Механизмы действия антибиотиков

Сентябрь 1, 2022

Главная
Алгебра
Механизмы действия антибиотиков

Содержание

2. Классификация антибиотиков По клеточной мишени Ингибиторы биосинтеза Клеточной стенки Ингибиторы биосинтеза Белка Ингибиторы метаболизма (синтез дНТФ)
3. Антибиотики – ингибиторы клеточных процессов
4. Репликация ДНК как мишень
5. Строение и механизм гираз ДНК гираза Топо IV ДНК гираза – гетеротетрамер A2 (gyrA) + B2
6. Хинолоны - механизм
7. Типы хинолонов Generation 1 налидиксовая к-та, оксолиновая –та Пиперидиновая –та 2) Generation 2 анти - Pseudomonas,
8. Триметопримы Ингибиторы синтеза фолата - синтез дНТФ Аэробы, G+/G- Триметоприм - ингибитор синтеза дигидрофолиевой к-ты Конкурент
9. Транскрипция как мишень
10. Рифампицины
11. Механизм связывания РИФ
12. Рибосома как мишень Рибосома – сложно-организованная молекулярная машитна Существует множество способов нарушения функций трансляции Наиболее распространенная
13. Этапы трансляции
14. Состав бактериальной рибосомы
15. Антибиотики- ингибиторы трансляции Мишени – 30s или 50 s Должны попасть внутрь клеток • Классификация –
16. 3л S субъединица как мишень действия аминогликозидов 30 S субъединица как мишень действия аминогликозидов
17. 30 S субъединица как мишень действия тетрациклинов
18. 50 S субъединица как мишень
19. 50 S субъединица как мишень действия макролидов Эритромицин Тролеандомицин Азитромицин Тилозин Выделены впервые в 1949 г
20. Тиамфеникол Хлорамфеникол Выделен в 1947 г из Streptomyces venezuele Получают ферментацией Широкий спектр активности - G+/G-:
21. Выделены впервые в 195лх из Streptomyces pristina spiralis Получают ферментацией и семисинтезом Косинтез в одном продуценте
22. Клеточные стенки как мишени
23. АБ-ингибиторы биосинтеза КС
24. Мишени бета-лактамов
25. Ингибиторы КС- механизм 1 (литический) КС бактерий – ковалентно-сшитый полимерный матрикс пептидогликана Механическая прочность, устойчивость к
26. Ингибиторы КС- механизм 2 (нелитический) Двукомпонентные системы – регуляция активности автолизина PBP1 ингибиторы – филаментация клеток,
27. Механизмы клеточного деления
28. Нерибоcомные катионные пептиды Внедряются в бактериальную мембрану пермеабилизация Местного действия – токсичные побочные эффекты - G+,
29. Разные мишени и механизмы АБ… Хинолоны – изменяют cтепень суперспирализации ДНК – связывают topoII или topoIV.,
30. Общий механизм АБ-индуцированной смерти клеток Обработка бактерицидными антибиотиками в летальных концентрациях приводит к образованию вредоносных гидрокил-радикалов
31. АГ АГ+РС-> мистрансляция, мисфолдинг мембр.белков . Встраивание «неправильных» белков в мембр ? индукция 2-х компонентных систем
33. Скачать презентацию

Слайд 2

Классификация антибиотиков
По клеточной мишени
Ингибиторы биосинтеза
Клеточной стенки
Ингибиторы биосинтеза Белка
Ингибиторы

метаболизма
(синтез дНТФ)
Ингибиторы транскрипции Хлорамфеникол и др.
Ингибиторы клеточного деления
Ингибиторы синтеза ДНК

По химической природе

Бета-лактамы
Макролиды
Тетрациклины
Аминогликозиды
Хинолоны
Сульфонамиды

Слайд 3

Антибиотики – ингибиторы клеточных процессов

Слайд 4

Репликация ДНК как мишень

Слайд 5

Строение и механизм гираз
ДНК гираза
Топо IV
ДНК гираза – гетеротетрамер
A2 (gyrA) +
B2

(gyrB)

Топо IV –димер
ParC ~ gyrA
ParE ~gyrB

Слайд 6

Хинолоны - механизм

Слайд 7

Типы хинолонов
Generation 1
налидиксовая к-та, оксолиновая –та
Пиперидиновая –та
2) Generation 2 анти

- Pseudomonas,
Streptococcus Staphylococcus
F+ Норфлоксацин, ципрофлоксцин,
Левофлоксацин
3) Generation 3 – анти Pneumococcus, анаэробы
Спарфлоксацин грепафлоксацин
4) Generation 4 – анти Pneumococcus, анаэробы
Тровафлоксацин, гемифлоксацин

Слайд 8

Триметопримы
Ингибиторы синтеза фолата - синтез дНТФ
Аэробы, G+/G-
Триметоприм - ингибитор синтеза

дигидрофолиевой к-ты
Конкурент парааминобензойной –ты у 7,8- дигидроптроат синтазы – уникальный для бактерий фермент
Сульфометоксазол - -ингибитор синтеза тетра гидрофилиевой к-ты - дигидрофталат редуктаза (Пронтозил – пролекарство)

Сульфометоксазол

Слайд 9

Транскрипция как мишень

Слайд 10

Рифампицины

Слайд 11

Механизм связывания РИФ

Слайд 12

Рибосома как мишень
Рибосома – сложно-организованная молекулярная машитна
Существует множество способов нарушения функций

трансляции
Наиболее распространенная природная мишень для антибиотиков
60% извесных антибиотиков действуют на рибосому, взаимодействуя преимущественно с рРНК
Антибиотики препятствуют структурным переходам, не конкурируют с связыванием лигандов- не нужна высокая аффинность
Основная мишень для открытия новых антибиотиков широкого спектра действия
Низкая частота возникновения резистентности

Слайд 13

Этапы трансляции

Слайд 14

Состав бактериальной рибосомы

Слайд 15

Антибиотики- ингибиторы трансляции
Мишени – 30s или 50 s
Должны попасть внутрь клеток
• Классификация

–
по хим структуре и по этапу
Рибосомного цикла
Аминогликозиды
– Тетрациклины
– Макролиды
– Хлорамфеникол
– Клиндамицин

Слайд 16

3л S субъединица как мишень действия аминогликозидов
30 S субъединица как мишень

действия аминогликозидов

Слайд 17

30 S субъединица как мишень действия тетрациклинов

Слайд 18

50 S субъединица как мишень

Слайд 19

50 S субъединица как мишень действия макролидов
Эритромицин
Тролеандомицин
Азитромицин
Тилозин
Выделены впервые в

1949 г из Streptomyces erythreus
Получают ферментацией и семисинтезом
Природные макролиды кислотолабильны (t1/2~1,5 h) и обладают узким терапевтическим диапазоном (G+ Staphylococci, Streptococci, Bacilli)
Полусинтетические аналоги обладают повышенной стабильностью (t1/2-35h) и широкоим спектром активности
Связываются с пептидилтрансыеразным центром и блокируют выход вновь синтезируемой полипептидной цепи.
Используются оррально, обладают высокой биодоступностью, хорошо проникают в органы и ткани
Резистеность – модификация сайта мишени и актиный выброс

Слайд 20

Тиамфеникол
Хлорамфеникол
Выделен в 1947 г из Streptomyces venezuele
Получают ферментацией
Широкий спектр активности

- G+/G-: тиф, менингит, бруцеллез
Бактериостатичны, оральное, местное или инъекционное применение
Токсичны – действуют на рибосомы митохондрий
Сейчас редко использхуются из-за побочных эффектов (анемия, поверждение костного мозга)
Связываются с пептидилтрансферазным центром 23 s rRNA и блокируют пептидный синтез в А-сайте конкурируя с переходным состоянием
Резистеность – модификация структуры молекулы (ацетилирование).

50 S субъединица как мишень действия хлорамфеникола

Слайд 21

Выделены впервые в 195лх из Streptomyces pristina spiralis
Получают ферментацией и семисинтезом
Косинтез

в одном продуценте
Действуют на резистентные к другим антибиoтикам G+ Staphylococci, Streptococci, Enterococci
Полусинтетические аналоги обладают повышенной растворимостью
Связываются с пептидилтрансыеразным центром и блокируют выход вновь синтезируемой полипептидной цепи.
Кооперативность – связывания StrA стимулирует связывание StrB
Используются для инъекций
Резистеность – модификация сайта мишени

50 S субъединица как мишень действия стрептограминов

Слайд 22

Клеточные стенки как мишени

Слайд 23

АБ-ингибиторы биосинтеза КС

Слайд 24

Мишени бета-лактамов

Слайд 25

Ингибиторы КС- механизм 1 (литический)
КС бактерий – ковалентно-сшитый полимерный матрикс

пептидогликана
Механическая прочность, устойчивость к осмотическому стрессу
Степень сшивки ~ прочность
Стабильность слоя – трансгликозилазы и пенициллин-связывающие белки (PBP-транспептидазы)- - добавляют дисахариды пентапептидов на пептидогликаны и сшивают их ковалентно
Бета-лактамы - ингибируют этап биосинтеза КС – образование пептидной связи – пеницилинирование активного центра PBP (Бета-лактам – аналог терминального D-аланин-D-аланина)
Обработка клеток приводит к изменению формы и размера клеток, индукции стрессового ответа и лизису клеток
Участвуют также автолизины – белки, высвобождаемые из КС под действием антибиотиков.

Слайд 26

Ингибиторы КС- механизм 2 (нелитический)
Двукомпонентные системы – регуляция активности автолизина
PBP1 ингибиторы

– филаментация клеток, лизис
PBP2 инг – изменяют форму без лизиса
PBP3 инг – филаментация, клеточное деление
Различные типы β-lactam - разная аффинность к РВР
РBP1-β-lactam – наиболее эффективные индукторы пептидогликан гидролазы
Филаментация – активация SOS ответа, экспрессия SulA, ингбитора образования перегородки клетки, связывает мономеры FtsZ, полимеризация которых приводит к образованию септы
РВР3- β-lactam – индукция филаментации, стимуляция системы DpiAB - активатор SOS ответа.
Летальность β-lactam может быть усилена нокаутом DpiAB или sulA.
SulA защищает от β-lactam экранируя FtsZ - подтверждено оптами по оверэкспрессии

Слайд 27

Механизмы клеточного деления

Слайд 28

Нерибоcомные катионные пептиды
Внедряются в бактериальную мембрану
пермеабилизация

Местного действия – токсичные побочные эффекты - G+, G-, M/tuberculosis.
Также валиномицин, грамицидин С

Липопептиды

Слайд 29

Разные мишени и механизмы АБ…
Хинолоны – изменяют
cтепень суперспирализации

ДНК – связывают topoII или topoIV.,
- DNA DSB (может зависеть
либо не зависеть от синтеза белка)
Бета-лактамы – ингибируют транспептидацию –
Связывают PBP пептидогликанов (ПГ)
Снижение синтеза ПГ и индукция автолизинов
Аминогликозиды
Связывают 3лS Рибосомы
Ошибки трансляции – дефекты фолдинга мембранных белков –стимуляция поглощения АБ
Мембранные эффекты, трансляция

Слайд 30

Общий механизм АБ-индуцированной смерти клеток
Обработка бактерицидными антибиотиками в летальных концентрациях

приводит к образованию вредоносных гидрокил-радикалов через общий механизм оксидативной смерти клеток, что связано с измнениями центрального механизма (цикл ТКК) и метаболизма железа)

Слайд 31

АГ <= HO-
АГ+РС-> мистрансляция, мисфолдинг мембр.белков .
Встраивание «неправильных» белков

в мембр ? индукция 2-х компонентных систем Cpx и Arc. Активация Cpx и Arc - нарушение метаболизма и мембр. потенциала, образование летальных гидрокси радикалов

Механизмы действия антибиотиков

Содержание

Классификация антибиотиковПо клеточной мишениИнгибиторы биосинтеза Клеточной стенки Ингибиторы биосинтеза Белка Ингибиторы

Антибиотики – ингибиторы клеточных процессов

Репликация ДНК как мишень

Строение и механизм гиразДНК гиразаТопо IVДНК гираза – гетеротетрамерA2 (gyrA) +B2

Хинолоны - механизм

Типы хинолоновGeneration 1 налидиксовая к-та, оксолиновая –таПиперидиновая –та2) Generation 2 анти

ТриметопримыИнгибиторы синтеза фолата - синтез дНТФ Аэробы, G+/G-Триметоприм - ингибитор синтеза

Транскрипция как мишень

Рифампицины

Механизм связывания РИФ

Рибосома как мишеньРибосома – сложно-организованная молекулярная машитнаСуществует множество способов нарушения функций

Этапы трансляции

Состав бактериальной рибосомы

Антибиотики- ингибиторы трансляцииМишени – 30s или 50 sДолжны попасть внутрь клеток• Классификация

3л S субъединица как мишень действия аминогликозидов30 S субъединица как мишень

30 S субъединица как мишень действия тетрациклинов

50 S субъединица как мишень

50 S субъединица как мишень действия макролидовЭритромицин ТролеандомицинАзитромицинТилозин Выделены впервые в

ТиамфениколХлорамфениколВыделен в 1947 г из Streptomyces venezueleПолучают ферментацией Широкий спектр активности

Выделены впервые в 195лх из Streptomyces pristina spiralisПолучают ферментацией и семисинтезомКосинтез