Противовоспалительные лекарственные средства

ХVIII века преп. Эдмунд Стоун представил президенту Лондонского королевского общества отчёт «об исцелении горячки ивовой корой», действующим веществом которой оказался гликозид салицин (Salix-ива), обладающий жаропонижающим действием
В 1875 г. для лечения ревматизма был применен салицилат натрия, вскоре обнаружили его урикозурическое действие и препарат стали применять при подагре.
1853г. Гоффман, работавший в компании «Байер», синтезировал ацетилсалициловую кислоту
1899г. Дрезер ввел её в употребление под названием аспирин
Природные салицилаты вскоре были вытеснены с рынка более дешёвыми синтетическими

уровне спинного мозга, активация опиоидных рецепторов)
Жаропонижающий (уменьшение синтеза простагландина Е2 в области преоптических ядер гипоталамуса → ↓цАМФ в ядрах → снижение температуры тела до нормы, вследствие ↓ теплопродукции и ↑ теплоотдачи)
Противовоспалительный (уменьшение синтеза простагландинов → стабилизация мембран лизосом, торможение активации нейтрофилов, нарушение высвобождения из них медиаторов воспаления. Влияют на фазы экссудации и пролиферации и оказывают симптоматическое действие)
Антиагрегационный (↓синтеза проагрегационного агента тромбоксана А2 → ↓агрегации тромбоцитов )

ЦОГ-1 Экспрессия ЦОГ-2
PGE2 PGI2 TXA2 PGE2
Гастропротекция Воспаление
Функция тромбоцитов
Функция почек
Регуляция микроциркуляции Лихорадка
Отек
Покраснение
Нарушение функции

ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1 (аспирин в низких дозах)
СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ
ЦОГ-3 (парацетамол).
НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ (большинство НПВС)
СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 (мелоксикам, набуметон, этодолак, нимесулид)
ВЫСОКОСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ
ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб)

двойной слой
клеточной
мембраны

Kurumbail RG et al. Nature 1996; 381: 614-8

Пероксидаза

Арг

недоступен в ЦОГ-1

Изолейцин

(НПВП) канал
канал

523

Циклооксигеназа

Липидный
двойной слой
клеточной
мембраны

Kurumbail RG et al. Nature 1996; 384: 614-8

Пероксидаза

Вал

Арг

и уменьшение синтеза
цитопротекторных простагландинов)

⇒ Диспепсия, боли, тошнота (34-46%)
⇒ эндоскопические эрозии и язвы (80%)
⇒ Язвы - кровотечения/перфорации (15-17%)

2. Геморрагический синдром

3. Бронхоспазм (аспириновая триада
(↑ лейкотриенов): полипоз носа , астма, непереносимость аспирина, тартразина)
4. Токолитический эффект
(перенашивание или невынашивание беременности, преждевременное закрытие артериального протока)
5. Некроспермия

синтеза простагландинов→
ухудшение почечного кровотока → отёки,
↑Na, К, креатинина, АД)

2. Гепатотоксичность (↑ трансаминаз, желтуха, лекарственный гепатит-диклофенак )
3. Гематотоксичность (апластическая анемия, агранулоцитоз - пиразолоны)
4. Нейротоксичность (головная боль, головокружение - индометацин)
5. Тератогенность (расщепление верхнего
нёба у плода - аспирин)

имеющих высокий риск кровотечения или перфорации, вследствие НПВС-индуцированных язв, следует рассмотреть вопрос о назначении ингибиторов протоновой помпы. Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, как было показано, предотвращают только язву 12-перстной кишки, и поэтому не могут быть рекомендованы в профилактических целях».
Исследование OMNIUM показало высокую эффективность омепразола 20-40 мг/сут при НПВС-индуцированных гастропатиях

простагландина Е. Мизопростол (800 мкг/сут в 4 приёма) показал высокую эффективность в лечении НПВС-индуцированных гастропатий (исследование MUCOSA). Артротек=мизопростол+диклофенак. Недостатки: неудобная схема, системные НЛР, высокая стоимость
◙ МОНОТЕРАПИЯ НЕВСАСЫВАЮЩИМИСЯ АНТАЦИДАМИ (маалокс) И СУКРАЛЬФАТОМ Эффект незначительный и только симптоматический.
◙ ИЗМЕНЕНИЕ ТАКТИКИ ПРИЕМА НПВС
(снижение дозы, изменение пути введения, кишечнорастворимых лек. формы)
◙ ПРИМЕНЕНИЕ ЦОГ-2 СЕЛЕКТИВНЫХ ЛС

может приводить к значительному риску сердечно-сосудистых осложнений (ХСН, ОИМ - рофекоксиб), вероятно обусловленному дисбалансом между простациклином и тромбоксаном в сторону увеличения синтеза последнего и повышения агрегации.
Эти ЛС не рекомендуют пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, возможна их комбинация с низкими дозами аспирина.
Из 919 больных длительно принимавших Целекоксиб у 9 развилась ОПН (WHO, 2000)
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 задерживают заживление язв желудка (Scrip, 2001)
Распространенность обратимого бесплодия среди женщин, принимающих селективные ингибиторы ЦОГ-2 в 2 раза выше, чем в общей популяции (Scrip, 2001)

взаимодействия с гипотензивными препаратами, характерных для неселективных НПВП J.Frolich, D.Stichtenoth

сочетании с жировой дегенерацией печени и почек.
Развитие синдрома Рея связано с применением ацетилсалициловой кислоты, как правило, после перенесенных вирусных инфекций (гриппа, ветряной оспы и т.д.).
Чаще всего синдром Рея развивается у детей с возрастным пиком в 6 лет.
При синдроме Рея отмечается высокая летальность, которая может достигать 50%.

метамизол-содержащим лекарственным препаратам ввести следующие ограничения:
Длительность применение метамизола без контроля врача не должна превышать 3 дней
У детей до 12 лет метамизол может использоваться только по назначению врача»

неблагоприятных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы:
рофекоксиб (Vioxx, Merck & Co) в 2004 г.
вальдекоксиб (Bextra, Searle) в 2005 г.

Было выявлено, что эти препараты вызывали увеличение риска сердечно-сосудистых событий

должен обладать следующими качествами:
Обратимо ингибировать циклооксигеназу
Оказывать быстрое анальгетическое действие
Иметь невысокий риск возникновения нежелательных реакций и осложнений в месте введения
Иметь различные формы выпуска и дозировки, обеспечивая удобство применения и гибкость дозирования
Данным критериями полностью отвечает препарат лорноксикам
(Ксефокам)

препарат
Класс – оксикамы
Формы выпуска:
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 8 мг №5
таблетки покрытые оболочкой 4 мг № 10
таблетки покрытые оболочкой 8 мг № 10
Ксефокам рапид таблетки покрытые оболочкой 8 мг № 12

том числе:
При травмах
После оперативных вмешательств
При альгодисменорее
При люмбоишиалгии
Симптоматическая терапия ревматических заболеваний :
Ревматоидный артрит
Остеоартроз
Анкилозирующий спондилит
Суставной синдром при обострении подагры

абсорбируются и имеют равную биодоступность, таким образом, нет необходимости в корректировке дозы при переключении с инъекционной терапии на пероральную форму
Имеет короткий период полувыведения - исключает накопление в плазме, снижая риск дозозависимых побочных реакций

сохраненной функцией почек и печени, т.к. при этом не требуется проводить корректировку дозы
Имеет выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие
Ксефокам Рапид более быстро всасывается по сравнению со стандартными таблетками – возможность быстрого купирования боли при необходимости

заключен в гранулы, содержащие бикарбонат натрия, которые создают слабощелочное микроокружение в желудке и способствуют скорейшему растворению

Simin M., Branebjerg P. Comparative bioavailability of lornoxicam as single doses of quick–release tablet, standard tablet and intramuscular injection: a randomized, open–label, crossover phase I study in healthy volunteers. Clin Drug Investig. 2008;28(6):345–351.

натрия -24%
Метамизол – 2 – 4 %
Лорноксикам – 1 – 2 % - т.е. лишь 1- 2% пациентов могут быть не чувствительны к действию препарата

(Unseld, Radhofer-Welte et al. 1994).

Определяет процент пациентов не чувствительных к лекарственному препарату

В (В1, В6, В12) и в ампулах, и в таблетках – возможность ступенчатой терапии
Оптимальные дозировки витаминов группы В, обеспечивающие выраженное анальгетическое действие
Ампулы не содержат лидокаин – можно применять у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью, у пациентов пожилого возраста
Нейробион – препарат, производимый всемирно известным производителем – немецкой компанией Мерк, был первым комбинированным препаратом витаминов группы В (продается с 1961 г.), продается в 67 странах мира – длительный опыт применения является гарантией высокой эффективности и благоприятного профиля безопасности

сравнению с монотерапией
Более быстрое наступление эффекта по сравнению с монотерапией

+

А К С О Н®

внутриклеточных реакций и механизмов, направленных на предупреждение нейронального повреждения и гибели клеток. Включает в себя активацию антиоксидантных ферментов, деактивацию каспаз, нормализацию энергетического метаболизма и др.

Нейрорегенерация

Комплекс внутриклеточных реакций и механизмов, направленных на восстановление уже поврежденных клеток или структур. Включает в себя механизмы нейропластичности, нейро- и ангиогенеза

двойной слой (бислой) молекул класса липидов, большинство из которых представляет собой так называемые сложные липиды — фосфолипиды
В зависимости от входящего в их состав многоатомного спирта принято делить фосфолипиды на три группы:
глицерофосфолипиды — содержат остаток глицерина
фосфатидилхолины (лецитины)
фосфосфинголипиды — содержат остаток сфингозина
сфингомиелины
фосфоинозитиды — содержат остаток инозитола
фосфатидилинозитол

Функции клеточной мембраны:
поддержание гомеостаза и разделение клетки на отделы
ферментная активность, связанная с мембранными системами
адекватная работа рецепторного аппарата
проведение нервного импульса и нейтротрансмиссия

дифосфохолин или ЦДФ-холин) - мононуклеотид, содержащий в своей химической структуре рибозу, цитозин, пирофосфат и холин
цитиколин – необходимое промежуточное вещество в синтезе структурных фосфолипидов клеточных мембран
цитиколин также служит в качестве экзогенного источника холина для синтеза ацетилхолина

< 0,05 в сравнении с плацебо

**- р < 0,01 в сравнении с плацебо

Цитиколин в дозе 500 мг/кг/сут при длительном применении достоверно увеличивал уровни фосфатидилхолина (ФДХ) и фосфатидилэтаноламина (ФДэтаноламина) в головном мозге крыс

В исследованиях in vitro с использованием тканей нервной системы было показано, что гипоксия индуцирует уменьшение синтеза структурных фосфолипидов мембран

Lopez Gonzalez-Coviella I, Agut J, Ortiz JA, Wurtman RJ. Effects of orally administered cytidine 5’-diphosphate choline on brain phospholipid content. J Nutr Biochem 1992; 3: 313-5.

который расщепляет фосфолипиды мембран и делает мембраны проницаемыми для ионов. Этот фермент активируется ионами кальция. Активация этого фермента в условиях гипоксии приводит к разрушению фосфолипидов мембран митохондрий, в результате они не способны синтезировать АТФ. Клетка, содержащая такие митохондрии, уже не жизнеспособна. Гидролиз фосфолипазой липидов мембран сопровождается накоплением свободных жирных кислот, которые в дальнейшем вовлекаются в процессы перекисного окисления липидов и образования медиаторов воспаления

фосфолипиды клеточной мембраны

фосфолипиза А2

арахидоновая к-та

ЦОГ-1 ЦОГ-2

липоксигеназа

простагландины

лейкотриены

свободные жирные кислоты

условиях гипоксии

Kitazaki T, Ohta Y, Tsuda M. Inhibition of membraneassociated phospholipase A2 by CDP-choline. Jpn Pharmacol
Ther 1985; 13: 159-64.

В экспериментах было показано, что цитиколин снижает активность фосфолипазы А2 и уменьшает высвобождение свободных жирных кислот в условиях гипоксии
На основании этих характеристик цитиколин считается неспецифическим ингибитором фосфолипазы A2 на внутриклеточном уровне

арахидоновая к-та (ммоль/г ткани)

контроль

ишемия

ишемия +
цитиколин 200 мг

ишемия +
цитиколин 1000 мг

*- р < 0,05 в сравнении с ишемией

**- р < 0,001 в сравнении с ишемией

АТФаз, находится в клеточной мембране. Основное назначение — поддерживать клеточный потенциал и регулировать клеточный объём. Она изнутри клетки «забирает» ионы Na+, затем расщепляет молекулу АТФ и присоединяет к себе фосфат. Далее «выбрасывает» ионы Na+ из клетки и забирает ионы K+ из внешней среды внутрь клетки
Митохондриальная АТФ-аза – фермент, осуществляющий превра-щение АДФ в АТФ в митохондриях
При гипоксии происходит угнетение работы этих ферментов, что ведет к нарушению реализации многочи-сленных клеточных функций и процессов нормального функциони-рования клеток

АТФ-аза

внеклеточное пространство

внутриклеточное пространство

АТФ

АДФ

CDP-choline on brain acetylcholinesterase and Na+/K+-ATPase in adult rats. Clin Biochem 2000; 33: 351-7

В экспериментах было показано, что цитиколин восстанавливает активность митохондриальной АТФ-азы и мембранной Na+/K+ АТФ-азы, что приводит к подавлению активации фосфолипазы А2 в условиях гипоксии

осуществляется передача электри-ческого импульса от нервной клетки через синаптическое пространство между нейро-нами через специфические рецепторы
Основные нейромедиаторы:
ГАМК, глицин вызывают «тормозящее» воздействие на нейроны, уменьшают выделение из нейронов «возбуждающих» аминокислот
Глутамат - один из важных представителей класса «возбуждающих аминокислот». Играют важную роль в процессах эксайтотоксичности и гибели нейронов при гипоксии, а также участвуют в процессах памяти и обучения
Дофамин – стимулирующий нейромедиа-тор, участвует в когнитивных процессах (внимание), движении и эмоциях

afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport. Neurobiol of Dis. 2005;18:336–345.

В эксперименте было показано, что цитиколин, введенный за 1 час перед ишемией, значительно снижает уровень внеклеточного глутамата в головном мозге в течение 6 часов после ишемии

*

**- р < 0,05 в сравнении с ишемией

K et al. Citicoline Enhances Neuroregenerative Processes After Experimental Stroke in Rats. Stroke 2012;43(7):1931-1940

Цитиколин повышает плотность связывания рецепторов NMDA и AMPA вокруг зоны поражения через 28 дней после фототромботического инсульта у крыс и улучшает неврологический исход
Таким образом, цитиколни модулирует работу глутаматных рецепторов

Физиологический раствор

Цитиколин

Эксайтотоксичная постишемическая фаза, характеризующаяся избыточной активацией рецепторов к глутамату, очень короткая (в течение первого часа после эксайтотоксичного стимула) и затем приводит к развитию выраженного и длительного их дефицита. Следовательно, стимуляция NMDA-рецепторов через 24 и 48 часов после повреждения приводит к значительному улучшению функциональных исходов

Связывание глутаматных рецепторов (AMPA и NMDA) на максимальной площади очага инфаркта после лечения цитиколином по сравнению с контрольной группой. На шкале справа показана относительная плотность связывания— от низкой (фиолетовый) до высокой (красный), р<0,05 в сравнении с контролем

Angelogianni P. Effect of CDP-choline on brain acetylcholinesterase and Na+/K+-ATPase in adult rats. Clin Biochem 2000; 33: 351-7

Цитиколин увеличивает уровень дофамина, выступая в роли агониста дофаминовых рецепторов
Цитиколин также увеличивает уровень норадреналина и серотонина в коре, полосатом теле и гиппокампе
Цитиколин оказывает центральную холинергическую активацию, которая лежит в основе его сердечно-сосудистых и метаболических эффектов
Также показано влияние цитиколина на опиоидные и ГАМК-рецепторы

и н-холинорецепторов, оказывающих влияние на сердечно-сосудистую систему

its metabolites: involvement of peripheral autonomic nervous system. Eur J Pharmacol 2007; 577: 129-42

В экспериментах было показано, что:
Цитиколин снижает ЧСС, что может быть обусловлено усилением м-холинергической передачи в проводящей системе сердца
Цитиколин повышает АД вследствие активации н-холинорецепторов симпато-адреналовой системы с повышением концентрации в плазме катехоламинов (норадреналин) и вазопрессина, а также вследствие стимуляции α-адренорецепторов
Таким образом, сердечно-сосудистые эффекты цитиколина обусловлены влиянием как на периферическую холинергическую, так и адренергическую передачу

SIRT1) – сигнальный белок, участвующий в координации различных гормональных сетей, регуляторных белков и других генов, помогающих поддерживать нормальное состояние клетки

Было показано, что сиртуины (SIRT2) регулируют процессы старения, транскрипции, апоптоза и сопротивляемость стрессу. Регуляция метаболизма и клеточные защитные механизмы, в которых участвуют сиртуины, могут быть использованы для увеличения продолжительности жизни
SIRT1 - вариант SIRT2, содержащийся в клетках млекопитающих, - участвует в управлении множеством физиологических процессов, в том числе метаболизмом глюкозы, восстановлением повреждений ДНК и клеточной гибелью. Активация SIRT1 может быть полезной для предотвращения нейродегенерации при б-ни Альцгеймера, Паркинсона и др.

при модели ишемии

Hurtado O et al. CDP-choline increases Sirtuin1 expression concomitant to neuroprotection in experimental stroke. J. Neurochem. 2013; Epub ahead of print

Цитиколин увеличивает уровень SIRT1 не только в нейронах, но и в периферических клетках крови, таких как мононуклеары (моноциты, лимфоциты, плазматические клетки)
Таким образом, цитиколин является первым препаратом, в отношении которого показан позитивный эффект на продукцию SIRT1, во многом объясняющий его нейропротективные свойства

Кратность изменения (1 ед.-однократное )

Изменение конц. pERK1/2 в группах

Изменение конц. IRS-1 в группах

Цераксона

Защищает нейроны от глутамат-опосредованного апоптоза2
Восстанавливает целостность нейрональных мембран, активность Na+/K+–АТФазы3
Снижает активность фосфолипазы A23

Увеличивает в нейронах мозга и циркулирующих клетках крови экспрессию белка сиртуина1 – важного фактора эндогенной нейропротекции4

endothelial growth factor, VEGF) – сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза (образование эмбриональной сосудистой системы) и ангиогенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе)

VEGF служит частью системы, отвечающей за восстановление подачи кислорода к тканям в ситуации, когда циркуляция крови недостаточна. Концентрация VEGF в крови повышена при бронхиальной астме и понижена при сахарном диабете.
Основные функции VEGF — создание новых кровеносных сосудов в эмбриональном развитии или после травмы, усиление роста мышц после физических упражнений, обеспечение коллатерального кровообращения (создание новых сосудов при блокировании уже имеющихся)
VEGF также усиленно продуцируется клетками некоторых опухолей человека, способствуя неоваскуляризации опухоли

CDP-choline treatment induces brain plasticity markers expression in experimental animal stroke. Neurochemistry International 2012;60:310-317

На 14-й день после экспериментального инсульта лечение цитиколином приводит к увеличению экспрессии VEGF в периинфарктной зоне по сравнению с контролем
Таким образом, цитиколин усиливает ангиогенез, параллельно уменьшая объем инфаркта и улучшая функциональный исход после инсульта

единицы

*- р < 0,05 в сравнении с контролем

– ключевой сигнальный белок, который вовлекается в процесса ангиогенеза (регулирует процессы клеточного деления и дифференцировки) и, главным образом, стимулируется факторами роста
Субстрат инсулинового рецептора -1 (insulin-receptor substrate – IRS-1) является модулятором про-ангиогенных сигнальных каскадов в сосудистых эндотелиальных клетках

мозга

Krupinsky J et al. Citicoline induces angiogenesis improving survival of vascular/human brain microvessel endothelial cells through pathways involving ERK1/2 and insulin receptor substrate-1. Vascular Cell 2012;4:2-11

После 10 мин терапии цитиколином отмечалось 2-х и 3-х кратное увеличение экспрессии pERK 1 и 2 соответственно в сравнении с контролем
Цитиколин также увеличивает фосфорилирование IRS-1 параллельно с активацией эндотелиальных клеток и увеличением васкуляризации при модели ишемии в сравнении с контролем

Кратность изменения (1 ед.-однократное )

Изменение конц. pERK1/2 в группах

Изменение конц. IRS-1 в группах

клеток предшественников) в периинфарктной зоне 3,4

Нейрорегенераторные эффекты Цераксона

Усиливает постишемический нейрогенез 1
Увеличивает многокомпонентность дендритов, плотность шипиков нейронов 2

Задействует новые нейрорегенераторные механизмы: увеличивает экспрессию pERK1/2 и IRS-1 – ключевых сигнальных белков, играющих важную роль в ангиогенезе и выживаемости эндотелиальных клеток5

период ЧМТ
Когнитивные нарушения

al. 1988)

Tazaki Y, Sakai F, Otomo E, Kutsuzawa T, Kameyama M,Omae T, et al. Treatment of acute cerebral infarction with
a choline precursor in a multicenter double-blind placebocontrolled study. Stroke 1988; 19: 211-6.

Первое крупное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по цитиколину
272 пациента из 64 центров Японии с острым ишемическим инсультом
Схема терапии: Цераксон в/в или плацебо 1г/сут в течение 14 дней
Критерии эффективности:
восстановление сознания, общее улучшение состояния, общая польза терапии

Дизайн

< 0,01 в сравнении с плацебо

**- р < 0,001 в сравнении с плацебо

Цитиколин оказался эффективным препаратом в лечении пациентов с острым инсультом. Кроме того, в группе пациентов, получавших цитиколин, число осложнений было меньше (1%), чем в группе плацебо (8,1%)

(Clark WM et al. 1997)

Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC, Gammans RE, Sabounjian LA. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology 1997; 49: 671-8.

Сравнительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование
259 пациентов из США с острым ишемическим инсультом в течение первых 24 ч от начала развития заболевания были разделены на 4 группы
Схема терапии: Цераксон per os 500, 1000 и 2000 мг/сут или плацебо в течение 6 недель с последующим наблюдением еще в течение 6 недель
Критерии эффективности (исходно, через 6 недель, через 12 недель):
Первичные точки: Индекс Бартел через 12 недель
Вторичные точки: шкала NIH, шкала Рэнкина, MMSE, длительность пребывания в стационаре, смертность

Дизайн

позволил достичь лучших функциональных исходов, и доза 500 мг являлась наиболее эффективной дозой цитиколина. Серьезных нежелательных явлений или смертей, связанных с приемом цитиколина, не отмечалось

*- р < 0,03 в сравнении с плацебо

500

1000

2000

Средний балл по модифицированной
шкале Рэнкина в группах

et al. 1999)

Clark W, Williams BJ, Selzer KA, Zweifler RM, Sabounjian LA, Gammans RE. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke 1999; 30: 2592-7.

Мультицентрвое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование
394 пациента (ср. возраст 71 год) из 31 центра США с острым ишемическим инсультом в течение первых 24 ч от начала развития заболевания были разделены на 2 группы: группа цитиколин (n=127), и плацебо (n=267)
Схема терапии: Цераксон per os 500 мг/сут или плацебо в течение 6 недель с последующим наблюдением еще в течение 6 недель
Критерии эффективности (исходно, через 6 недель, через 12 недель):
Первичные точки: Индекс Бартел через 12 недель
Вторичные точки: шкала NIH, шкала Рэнкина, смертность

Дизайн

Однако при ретроспективном анализе в подгруппах было показано, что у пациентов с умеренным или тяжелым инсультом (исходный балл NIH 8 или выше), лечение цитиколином увеличило вероятность полного восстановления, (индекс Бартел 95) через 12 недель (21% плацебо, 33% цитиколин; p=0,05)
У пациентов с легким инсультом (т.е. с исходным индексом по шкале NIH <8) различий обнаружено не было

2001)

Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA, Schwiderski UE.A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline
in acute ischemic stroke patients. Neurology 2001; 57: 1595-602.

Мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы
899 пациентов (ср. возраст 71 год) из 118 центров США с острым ишемическим инсультом умеренной или тяжелой степени в течение первых 24 ч от начала развития заболевания были разделены на 2 группы: группа цитиколин (n=453), и плацебо (n=446)
Схема терапии: Цераксон per os 2000 мг/сут или плацебо в течение 6 недель с последующим наблюдением еще в течение 6 недель
Критерии эффективности (исходно, через 6 недель, через 12 недель):
Первичные точки: пропорция пациентов с улучшением по шкале NIH на 7 или более баллов через 12 недель
Вторичные точки: показатели неврологических функций и объема очага поражения в группах к концу исследования

Дизайн

(балл по шкале инсульта NIH≤ 1) - 40% в группе цитиколина и 35% в группе плацебо(p=0,056),
а также полного функционального восстановления, определяемого как индекс Бартеля 95 или выше (40% в группе цитиколина и 35% в группе плацебо; p=0,108)

*- р = 0,025 в сравнении с плацебо

al. 1996, 2000)

Warach et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Ann Neurol, 48: 713-722, 2000

По результатам каждого из проведенных исследований была проведена оценка объема очага поражения в динамике методом дифузионно-взвешенной МРТ в группах в зависимости от исходной тяжести состояния пациентов по шкале NIH
Высчитывался процент пациентов с уменьшением объема поражения, а также определялся процент увеличения объема поражения через 12 недель

Дизайн

см3, которые были проанализированы на исходном этапе, у пациентов, получавших плацебо (n=47), объем поражения увеличился на 40,5±28,7% с медианой 4,5%, тогда как у пациентов, получавших цитиколин (n=43), объем поражения увеличился на 7,3±19,9% с медианой -23,9% (p=0,006)
Уменьшение объема также достоверно коррелировало с клиническим улучшением у пациентов

*- р = 0,02 в сравнении с плацебо

*- р = 0,028 в сравнении с плацебо

ишемическим инсультом
Общее количество пациентов - 1652
Дозировки цитиколина: 500 - 2000 мг
Длительность терапии: 6 недель
Оценка результатов: через 12 недель
Эффективность цитиколина: неоднозначные результаты в отношении эффективности препарата в улучшении исходов у пациентов. Отмечена тенденция к улучшению прогноза, а также положительная динамика при анализе подгрупп
Безопасность цитиколина: удовлетворительная, сопоставима с плацебо

внутримозговым кровоизлиянием, в связи с чем его целесообразно назначать пациентам с клиническими признаками, указывающими на инсульт, еще до проведения методов нейровизуализации, т.е. на самом раннем госпитальном или даже догоспитальном этапе

Вывод