

Рандомизация. Randomization Распределение пациентов случайным образом в группы с целью предотвращения

Рандомизация. Randomization

Распределение пациентов случайным образом в группы с целью предотвращения ситуации,

когда контрольная и опытная группы могут изначально различаться по прогностическому влиянию кофакторов на оцениваемый эффект.
возможность минимизировать ошибку распределения (selection bias)
перестраховка от случайных ошибок или «фактора человека» в ходе исследования (accidental bias)
Слайд 24

Простая рандомизация. Simple Randomization Пациенты распределяются в группы абсолютно случайным образом.

Простая рандомизация. Simple Randomization

Пациенты распределяются в группы абсолютно случайным образом. Однако

простая рандомизация может оказаться плохим решением для исследований с малым количеством пациентов!
Внизу представлена таблица значений вероятности распределения 30 пациентов в две группы в случае применения простой рандомизации (например, подбрасывание монеты).
A B Вероятность
15 15 0.144
14 16 0.271
13 17 0.223
12 18 0.161
11 19 0.102
10 20 0.056
9 21 0.027
8 22 0.011
7 23 0.005
Вероятность ассиметричного распределения {11,19}, или еще более ассиметричного распределения составляет суммарно 0.2!
NB. {0.49, 0.49, 0.53, 0.41, 0.51, 0.51, 0.51, 0.57, 0.46, 0.43, 0.51, 0.58, 0.51, 0.47, 0.47, 0.51, 0.51, 0.48, 0.56, 0.48 – частота орлов в 20 сериях бросания монеты по 100 раз}
Слайд 25

Блоковая Рандомизация. Block Randomization Гарантирует, что количество пациентов, распределенных в опытную

Блоковая Рандомизация. Block Randomization

Гарантирует, что количество пациентов, распределенных в опытную и

контрольную группы одинаковы после завершения каждого из блоков рандомизации. При этом внутри блока заданной длины (например, 4 , 5 или 6) распределение пациентов совершается случайным образом.
Пример с размером блока в 4
6 возможных вариантов распределения, например, первых четырех пациентов в группы А и В - AABB, BBAA, ABAB, BABA, BAAB, ABBA
Как может выглядеть лист рандомизации для 20 пациентов ABAB/BBAA/BAAB/ABAB/ABBA/…
Размер блока рандомизации или его длины зависит от
Количества групп сравнения (Number of treatments)
Количества пациентов, которые могут набрать центры (Number of patients centers can recruit)
Слайд 26

Стратифицированная Рандомизация. Stratified Randomization Простая или блоковая рандомизация могут в некоторых

Стратифицированная Рандомизация. Stratified Randomization

Простая или блоковая рандомизация могут в некоторых случаях не

работать, и, как следствие, опытная и контрольная группы могут оказаться несбалансированными по существенным прогностическим факторам, например, полу или возрасту.
Пример:
Пациенты различаются между собой по фактору риска – высокое значение (В) против низкого значения (Н). В итоге, применив простую или блоковую рандомизацию, мы получили следующее распределение в группах А и В :
A HHHВHHВHHL (=7H, 3В)
B ВHHВВВHВВВ (=7В, 3H)
Видно, что эти 2 группы несбалансированы по фактору риска, что нас конечно не устраивает.
Для таких случаев обычно применяется стратифицированная рандомизация. Используя из предыдущего примера размер блока 4, используется блоковая рандомизация раздельно для пациентов с высоким риском и низким риском
В AABB/BAAB/BA…
H BAAB/BABA/AB…
В многоцентровых исследованиях стратифицированная рандомизация используется как стандартный подход, в том числе из соображений удобства.
Слайд 27

Выборка исследования. Study Sample Целевая популяция (Target population) – определяется критериями

Выборка исследования. Study Sample

Целевая популяция (Target population) – определяется критериями включения/исключения

(inclusion / exclusion criteria)
Выборка исследования (Study sample) – рандомизированные пациенты
Выборка исследования должна быть репрезентативна по отношению к целевой популяции!
Слайд 28

Основные статистические методы Сравнение данных между пациентами (Between patient comparison) Параллельные

Основные статистические методы

Сравнение данных между пациентами (Between patient comparison)
Параллельные группы (Parallel

group design)
Каждый пациент попадает только в одну из групп, предусмотренных протоколом
Для каждой группы определяется базовый уровень (Background noise) и вариабельность между пациентами
Сравнение данных, полученных у одного пациента в разное время (Within patient comparison)
Парный дизайн (Paired design)
Пациент получает разные препараты одновременно
Крем A / Крем B Левая рука / Правая рука
Глазные капли; A, B Левый глаз / Правый глаз
Слайд 29

Основные статистические методы (2) Перекрестный дизайн (Cross-over design) Последовательное проведение двух

Основные статистические методы (2)

Перекрестный дизайн (Cross-over design)
Последовательное проведение двух или более

видов терапии (в определённой заранее или случайной последовательности) в одной и той же группе пациентов.
Слайд 30

Сравнительный обзор

Сравнительный обзор

Слайд 31

Целевая популяция. Target Population Критерии включения/исключения определяют целевую популяцию, из которой

Целевая популяция. Target Population
Критерии включения/исключения определяют целевую популяцию, из которой

формируется выборка пациентов для исследования.
Основное назначение статистики:
По окончании исследования мы экстраполируем собранные данные (данные до лечения, данные после лечения) на целевую популяцию, т.е., по результатам исследования мы делаем некие утверждения для всей целевой популяции.
Понятно, что по мере увеличения выборки мы все ближе и ближе подходим к нормальному распределению, характерному для целевой популяции.
Важный вопрос – каков должен быть размер выборки для адекватного моделирования целевой популяции?
Слайд 32

Нулевая и альтернативные гипотезы. Null and Alternative Hypotheses Основные вопросы клинического

Нулевая и альтернативные гипотезы. Null and Alternative Hypotheses

Основные вопросы клинического исследования

часто формулируются следующим образом:
- Есть ли различия между лечением новым и известным лекарствами?
- Или, производит ли терапия новым лекарством какой-либо эффект во времени?
Научный метод (каким является статистика) предоставляет методологическую базу для ответов на данные вопросы.
Слайд 33

Нулевая и альтернативные гипотезы. Null and Alternative Hypotheses(2) Предположим, что µ1

Нулевая и альтернативные гипотезы. Null and Alternative Hypotheses(2)

Предположим, что µ1 и

µ2 представляют собой средние величины отклика пациентов на активный препарат и плацебо в сравнительном исследовании. Интересующие нас вопросы (есть ли различия) могут быть сформулированы в терминах нулевой (Ho) и альтернативной гипотез (H1):
Ho: µ1 = µ2
H1: µ1 ≠ µ2
На основании полученных данных мы должны определить (или что данные говорят) какая из гипотез верна - Ho или H1?
Принято, что в сравнительных исследованиях нулевая гипотеза Ho утверждает что различий нет.
Слайд 34

Пи-величина. P-value Главный вопрос, на который мы хотим получить ответ: Говорят

Пи-величина. P-value

Главный вопрос, на который мы хотим получить ответ:
Говорят ли полученные

данные, что достоверных различий средних величин нет? Есть ли основания принять гипотезу Ho?
Формальный процесс принятия решения, какая гипотеза верна, осуществляется путем вычисления пи-значения (p-value). Пи-величина или уровень статистической значимости может принимать значения от 0 до 1. Формула расчета пи-значения такова, что величины близкие к 0 позволяют утверждать, что гипотеза H1 верна, тогда как величины существенно большие 0 говорят об истинности гипотезы Ho.
Слайд 35

Пи-величина. P-value (2) Пример: Снижение АД: X1 (среднее) = 8.2 mmHg

Пи-величина. P-value (2)

Пример:
Снижение АД:
X1 (среднее) = 8.2 mmHg (активный препарат)
X2 (среднее)

= 3.3 mmHG (плацебо)
X1 – X2 = 4.9 mmHg
Ho: µ1 = µ2 vs H1: µ1 ≠ µ2
Пи-величина рассчитывается как вероятность того, что установленное (экспериментальным путем) различие 4.9 mmHg (или более) между 2 группами могло произойти случайным образом. Фактически это вероятность ошибки при отклонении нулевой гипотезы.
Слайд 36

Пи-величина. P-value (3) Два возможных сценария: P = 0.03 3% вероятность

Пи-величина. P-value (3)

Два возможных сценария:
P = 0.03 3% вероятность что различий нет


P = 0.71 71% вероятность что различий нет
В случае 1) полагаем верной гипотезу H1 (что различия есть), в случае 2) нет оснований считать, что различия есть, поэтому полагаем верной гипотезу Ho.
Для объективности, было договорено использовать пи-величину 0.05 как точку отсчета наших решений о принятии нулевой или альтернативной гипотез.
В нашем случае, P = 0.03 означает, что при условии, что Ho гипотеза верна, вероятность получить экспериментальным путем разницу 4.9 mmHg составляет 3 %.
Слайд 37

Определения Ho нулевая гипотеза (null hypothesis) H1 альтернативная гипотеза (alternative hypothesis)

Определения

Ho нулевая гипотеза (null hypothesis)
H1 альтернативная гипотеза (alternative hypothesis)
Тест: собранный массив данных для принятия

Ho или H1
(Статистики разработали разные формулы для расчетов).
Пи-величина Вероятность получить различие средних между группами или большую величину если нулевая гипотеза верна
Слайд 38

Определения (2) Если p Если p > 0.05, то мы имеем

Определения (2)

Если p < 0.05, то мы имеем статистически значимые различия

(при 5% уровне значимости), и мы отвергаем нулевую гипотезу
Если p > 0.05, то мы имеем статистически незначимые результаты (при 5% уровне значимости), и мы принимаем нулевую гипотезу
Величина р = 0.05 определена как уровень значимости.
Принята следующая классификация при вычислении пи-значения:
p < 0.05 значимая разница
p < 0.01 очень значимая разница
p < 0.001 чрезвычайно значимая разница
Слайд 39

Подходы, которыми мы пользуемся в статистике, также постулируют неизбежное наличие возможности


Подходы, которыми мы пользуемся в статистике, также постулируют неизбежное наличие

возможности ошибочных заключений. Важно отметить, что об этом мы узнаем постфактум (талидомид, виокс, и др.)
Ошибка первого типа (Type I error = α error) – ложноположительное заключение о ценности продукта (риск потребителя продуктов, т.е., продукт оказывается не тот, за что от себя выдает), или, другими словами, различий между плацебо и исследуемым веществом нет, но результаты дают p < 0.05.
Ошибка второго типа (Type II error = β error) - ложноотрицательное заключение о ценности продукта (риск производителя продуктов, т.е., продукт на самом деле тот, за что он себя выдает, но данные это не подтвердили), или, другими словами, исследуемый продукт эффективен, но результаты дают p > 0.05.
Невозможно полностью устранить ошибки первого и второго типа. Все, что мы можем сделать при планировании исследования, это снизить их вероятность.
Если мы принимаем уровень значимости p < 0.05 как точку отсчета для принятия или непринятия нулевой гипотезы, то ошибка первого типа (type I error) составит 0.05 (или 5%) (т.е. когда на самом деле различий нет, но p < 0.05).

Ошибки первого и второго типа.
Type I and Type II Errors

Слайд 40

Ошибка второго типа и мощность Type II Error and Power Мощность

Ошибка второго типа и мощность Type II Error and Power

Мощность - это

вероятность того, что в исследовании будет найдено статистически достоверное различие, когда это различие действительно существует. Также мощность можно определить по формуле Р = 1 – β (ошибка второго типа).
Значение мощности варьирует от 0 до 1. Если мощность установлена 90% (наиболее частый случай), тогда ошибка второго типа будет 10%. И наоборот - если ошибка второго рода устанавливается 20 %, то мощность составит 80 %.
Мощность и ошибка второго типа говорят о противоположных вещах. Ошибка второго типа – это вероятность упустить эффект, а мощность – это вероятность обнаружить этот же эффект, когда он есть.
Если различия, которые мы хотим обнаружить, большие – мы не можем их не обнаружить (например, смена дня и ночи). Если различия очень маленькие, мы почти наверняка их пропустим (например, бозон Хиггса или гравитационные волны).
Слайд 41

Ошибка второго типа и мощность Type II Error and Power (2)

Ошибка второго типа и мощность Type II Error and Power (2)

Мощность увеличивают

за счет увеличения объема выборки. В нижеприведенном примере - для 100 пациентов в каждой группе - мощность недостаточна для выявления малых эффектов и достаточна для обнаружения средних и выраженных эффектов:
Слайд 42

Вычисление объема выборки На стадии планирования исследования мы хотим быть уверенными,

Вычисление объема выборки

На стадии планирования исследования мы хотим быть уверенными,

что у нас будет достаточное количество пациентов, чтобы увидеть «важные» различия. И мы всячески хотим избежать ситуации, когда мы не сможем увидеть эти важные эффекты из-за малой выборки пациентов.
Для подсчета объема выборки нам нужно определиться с рядом параметров. Во всех случаях нам нужно обязательно выбрать заранее:
Уровень значимости (significance level), обычно 5%
Адекватную мощность (power), обычно 90% (но обязательно ≥ 80%)
Слайд 43

Вычисление объема выборки (2) Также для каждого статистического теста нам необходимы

Вычисление объема выборки (2)

Также для каждого статистического теста нам необходимы

другие дополнительные сведения.
Если мы выбрали парный двухвыборочный тест (two-sample t-test), то нам нужны следующие данные:
Стандартное отклонение (standard deviation) интересующего нас параметра (очень непростая задача)
Клинически значимая разница (clinically relevant difference (CRD)), которую мы хотим обнаружить (или клинически важные эффекты), а также
Преимущества (Degree of benefit), которые должны быть у нового продукта по сравнению с другими продуктами на рынке
Стандартное отклонение обычно оценивается по предыдущим исследованиям. Где эта информация отсутствует, нужно закладываться на диапазон возможных значений стандартного отклонения.
В случае определения величины клинически значимой разницы (CRD), исходят из того, что для обнаружения больших значений разницы мощность будет достаточна (например, 3 и более mmHg). С другой стороны, разница меньшей величины (менее 3 mmHg) скорее всего не будет обнаружена вследствие недостаточности мощности.
Слайд 44

Вычисление объема выборки (3) ICH: Для расчета объема выборки у нас

Вычисление объема выборки (3)

ICH: Для расчета объема выборки у нас

должны быть определены:
Оцениваемый параметр (primary variable);
Нулевая гипотеза (null hypothesis);
Альтернативная гипотеза (alternative hypothesis), что при определенной дозе у определенной популяции пациентов будет наблюдаться заранее определенная разница в ответе на терапию по сравнению с контролем;
Ошибка первого типа, т.е., вероятность ошибочно отвергнуть нулевую гипотезу
Ошибка второго типа, т.е., вероятность ошибочно принять нулевую гипотезу, а также
Как будут учитываться данные досрочно выбывших из исследования или нарушивших требования протокола
Слайд 45

Вычисление объема выборки (4) Пример: Исследование с параллельными группами сравнивает влияние

Вычисление объема выборки (4)

Пример:
Исследование с параллельными группами сравнивает влияние

плацебо и активного препарат на АД. Используется парный двухвыборочный тест (two-sample t-test). Внизу показано, как размер выборки зависит от мощности и величины эффекта, который хотят обнаружить.
Слайд 46

Проблемы при определении объема выборки Количество пациентов ограничено (например, орфанные заболевания).

Проблемы при определении объема выборки


Количество пациентов ограничено (например, орфанные заболевания). Что

можно предпринять?
Включить больше центров (новые страны)
Сделать менее жесткими критерии включения/исключения
Удлинить период набора
2. Клинически значимая разница, которую мы хотим доказать, мала. Что делать?
Использовать суррогатные параметры, такие где ожидаемый эффект будет более выражен. Примеры:
АД для сердечно-сосудистых заболеваний
Подсчет CD4 лимфоцитов для ВИЧ заболеваний
Время дожития для оценки прогресса заболевания в онкологии
Слайд 47

Проблемы при определении объема выборки (2) 3. Стандартное отклонение имеет большую

Проблемы при определении объема выборки (2)

3. Стандартное отклонение имеет большую

величину. Что делать,
Стандартное отклонение (σ) очень сильно влияет на размер выборки. Внизу представлены данные зависимости размера выборки от σ. (Р = 90%; CRD = 4 mmHg). Удвоение σ требует увеличения в 4 раза объема выборки.
Слайд 48

Стандартное отклонение. Standard Deviation Что нужно помнить: Важно иметь точные данные

Стандартное отклонение. Standard Deviation

Что нужно помнить:
Важно иметь точные данные о величине

σ
Выбирать величину σ следует опираясь на худший сценарий
Надо много работать над снижением величины σ (современное оборудование, его поверка, обученные исследователи и т.д.)
Стандартное отклонение (“шум”) можно разделить на 3 компонента:
Вариация у индивидуального пациента во времени (σ1)
Вариация от пациента к пациенту (σ2)
Вариация (для каждого пациента), связанная с измерительными приборами (σ3)
Суммарно σ2 = σ12 + σ22 + σ32
Слайд 49

Стандартное отклонение. Standard Deviation (2) Для лабораторных данных вариация может быть

Стандартное отклонение. Standard Deviation (2)

Для лабораторных данных вариация может быть обусловлена:
Вариация

у одного пациента (σ1):
Диета
Прием лекарств
Фаза менструального цикла
Физическая нагрузка
Поза или положение
Время суток
Слайд 50

Стандартное отклонение. Standard Deviation (3) Для лабораторных данных вариация может быть

Стандартное отклонение. Standard Deviation (3)

Для лабораторных данных вариация может быть обусловлена:
Вариация

от пациента к пациенту (σ2):
Возраст
Этническая принадлежность
Пол
Вариация, связанная с измерительными приборами (σ3):
Метод забора крови
Условия хранение образцов
Транспортировка образцов
Метод измерения
Слайд 51

Стандартное отклонение. Standard Deviation (4) Величина σ2 может быть снижена за

Стандартное отклонение. Standard Deviation (4)

Величина σ2 может быть снижена за счет

набора более однородной группы пациентов (хотя это будет противоречить идее соответствия выборки всей целевой популяции), тогда как σ1 и σ3 могут быть снижены за счет более внимательного («трепетного») отношения к сбору данных. Примеры:
Уменьшение количества тех специалистов, кто оценивает по шкалам (raters), и делать это по единой методике (нужны специальные тренинги)
Большое вниманию к дизайну и содержанию ИРК (CRF)
Четкие инструкции по времени проведения исследований, например, взятия образцов крови
Контроль правильности применения методологий (мониторы, аудиторы, инспекторы)
Слайд 52

Отчет исследования ICH E3 Данное руководство предназначено помочь спонсорам исследования подготовить

Отчет исследования

ICH E3
Данное руководство предназначено помочь спонсорам исследования подготовить отчет, который

будет удовлетворять 4 основным требованиям:
- содержит всю необходимую информацию
- конкретен
- хорошо структурирован
- «легко читается» (easy to review)
Слайд 53

Формат отчета Что было запланировано Протокол Статистический план Что представлено (результаты)

Формат отчета
Что было запланировано
Протокол
Статистический план
Что представлено (результаты)
Аномальные данные (нарушения и отклонения

от протокола)
Результаты
Первичные данные (raw data)
Слайд 54

Информация по пациентам Скринированные пациенты Не вошедшие в исследование (очень ценная

Информация по пациентам

Скринированные пациенты
Не вошедшие в исследование (очень ценная информация)
Вошедшие

в исследование
Рандомизированные
Анализ основных параметров эффективности (Primary efficacy analysis)
Анализ нежелательных явлений (AE analysis)
Анализ по подгруппам (Subset analyses)
Слайд 55

Конкурс на лучшую авиакомпанию по результатам опроса пассажиров Global Earth Airlines

Конкурс на лучшую авиакомпанию по результатам опроса пассажиров

Global Earth Airlines (GEA)
56%

все было великолепно
24% нормально
20 % плохо
Great International Flyers (GIF)
80 % все было великолепно
15 % нормально
5 % плохо
Кто победитель?
Слайд 56

Конкурс на лучшую авиакомпанию по результатам опроса пассажиров (2) Global Earth

Конкурс на лучшую авиакомпанию по результатам опроса пассажиров (2)

Global Earth Airlines

(GEA)
56% все было великолепно (56/100)
24% нормально (24/100)
20 % плохо (20/100)
Great International Flyers (GIF)
80 % все было великолепно (16/20)
15 % нормально (3/20)
5 % плохо (1/20)
Кто победитель?
Слайд 57

Конкурс на лучшую авиакомпанию по результатам опроса пассажиров (3) Global Earth

Конкурс на лучшую авиакомпанию по результатам опроса пассажиров (3)

Global Earth Airlines

(GEA)
56% все было великолепно (56/100)
24% нормально (24/100)
20 % плохо (20/100)
Great International Flyers (GIF)
80 % все было великолепно (16/20)
15 % нормально (3/20)
5 % плохо (1/20)
80 пассажиров попросили экипаж GIF сделать вынужденную посадку и покинули самолет, поскольку они не могли смириться с условиями сервиса во время полета (важно, что в начале их было тоже 100 пассажиров) …
Еще раз, те кто выбыли из исследования (до или во время) исключительно важны для анализа!
Слайд 58

Зачем мы проводим клинические исследования? Существуют две возможно главных цели клинических

Зачем мы проводим клинические исследования?

Существуют две возможно главных цели клинических исследований.

Первая цель – оценить эффекты экспериментальной терапии исследуемым продуктом у пациентов или здоровых добровольцев. Вторая цель – предсказать будущие эффекты исследуемого продукта у пациентов, которые его еще не принимали.
Stephen Senn, 1997
Слайд 59

Зачем мы проводим клинические исследования (2)? Далее автор продолжает… Наверно будет

Зачем мы проводим клинические исследования (2)?

Далее автор продолжает…
Наверно будет правильно добавить,

что первая цель очень труднодостижима, а вторая практически недостижима.
Stephen Senn, 1997
Слайд 60

Мета анализ Позволяет комбинировать результаты различных клинических исследований Сильно зависит от

Мета анализ

Позволяет комбинировать результаты различных клинических исследований
Сильно зависит от гомогенности

результатов
Как правило такой анализ делается с целью подтвердить предпочтительную автору теорию (Publication bias)
Однако может быть интересен в формате презентации или устного выступления
Слайд 61

Number Needed to Treat (NNT) The Number needed to treat (NNT)

Number Needed to Treat (NNT)

The Number needed to treat (NNT) –

число больных, которое необходимо пролечить для достижения одного благоприятного или предупреждения одного неблагоприятного исхода (т.е. смерть). Также используется определение как число пролеченных больных на одного излеченного (ЧБНЛ).
Пример:
Слайд 62

Number Needed to Treat (2) В контрольной группе смертность 21/82 =

Number Needed to Treat (2)

В контрольной группе смертность 21/82 = 0.256
В

опытной группе смертность 16/80 = 0,2
NNT = 1 / 0.256 – 0.200 = 17.9 (т.е. примерно 18 пациентов)
Таким образом, применяя новое лечение (по сравнению с контролем) можно спасти одного пациента, пролечив 18 пациентов. Чтобы спасти 2 пациентов, надо пролечить 36 пациентов и т.д. Или, можно получить те же цифры по другой формуле:
Из 18 пациентов в группе контроля 21/82 x 18 = 4.6 умрут
Из 18 пациентов в опытной группе 16/80 x 18 = 3.6 умрут
Слайд 63

Оценка данных Отчеты о клинических исследованиях могут содержать следующие разделы: Цель

Оценка данных

Отчеты о клинических исследованиях могут содержать следующие разделы:
Цель
Дизайн
Участники
Субъекты исследования
Методы исследования
Результаты
Выводы

(или заключение)
Слайд 64

Оценка данных (2) Список вопросов к авторам: О чем это исследование

Оценка данных (2)

Список вопросов к авторам:
О чем это исследование – ясно

ли сформулированы его основные вопросы?
Этично ли это исследование?
Достаточно ли полный и информативный литературный обзор для данного исследования?
Отвечает ли дизайн исследования его поставленным целям?
Как была выбрана контрольная группа?
Правильно ли выбраны критерии включения/исключения для данного исследования?
Слайд 65

Оценка данных (3) Как боролись с системными ошибками? Репрезентативна ли выборка?

Оценка данных (3)

Как боролись с системными ошибками?
Репрезентативна ли выборка?
Достаточен ли объем

выборки?
Представлены ли данные ясно и объективно?
Достаточно ли в отчете информации, чтобы читатель мог сделать собственные выводы?
Согласуются ли результаты исследования внутри себя?
Слайд 66

Оценка данных (4) Проводился ли анализ данных на предмет того, что

Оценка данных (4)
Проводился ли анализ данных на предмет того, что различия

между группами могли быть обусловлены различием групп по половой принадлежности, возрасту или тяжести заболевания? Есть ли веские доказательства считать, что группы были сравнимы по всем показателям за исключением самого лечения?
Принимались ли в расчет внешние факторы, которые могли повлиять на результаты?
Была ли рабочая гипотеза доказана?
Объективно ли представлена интерпретация данных?
Слайд 67

Оценка данных (5) Были ли результаты, которые не были обсуждены? Если

Оценка данных (5)

Были ли результаты, которые не были обсуждены? Если ответ

да, то почему?
Согласуются ли выводы с полученными результатами?
Уместен ли вывод по отношению к основному вопросу исследования?
Являются ли результаты клинически значимыми?
Слайд 68

Оценка данных (6) Три самых важных вопроса: Системные ошибки (Bias) –

Оценка данных (6)

Три самых важных вопроса:
Системные ошибки (Bias) – могли результаты

быть искажены в определенном направлении?
Кофакторы, контаминация (Confounding) – могли они повлиять на полученные результаты?
Его величество случай – могли ли результаты быть следствием случая? Ответ на этот вопрос лежит в компетенции статистика.
- Предыдущая
Социальное партнерство в организации
Следующая -
Послание к Филимону

Похожие презентации

Определение свинца в золе пищевых продуктов
Роль лимфатической системы головного мозга в поддержании гомеостаза центральной нервной системы
Дисфункциональные маточные кровотечения
Особенности лечения переломов при остеопорозе
Тактика ведения многоплодной беременности при синдроме обратной артериальной перфузии
Активное слушание
Имплантируемые кардиовертер-дефибрилляторы
Всасывание фармацевтических субстанций у детей после различных путей введения в организм
Эндокринология. Лечение сахарного диабета. (Лекция 3)
Шизофрения
Значение онкомаркеров для диагностики колоректального рака
Морфофункциональная организация ствола мозга
Иммунитет. Назначение иммунитета
Мужской климакс
Консервативные и оперативные методы лечения в гинекологии
Шигеллы. Клиническая картина
Күйіктөр көзіндегі жедел жәрдем негідзері
Больной в коме
Нравственное здоровье учащихся как фактор, влияющий на развитие личности
Лаборатория безопасности
Техника изготовления аппарата Катца и Шины Тигерштедта
Болезни органов дыхания
Участие медицинской сестры педиатрического участка в мероприятиях по сохранению и укреплению здоровья недоношенных детей
Ультразвуковая диагностика в гинекологии
Апаттар медицинасын ұйымдастыру принциптері
Деятельностный подход
Тест. Який ти друг !
Анализ полиморфизма гена IL6 у больных туберкулезом легких с разными клиническими формами
Вы можете прислать нам Вашу презентацию и мы опубликуем ее на сайте.
Обратная связь
Для правообладателей
Email: Нажмите что бы посмотреть