Медицинская химия, введение. (Лекция 1)

Сентябрь 9, 2022

Главная
Химия
Медицинская химия, введение. (Лекция 1)

Содержание

2. Информация о лекторе Константин Валерьевич Балакин Образование 1993 – Московский институт тонкой химической технологии, специальности –
3. Медицинская химия. История возникновения. Предмет дисциплины
4. Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Вестник Моск. Унив. 2000.
5. История
6. История медицинской химии Примеры из Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Вестник Моск. Унив. 2000.
7. История медицинской химии 1950-60 гг., транквилизаторы, антидепрессанты Примеры из Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Вестник Моск. Унив.
8. История медицинской химии 1950-60 гг., Лекарства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний Примеры из Зефирова О.Н., Зефиров Н.С.
9. Фармакология в России
10. Медицинская химия в России Акад. Н.С. Зефиров и сотр. (МГУ им. Ломоносова) Акад. А.И. Арчаков и
11. Предмет медицинской химии «Предметом медицинской химии является открытие, разработка и идентификация биологически активных соединений, а также
12. Медицинская химия - Фармакология Фармакология [от греческого Pharmakon (лекарство) и Logos (учение, слово)] – наука о
13. Другая «медицинская химия» Сравните: англ. Medicinal chemistry – рус. Медицинская химия англ. Medical chemistry – рус.
14. Медицинская химия Медицинская химия (medicinal chemistry, chimie therapeutique, Arzneimittelforschung) – это наука, не являющаяся разделом биологии
15. Пример 1) одним из факторов, способствующих возникновению и развитию ЯЖ, является повышенное выделение соляной кислоты. В
16. Пример Инструментарий медицинского химика: Поиск в специализированных базах данных ингибиторов гистаминовых рецепторов. Дизайн биоизостерных аналогов имеющихся
17. Аспекты взаимодействия лекарства и организма. Задачи медицинской химии
18. Человек и лекарство аспекты взаимодействия
19. Молекулярная биомишень Биомишень (biotarget) – в организме человека Биомишень – в организме патогенного организма (бактерия, вирус)
20. Способ введения (administration route) Энтеральные (через желудочно-кишечный тракт) Пероральное, сублингвальное, ректальное Парентеральные (минуя ЖКТ) Инъекции (подкожные,
21. Лекарственная форма твердые таблетки, порошки, капсулы жидкие стерильные (для инъекций), нестерильные (капли, накожные аппликации и пр.)
22. Безопасность токсичность острая, субхроническая, хроническая, специфическая токсичность для окружающей среды лекарство-лекарственные взаимодействия (drug-drug interactions) по механизму
23. ADME параметры Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion Задачи для медицинского химика: Дизайн химических соединений, направленный на оптимизацию
24. Связь медицинской химии с современными технологиями разработки лекарств
25. Разработка лекарств классическая схема Синтез веществ, выделение из природных источников Биологические испытания (доклинические, клинические) лекарство Традиционный
26. Разработка лекарств современная схема Синтез веществ, выделение из природных источников Биологические испытания (доклинические) лекарство Современный подход:
27. Разработка лекарств триада методов Синтез веществ, выделение из природных источников Процесс итеративный, предполагает последовательные циклы компьютерного
28. Виртуальный скрининг (ВС) Совокупность компьютерных методов, обычно высокопроизводительных, позволяющих идентифицировать соединения (группы соединений) в больших виртуальных
29. Комбинаторный синтез N = 17 * 117 = 1989 Zimmermann, Robert Langer & Daniel G Anderson
30. Комбинаторный взрыв Одна библиотека: 5 точек рандомизации, 100 реагентов с отдельными функциями, N = 1005 =
31. Основа ВПБС – действие на биомишень
32. Биомишени
33. Биомишени для лекарств Рецепторы сопряженные с G-белками Ядерные рецепторы Ионные каналы Ферментные системы клеток В настоящее
34. Высокопроизводительный скрининг Наиболее производительные системы ВПС могут скринировать до 1 млн. образцов в день. Лимитирующей стадией
35. Экономика 100 000 соединений 5-6 доклиника 10-12 лидеров 400-500 хитов 2-3 клиника 1 рынок Время постройки
36. Место медицинской химии Виртуальный скрининг Рациональный отбор соединений на основе медицинско-химических концепций Комбинаторный синтез Дизайн и
38. Скачать презентацию

Слайд 2

Информация о лекторе Константин Валерьевич Балакин
Образование
1993 – Московский институт тонкой

химической технологии, специальности – биотехнология, тонкий органический синтез;
1993-1996 – аспирантура ИБХ РАН; 1998 – степень кандидата химических наук, специальность биоорганическая химия
2005 – доктор химических наук, специальность органическая химия (ИГХТУ, Иваново).
Профессиональная деятельность
2000-2008 – руководитель отделов научного маркетинга и медицинской химии, ЦВТ ХимРар.
2008-2012 – зав. лабораторией в ИФАВ РАН (Черноголовка).
2008 по н.в. – директор некоммерческого партнерства институтов РАН «Орхимед» (Москва).
2012 по н.в. – зав. кафедрой общей химии МФТИ (ГУ) (Долгопрудный).
2014 по н.в. – директор Калужского фармкластера
Автор более 100 научных публикаций в области органической и медицинской химии.
Сферы деятельности
- Научная и образовательная сфера
- Индустрия разработки лекарств
- Экспертиза фармацевтических и биомедицинских технологий

Слайд 3

Медицинская химия. История возникновения. Предмет дисциплины

Слайд 4

Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Вестник Моск. Унив. 2000.

Слайд 5

История

Слайд 6

История медицинской химии
Примеры из Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Вестник Моск. Унив.

2000.

Слайд 7

История медицинской химии
1950-60 гг.,
транквилизаторы, антидепрессанты
Примеры из Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Вестник

Моск. Унив. 2000.

Слайд 8

История медицинской химии
1950-60 гг.,
Лекарства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
Примеры из Зефирова О.Н.,

Зефиров Н.С. Вестник Моск. Унив. 2000.

Слайд 9

Фармакология в России

Слайд 10

Медицинская химия в России
Акад. Н.С. Зефиров и сотр. (МГУ им. Ломоносова)
Акад.

А.И. Арчаков и сотр. (НИИ БМХ им. Ореховича, Москва)
Член-корр. РАН С.О. Бачурин и сотр. (ИФАВ РАН, Черноголовка)
Акад. Г.А. Толстиков (Новосибирск)
Акад. М.С. Юнусов (Уфа)
Акад. О.Г. Синяшин (Казань)
Акад. М.П. Егоров и Ю.Н. Бубнов (ИОХ и ИНЭОС, Москва)
Член-корр. РАН А.В. Кучин (ИХ РАН, Сыктывкар)
и многие другие

Слайд 11

Предмет медицинской химии
«Предметом медицинской химии является открытие, разработка и идентификация биологически

активных соединений, а также интерпретация механизма их действия на молекулярном уровне. Основной акцент делается на лекарства, но интересы медицинской химии не ограничиваются лекарствами, а включают биологически
активные соединения вообще. Предметом медицинской химии является также изучение, идентификация и синтез продуктов метаболизма этих лекарств и родственных соединений»
IUPAC, 1996.

Медицинская химия – наука междисциплинарная, на границе (с пересечением) органической химии, биохимии, биоорганической химии, фармакологии и фармацевтической химии.

Слайд 12

Медицинская химия - Фармакология
Фармакология [от греческого Pharmakon (лекарство) и Logos (учение,

слово)] – наука о взаимодействии лекарственных веществ с организмом и о путях изыскания новых лекарственных средств [Краткая медицинская энциклопедия. Т. 3. М., 1990. С. 288].
Есть и более короткое определение: «Фармакология – наука о лекарствах».
Фармакология и ее раздел, фармацевтическая химия, не дают ответа на ключевой вопрос: какую структуру надо синтезировать, чтобы создать лекарственное соединение.
Именно этот вопрос занимает в медицинской химии центральное место!

Слайд 13

Другая «медицинская химия»
Сравните:
англ. Medicinal chemistry – рус. Медицинская химия
англ. Medical chemistry

– рус. Медицинская химия
Медицинская химия (medical chemistry) - это, в сущности, «биохимия патологических состояний». Одним из основных предметов ее исследований является разработка различных аналитических методов, используемых в диагностических целях, и поэтому ее можно считать разделом медицины.
В рамках настоящего курса мы изучаем медицинскую химию (medicinal chemistry)!

Слайд 14

Медицинская химия
Медицинская химия (medicinal chemistry, chimie therapeutique, Arzneimittelforschung) – это наука,

не являющаяся разделом биологии или медицины, а являющаяся в первую очередь специфическим разделом органической химии на стыке с биохимией, биоорганической химией и фармакологией, а в последние годы – и математическими дисциплинами.
Медицинская химия имеет свою собственную систему понятий и определений, а также специфический инструментарий, что делает ее самостоятельной дисциплиной.
Медицинская химия играет роль своеобразного переводчика биохимической информации на язык структурных формул.

Слайд 15

Пример
1) одним из факторов, способствующих возникновению и развитию ЯЖ, является повышенное

выделение соляной кислоты. В случае тяжелых форм заболевания (частые повторные кровотечения, значительное кислотообразование и т.д.) обычная терапия (использование антацидных препаратов, например, гидроокиси алюминия и др.) часто оказывается неэффективной;
2) выделение желудочного сока регулирует эндогенный медиатор – гистамин – посредством связывания с Н2-рецептором. Уменьшить выделение кислоты можно созданием специфического антагониста Н2-рецептора, блокирующего его действие.

Медицинская (химиотерапевтическая) задача: создание препарата для лечения язвы желудка.

Задача оказывается неразрешимой для химика-органика, поскольку очевидно выходит за рамки этой дисциплины

Пример из Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Вестник Моск. Унив. 2000.

Слайд 16

Пример
Инструментарий медицинского химика:
Поиск в специализированных базах данных ингибиторов гистаминовых рецепторов.

Дизайн биоизостерных аналогов имеющихся активных соединений.
Создание фармакофорных гипотез и соответствующих химических структур.
Молекулярный докинг.
Специальные методы анализа данных, направленные на создание Н2-специфичных соединений.
Дизайн, основанный на методах молекулярного подобия.
Хемогеномика, и т.д. и т.п.

Медицинская (химиотерапевтическая) задача: создание препарата для лечения язвы желудка.

Слайд 17

Аспекты взаимодействия лекарства и организма. Задачи медицинской химии

Слайд 18

Человек и лекарство аспекты взаимодействия

Слайд 19

Молекулярная биомишень
Биомишень (biotarget) – в организме человека
Биомишень – в организме патогенного

организма (бактерия, вирус)
Природа биомишени (белок, ДНК, клеточные стенки, субклеточные структуры, напр., митохондрии, и пр.)
Вид белковой биомишени (рецепторы, ферменты)
Взаимодействие с другими биомишенями (мультитаргетность)

Задачи для медицинского химика:
Дизайн химических соединений, направленный на поиск соединений, обладающих определенным профилем мишень-специфической активности.

Слайд 20

Способ введения (administration route)
Энтеральные (через желудочно-кишечный тракт)
Пероральное, сублингвальное, ректальное
Парентеральные (минуя ЖКТ)
Инъекции

(подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, другие), ингаляции, трансдермальные

Задачи для медицинского химика:
Дизайн химических соединений, направленный на увеличение эффективности проникновения через биомембраны (ЖКТ, ГЭБ, кожа, плацента и др.), улучшение растворимости, оптимизацию метаболитического профиля и др.

Слайд 21

Лекарственная форма
твердые
таблетки, порошки, капсулы
жидкие
стерильные (для инъекций), нестерильные (капли, накожные аппликации

и пр.)
газообразные
ингаляционные

Задачи для медицинского химика:
Дизайн химических соединений, направленный на оптимизацию свойств готовой лекарственной формы (ГЛФ), улучшение растворимости, термодинамической стабильности твердых форм, метаболитической стабильности и пр.

Слайд 22

Безопасность
токсичность
острая, субхроническая, хроническая, специфическая
токсичность для окружающей среды
лекарство-лекарственные взаимодействия (drug-drug interactions)
по

механизму ингибирования цитохромов Р450, по другим механизмам
взаимодействие со специфическими биомишенями
Например, ингибирование белка hERG вызывает кардиотоксичность

Задачи для медицинского химика:
Дизайн химических соединений, направленный на снижение токсичности, оптимизацию профиля взаимодействия с цитохромами Р450 и другими метаболизирующими ферментами, взаимодействия со специфическими биомишенями

Слайд 23

ADME параметры
Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion
Задачи для медицинского химика:
Дизайн химических соединений, направленный

на оптимизацию проникновения через ЖКТ и ГЭБ; метаболитической стабильности; фармакокинетических параметров – время полужизни в плазме, объем распределения, связывание с белками плазмы; распределение в органах и тканях и др.

Более 40% активных субстанций не проходят (до)клинические испытания по причине неоптимальных ADME-свойств
Существуют многочисленные экспериментальные способы оценки, но они очень дороги, особенно для больших библиотек соединений
Компьютерные методы приближаются по точности к экспериментальным

Слайд 24

Связь медицинской химии с современными технологиями разработки лекарств

Слайд 25

Разработка лекарств классическая схема
Синтез веществ, выделение из природных источников
Биологические испытания (доклинические, клинические)
лекарство
Традиционный

подход: десятки соединений испытываются на нескольких моделях (изначально – непосредственно на человеке). Активные вещества становятся лекарствами.

Слайд 26

Разработка лекарств современная схема
Синтез веществ, выделение из природных источников
Биологические испытания (доклинические)
лекарство
Современный подход:

миллионы соединений в виртуальных библиотеках, сотни тысяч – в ВПС, десятки в in vivo исследованиях, единицы – в клинических.

Виртуальный скрининг библиотек соединений

Поиск биомишеней, разработка метода тестирования

Биологические испытания (клинические)

Высокопроизводительный скрининг на биомишени

Слайд 27

Разработка лекарств триада методов
Синтез веществ, выделение из природных источников
Процесс итеративный, предполагает последовательные

циклы компьютерного отбора, (ре)синтеза, скрининга

Виртуальный скрининг библиотек соединений

Высокопроизводительный скрининг на биомишенях

Оптимизирован-ный «хит»
hit

Хит-ту-лид оптимизация: компьютерный дизайн, ресинтез, биотестирование

«Лидер» («лид»)
lead

Слайд 28

Виртуальный скрининг (ВС)
Совокупность компьютерных методов, обычно высокопроизводительных, позволяющих идентифицировать соединения

(группы соединений) в больших виртуальных библиотеках химических структур, которые обладают повышенной вероятностью проявления заданных фармакологических свойств

Слайд 29

Комбинаторный синтез
N = 17 * 117 = 1989
Zimmermann, Robert Langer

& Daniel G Anderson
Nature Biotechnology 26, 561 - 569 (2008)

Слайд 30

Комбинаторный взрыв
Одна библиотека: 5 точек рандомизации, 100 реагентов с отдельными

функциями, N = 1005 = 10 млрд соединений
Реагентов отдельного вида могут быть тысячи (R-COOH, RR’NH, RSO2Cl, RCOCH=CH2, RCH2Cl и т.д.)
Реально синтезируют не более 500 соединений на одну библиотеку (ХимРар).
Как отобрать эти соединения?
Нужны методы рационального отбора или направленного дизайна!

Слайд 31

Основа ВПБС – действие на биомишень

Слайд 32

Биомишени

Слайд 33

Биомишени для лекарств
Рецепторы сопряженные
с G-белками
Ядерные рецепторы
Ионные каналы
Ферментные системы клеток
В настоящее

время известно около 500 биомишеней. Потенциально – 5-10 тыс. биомишеней

Слайд 34

Высокопроизводительный скрининг
Наиболее производительные системы ВПС могут скринировать до 1

млн. образцов в день.
Лимитирующей стадией становится анализ результатов ВПС.

Слайд 35

Экономика
100 000 соединений
5-6 доклиника
10-12 лидеров
400-500 хитов
2-3 клиника
1
рынок
Время постройки пирамиды

– 12-15 лет,
цена пирамиды – до 1 млрд. долларов

Очевидный ресурс – улучшение методов рационального дизайна и отбора соединений для синтеза и скрининга на основе современных медицинско-химических концепций

Слайд 36

Место медицинской химии
Виртуальный скрининг
Рациональный отбор соединений на основе медицинско-химических

концепций
Комбинаторный синтез
Дизайн и оптимизация комбинаторных библиотек с использованием медицинско-химических концепций
Биологический скрининг
«Хит-ту-лид» оптимизация с применением медицинско-химического инструментария

Медицинская химия, введение. (Лекция 1)

Содержание

Информация о лекторе Константин Валерьевич Балакин Образование1993 – Московский институт тонкой

Медицинская химия. История возникновения. Предмет дисциплины

Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Вестник Моск. Унив. 2000.

История

История медицинской химииПримеры из Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Вестник Моск. Унив.

История медицинской химии1950-60 гг.,транквилизаторы, антидепрессантыПримеры из Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Вестник

История медицинской химии1950-60 гг.,Лекарства для лечения сердечно-сосудистых заболеванийПримеры из Зефирова О.Н.,

Фармакология в России

Медицинская химия в РоссииАкад. Н.С. Зефиров и сотр. (МГУ им. Ломоносова)Акад.

Предмет медицинской химии«Предметом медицинской химии является открытие, разработка и идентификация биологически

Медицинская химия - ФармакологияФармакология [от греческого Pharmakon (лекарство) и Logos (учение,

Другая «медицинская химия»Сравните:англ. Medicinal chemistry – рус. Медицинская химияангл. Medical chemistry

Медицинская химияМедицинская химия (medicinal chemistry, chimie therapeutique, Arzneimittelforschung) – это наука,

Пример1) одним из факторов, способствующих возникновению и развитию ЯЖ, является повышенное

ПримерИнструментарий медицинского химика: Поиск в специализированных базах данных ингибиторов гистаминовых рецепторов.

Аспекты взаимодействия лекарства и организма. Задачи медицинской химии

Человек и лекарство аспекты взаимодействия

Молекулярная биомишеньБиомишень (biotarget) – в организме человекаБиомишень – в организме патогенного

Способ введения (administration route)Энтеральные (через желудочно-кишечный тракт)Пероральное, сублингвальное, ректальноеПарентеральные (минуя ЖКТ)Инъекции

Лекарственная форматвердыетаблетки, порошки, капсулыжидкие стерильные (для инъекций), нестерильные (капли, накожные аппликации

ADME параметрыAbsorption, Distribution, Metabolism, ExcretionЗадачи для медицинского химика:Дизайн химических соединений, направленный