Патофизиология опухоли

Сентябрь 2, 2022

Главная
Алгебра
Патофизиология опухоли

Содержание

2. Патофизиология злокачественных опухолей I-II
3. Опухоль (tumor – лат, новообразование, neoplasma – греч., бластома – blastoma – лат.) – есть избыточное
4. ТЕРМИНОЛОГИЯ Blastoma - (гр. blastos - зародыш, oma - опухоль). Oncos - (гр. опухоль). Cancer -
5. Условия, способствующие росту злокачественных заболеваний (медико-социальные условия) Улучшение диагностики. Более тщательный учет онкологических больных – диспансеризация,
6. «Неопластические ростки на разных стадиях формирования присутствуют в любом организме: в молодом – в меньшем числе
7. Неопластические процессы распространенны убиквитарно (ubigue – лат. везде, повсюду)
8. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ВОСПРОИЗВЕДЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО РОСТА 1. Метод индукции (лат. inductio – наведение, побуждение): индукция опухоли химическими
9. 2. Метод эксплантации (лат. еx вне + plantare – сажать) – выращивать злокачественных клеток вне организма,
10. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ 1. Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли организмом. 2. Снижение уровня дифференцировки
11. биохимическую анаплазию; тканевую и клеточную анаплазию; физико-химическую анаплазию; функциональную анаплазию; иммунологическую анаплазию. 3. Наследуемость изменений. 4.
12. Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли организмом Это строго обязательный, универсальный признак, любой злокачественной опухоли. Означает
13. а) нормальный эмбриональный фибробласт мыши; б – трансформирован- ный фибробласт мыши (Растровая электронная микроскопия)
14. Варианты биохимической (метаболической анаплазии) Монотонизация или изоферментное упрощение Биохимическое усложнение Изоэнзимная перестройка
15. Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке Белковый обмен: интенсивно извлекаются из притекающей крови аминокислоты («ловушка для
16. Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке 2. Углеводный обмен: интенсивно извлекается глюкоза из притекающей крови («ловушка
17. Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке 3. Жировой обмен: активно извлекаются из притекающей крови жирные кислоты,
18. «Каждая отдельная опухолевая клетка, в отношении к прочим частям тела живет, как бы, жизнью паразита» Р.
19. Метаболический атипизм злокачественных клеток в целом создает условия для существенного (значительного) повышения их «конкурентноспособности» и выживаемости
20. Функциональная анаплазия – утрата, извращение или чаще несоответствие, неподчинение функции опухолевых клеток регуляторным влияниям организма
21. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ АНАПЛАЗИЯ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК Антигенное упрощение – характеризуется уменьшением АГ в злокачественных клетках в сравнении с
22. Антигенная дивергенция (лат. divergere –обнаруживать расхождение) – характеризуется синтезом опухолевыми клетками таких АГ, которые не производились
23. раковая опухоль ФРЭС прорастание сосудов вокруг опухоли рост опухоли и образование метастазов
24. Активированные ФРЭС эндотелиальные клетки производят специальные ферменты – металлопротеиназы, расщепляющие матрикс оболочки сосуда, «сделанный» из белков
25. Фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) синтезируется в растущей раковой опухоли. На поверхности эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные
26. ПЕРВИЧНАЯ ОПУХОЛЬ Трансформированная клетка Базальная мембрана Лимфоцит Тромбоциты ЭТАПЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ (“метастатический каскад”) √ Интравазация – 4
29. Опухолевая прогрессия – это генетически закрепленное, наследуемое и необратимо измененное свойство или несколько свойств опухолевой клетки
30. Общая характеристика опухолевой прогрессии Фенотипические ее проявления заключаются в изменении биохимических, морфологических, электрофизиологических и функциональных признаков
31. Значение опухолевой прогрессии Определяет гетерогенность опухолевой болезни Способствует адаптации злокачественных клеток к меняющимся условиям: - недостатку
33. Схема опухолевой прогрессии (по Hauschka, 1961): N – нормальная клетка; S – основная стволовая линия; Si
35. ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ОПУХОЛЕЙ ПРИЧИНА УСЛОВИЕ (ФАКТОР РИСКА)
36. ВИДЫ КАНЦЕРОГЕНОВ ПО ПРИРОДЕ
37. ТРАНСФОРМАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ КАНЦЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ трансформация в организме ∙ алкилирующие агенты ∙ эпоксиды, диолэпоксиды
39. Установлено: малигнизация клеток – процесс многостадийный (многошаговый), причем, каждый последующий «шаг» может быть спровоцирован разными факторами;
40. Канцерогены обладают следующими свойствами: 1.Мутагенностью, т.е. способностью прямо или косвенно влиять на геном клетки; 2. Проникать
41. продолжение 5. Дозированностью действия, что обеспечи- вает незначительные повреждения клетки. Для получения канцерогенного эффекта имеют значение
42. продолжение Представление о дозированности действия канцерогена позволило установить следующее: субпороговых доз канцерогена не существует (увеличивается лишь
43. продолжение 6. Синканцерогенностью – ускоренной бластной трансформацией клеток при воздействии нескольких канцерогенов; 7. Коканцерогенез, комутогенез –
44. Факторы риска (основные группы) Дурные привычки: табакокурение прием алкоголя диетические нарушения многочисленные, случайные половые связи (промискуйтет)
46. Основные положения патогенеза бластной трансформации клеток Опухолевая болезнь – полиэтиологическая, но монопатогенетическая патология; Наиболее общие механизмы
50. Схема клеточного цикла и его фаз G1 G2 S M G2-cyclin G1-cyclin S-cyclin G1/S G2/M R
51. Схема прохождения митогенного сигнала Фактор роста Митоз Перепрограммирование генома ядро Синтез мРНК Синтез белков S фаза
52. Функциональные отделы в ДНК эукариот Общие факторы транс-крипции Е ТФ3 ТФ2 ТФ1 ГЕНЫ (протоонкоген) ПРОМОТОР Энхансеры
53. Схема клеточного цикла и его фаз G1 G2 S M G2-cyclin G1-cyclin S-cyclin G1/S G2/M R
54. Основные группы генов, участвующие в поддержании клеточно-тканевого гомеостаза Гены, стимулирующие деление клеток – протоонкогены (гены роста
55. МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕХОДА ПРОТООНКОГЕНА В ОНКОГЕН Дефект регуляции транскрипции (инсерция гетеротопного промотора) – включение (вставка) промотора. Промотор
56. Функциональные отделы в ДНК эукариот Общие факторы транс-крипции Е ТФ3 ТФ2 ТФ1 ГЕНЫ (протоонкоген) ПРОМОТОР Энхансеры
57. 3. Транслокация протоонкогена – перемещение протоонкогена в участок другой хромосомы с функционирующим геном (генами). В данной
58. Схема прохождения митогенного сигнала рецептор Митоз Перепрограммирование генома ядро Синтез мРНК Синтез белков S фаза цитоплазма
60. ПРОТООНКОГЕНЫ (1) Ростовые факторы (РФ) Sis (22) Аналог тромбоцитарного фактора роста Глиомы Аналог ФРФ Карциномы пищевода,
61. ПРОТООНКОГЕНЫ (2) Рецепторы РФ Int, hst Erd B (7) Her2/neu Гомолог рецептора ЭФР Карцинома молочной железы,
62. АНТИОНКОГЕНЫ (гены-супрессоры) P 53 , Rb, WT-1 И ИХ РОЛЬ БЛОКАДА ЭКСПРЕССИИ ОНКОГЕНОВ ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ИНИЦИАЦИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
63. Эффекты белка р53 р53 Ген Fas Образование киллерных рецепторов Ген BAS Ген TSP Гены PIG Ген
64. НЕКОТОРЫЕ АНТИОНКОГЕНЫ (1) Прерыватели клеточного цикла Р53 (17р13) Индуктор апоптоза Многие (например, карцинома мочевого пузыря, легкого,
65. НЕКОТОРЫЕ АНТИОНКОГЕНЫ (2) ГТФ-азные активаторы и G-белки NF1 (17g11) Выключатель G-белков, антогонист ras Саркома, глиомы, MEN
66. ОБЩИЕ ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА (1) I этап: взаимодействие канцерогенов с геномом клетки II этап: трансформация протоонкогена в
67. ОБЩИЕ ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА III этап: синтез и реализация эффектов онкобелков, опухолевая трансформация клетки IV этап: деление
68. ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ ПОХУДАНИЕ. КАХЕКСИЯ ИММУНО- ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ ( чаще – ИДС) ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ТРОМБОГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ ЭНДОКРИНО-
70. АНТИБЛАСТОМНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ: * свойство организма * препятствовать проникновению канцерогенных агентов в клетку, её ядро и/или их
72. МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА АНТИ- КАНЦЕРОГЕННЫЕ АНТИ- МУТАЦИОННЫЕ АНТИ- ЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕ
73. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ НОВООБРАЗОВАНИЙ ПОВЫШЕНИЕ ОБЩЕЙ И АНТИБЛАСТОМНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА УДАЛЕНИЕ И/ИЛИ РАЗРУШЕНИЕ ОПУХОЛИ Традиционные способы:
74. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ НОВООБРАЗОВАНИЙ ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ КОНТАКТА КАНЦЕРОГЕНОВ С ОРГАНИЗМОМ УМЕНЬШЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ КАНЦЕРОГЕНОВ В ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ ПОВЫШЕНИЕ
76. ВИДЫ ОНКОГЕННЫХ ВИРУСОВ ДНК-содержащие ( онкоднавирусы): РНК-содержащие ( онкорнавирусы) * вирус саркомы Рауса (и др. сарком)
77. Общая характеристика опухолевой прогрессии Фенотипические ее проявления заключаются в изменении биохимических, морфологических, электрофизиологических и функциональных признаков
78. раковая опухоль ФРЭС прорастание сосудов вокруг опухоли рост опухоли и образование метастазов
79. ПЕРВИЧНАЯ ОПУХОЛЬ Трансформированная клетка Базальная мембрана Лимфоцит Тромбоциты ЭТАПЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ (“метастатический каскад”) √ Интравазация – 4
80. Источники и кругооборот 3,4-бензпирсна в природе (по А. И. Гнатышаку, 1975).
82. Значение опухолевой прогрессии Определяет гетерогенность опухолевой болезни Способствует адаптации злокачественных клеток к меняющимся условиям: - недостатку
83. Схема опухолевой прогрессии (по Hauschka, 1961): N – нормальная клетка; S – основная стволовая линия; Si
88. ФАКТОРЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ АПОПТОЗ р53 – клеточный фосфопротеин - проапоптотический фактор. Он индуцирует апоптоз путем: 1. Активации
94. Продукт метаболизма грибковых микроорганизмов фумагиллин - один из наиболее сильных блокаторов роста сосудов. Его синтетический аналог
95. На фотографии показано, как природный ангиостатический препарат фумагиллин предотвращает развитие новых кровеносных сосудов на препарате ткани
96. В настоящее время ученые проверяют возможность применения различных блокаторов ангиогенеза в лечении рака. Блокаторы (ангиостатики) подразделяются
97. План лекции (I-II) Определение понятий: опухоль злокачественная, доброкачественная опухоль. Условия, способствующие росту злокачественных новообразований, этиологические факторы
98. раковая опухоль ФРЭС прорастание сосудов вокруг опухоли рост опухоли и образование метастазов Эндотелиальные клетки ФРЭС ФРЭС
101. раковая опухоль ФРЭС прорастание сосудов вокруг опухоли рост опухоли и образование метастазов Эндотелиальные клетки ФРЭС ФРЭС
102. Опухолевая прогрессия – это генетически закрепленное, наследуемое и необратимо измененное свойство, или несколько свойств опухолевой клетки
103. Циклин-Сdk и разные фазы клеточного цикла Белки КIР1: р21, р27, р57 G1 S G2 М Ц-В
104. Инициация пролиферации ЯДРО Транскрипционные факторы генов раннего ответа + + + + – Гены замедленного ответа
105. Инвазивно-метастатический процесс имеет свои этапы развития. Каждый из них осуществляется на фоне супрессивных и цитотоксических влияний
106. 3. Проникновение через внеклеточный матрикс. Миграция неопластических клеток сквозь соединительную ткань. Проникновение в соединительную ткань и
107. 5. Опухолевая эмболия – внутрисосудистый этап метастатического процесс. Здесь важное значение имеет взаимодействие злокачественных клеток с
108. Способность собственных факторов аутотрансплантанта отвечать на хемокины и факторы роста местных тканей. например, клетки рака молочной
111. Скачать презентацию

Слайд 2

Патофизиология злокачественных опухолей I-II

Слайд 3

Опухоль (tumor – лат, новообразование, neoplasma – греч., бластома – blastoma

– лат.) – есть избыточное
(продолжающееся после прекращения действия вызвавших его причин)
некоординированное с организмом,
патологическое разрастание тканей,
состоящее из клеток,
ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста, и
передающие эти свойства своим производным – (Л. М. Шабад).

Слайд 4

ТЕРМИНОЛОГИЯ
Blastoma - (гр. blastos - зародыш, oma - опухоль).
Oncos

- (гр. опухоль).
Cancer - (лат. краб, омар, рак).
Tumor - (лат. припухлость, опухоль).
Carcinoma - (гр. cancer - краб, рак) - злокачественная опухоль из клеток эпителия.
Sarcoma - (гр. sarkoc мясо рыбы, oma - опухоль) злокачественная опухоль из производных мезенхимы.

Слайд 5

Условия, способствующие росту злокачественных заболеваний (медико-социальные условия)
Улучшение диагностики.
Более тщательный учет онкологических

больных – диспансеризация, причем, и больных с повышенными факторами риска (предраковые заболевания).
Увеличение средней продолжительности жизни:
М (70 лет) вероятность неоплазий в 100 раз >;
Ж (70 лет) вероятность неоплазий в 70 раз >,
чем в 30 лет.

Слайд 6

«Неопластические ростки на разных стадиях формирования присутствуют в любом организме:
в

молодом – в меньшем числе и менее «подвинутые»,
в пожилом – в большем числе и более «подвинутые» (Sporn S.)
4. Ухудшение экологической обстановки (загрязнение окружающей среды химическими и физическими канцерогенами), то есть увеличение канцерогенной нагрузки.
5. Особенности социально-экономического и психоэмоционального состояния населения (усиление промоторного эффекта – бедность, стресс).

Слайд 7

Неопластические процессы распространенны убиквитарно
(ubigue – лат. везде, повсюду)

Слайд 8

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ВОСПРОИЗВЕДЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО РОСТА
1. Метод индукции (лат. inductio – наведение,

побуждение):
индукция опухоли химическими веществами. 1916 г. Ишикава и Ямагива вызвали рак кожи у кроликов каменноугольной смолой
индукция опухоли вирусами. 1908 г. Элерман и Банг вызвали лейкоз у кур бесклеточным фильтратом из лейкозных лейкоцитов
индукция опухоли физическими факторами. Ионизирующая радиация (рентгеновские лучи, радиоактивные изотопы, ультрафиолетовые лучи и др.)

Слайд 9

2. Метод эксплантации (лат. еx вне + plantare – сажать) –

выращивать злокачественных клеток вне организма, т.е. культурой тканей.
3. Метод трансплантации (лат. transplantare – пересаживать) – пересадки злокачественной опухоли от одного животного другому.
1876 г. Новицкий М.А. трансплантировал опухоль взрослой собаки щенкам. Фактически это послужило началом экспериментальной онкологии.
4. Выведение раковых линий

Слайд 10

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
1. Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли организмом.
2.

Снижение уровня дифференцировки опухолевых клеток – атипизм, анаплазия (греч. anaplasis преобразование в смысле обратного развития).
Данные преобразования (упрощения) сближают их с эмбриональной тканью.
Различают:

Слайд 11

биохимическую анаплазию;
тканевую и клеточную анаплазию;
физико-химическую анаплазию;
функциональную анаплазию;

иммунологическую анаплазию.
3. Наследуемость изменений.
4. Инвазивный и дестуктивный рост.
5. Метастазирование.
6. Прогрессия.

Слайд 12

Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли организмом
Это строго обязательный, универсальный

признак, любой злокачественной опухоли.
Означает независимость скорости роста опухоли от координирующего влияния целостного организма,
не подчиняемость ему – «функциональная глухота» (А.С. Салямон).
Опухоль приобретает способность к самоуправлению

Слайд 13

а) нормальный
эмбриональный
фибробласт мыши;
б – трансформирован-
ный фибробласт мыши
(Растровая

электронная
микроскопия)

Слайд 14

Варианты биохимической (метаболической анаплазии)
Монотонизация или изоферментное упрощение
Биохимическое усложнение
Изоэнзимная перестройка

Слайд 15

Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке
Белковый обмен:
интенсивно извлекаются из притекающей крови

аминокислоты («ловушка для азота»);
преобладают процессы анаболизма над процессами катаболизма;
резко повышен синтез ДНК, РНК;
нарушены процессы переаминирования и дезаминироавния аминокислот;
синтезируются белки, свойственные эмбриональному периоду развития или тканям других органов.

Слайд 16

Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке
2. Углеводный обмен:
интенсивно извлекается глюкоза из

притекающей крови («ловушка для глюкозы»);
увеличивается активность анаэробного гликолиза на фоне нормального содержания О2 (отрицательный эффект Пастера);
снижается окислительное фосфорилирование и тканевое дыхание;
часто отмечается развитие метаболического ацидоза (рН 6,4).

Слайд 17

Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке
3. Жировой обмен:
активно извлекаются из притекающей

крови жирные кислоты, различные липопротеиды, холестерин («ловушка для липидов»);
активируется синтез липидных структур клеток;
активируются процессы липопероксидации

Слайд 18

«Каждая отдельная опухолевая клетка, в отношении к прочим частям тела

живет, как бы, жизнью паразита» Р. Вирхов, 1867

Майер-Абих (1965) ввел термин «холябионты» - т.е. клетки вышедшие из-под системного влияния организма и перешедшие к вторичному паратизму

Слайд 19

Метаболический атипизм злокачественных клеток в целом создает условия для
существенного (значительного)

повышения их
«конкурентноспособности» и выживаемости в организме

Слайд 20

Функциональная анаплазия
– утрата, извращение или чаще несоответствие,
неподчинение функции опухолевых

клеток
регуляторным влияниям организма

Слайд 21

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ АНАПЛАЗИЯ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК
Антигенное упрощение – характеризуется уменьшением АГ в

злокачественных клетках
в сравнении с клетками,
из которых они трансформировались.
Антигенное усложнение – появление новых АГ,
например, связанных с наличием в клетке онкогенного вируса.

Слайд 22

Антигенная дивергенция (лат. divergere –обнаруживать расхождение) –
характеризуется синтезом опухолевыми клетками

таких АГ,
которые не производились тканями, из которых они произошли.
Однако, данные АГ вырабатываются другими нормальными тканями.
Например, синтез гепатомой органоспецифических АГ селезенки, почек и др. органов.
Антигенная реверсия (лат. reversio - возвращение, возврат) –
синтез злокачественными клетками эмбриональных АГ.
Например, α-фетопротеин, фетальный белок, появляется в крови при опухолях печени и др. органов.

Слайд 23

раковая опухоль
ФРЭС
прорастание сосудов вокруг опухоли
рост опухоли и образование метастазов

Слайд 24

Активированные ФРЭС эндотелиальные клетки производят специальные ферменты – металлопротеиназы, расщепляющие матрикс оболочки

сосуда, «сделанный» из белков и полисахаридов. В результате эндотелиальные клетки получают возможность мигрировать и делиться

Слайд 25

Фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) синтезируется в растущей раковой опухоли. На

поверхности эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, ФРЭС взаимодействует с рецепторами. Сигнал с рецептора с помощью цепи биохимических реакций передается внутрь клетки на клеточное ядро, активируя гены, отвечающие за выработку белков – стимуляторов роста новых сосудов

Слайд 26

ПЕРВИЧНАЯ ОПУХОЛЬ
Трансформированная клетка
Базальная мембрана
Лимфоцит
Тромбоциты
ЭТАПЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ (“метастатический каскад”)
√

Интравазация – 4 этап

√ Эмбол опухолевых клеток -5 этап

√ Экстравазация – 7 этап

МЕТАСТАЗ ОПУХОЛИ (приживление метастаза)

*Синтез собственных ФР
√ Ангиогенез

Метастазирующий пул клеток,
Адгезия к баз.мембр.- 1 этап
√ Инвазия через базальную мембрану-2 этап

√Проникновение через внеклеточный матрикс- 3 этап

Взаимодействие с лимфоцитами

√ Адгезия к базальной мембране сосуда – 6 этап

Слайд 27

Слайд 28

Слайд 29

Опухолевая прогрессия – это
генетически закрепленное,
наследуемое и необратимо измененное свойство

или несколько свойств опухолевой клетки

Слайд 30

Общая характеристика опухолевой прогрессии
Фенотипические ее проявления заключаются в изменении биохимических, морфологических,

электрофизиологических и функциональных признаков опухоли
Изменение свойств (признаков) происходит независимо друг от друга
Появление и изменение новых свойств опухолей происходит независимо друг от друга и без какой либо хронологической закономерности
Появление злокачественных клеток с различной комбинацией новых свойств способствует:
- формированию новых субклонов, существенно отличающихся друг от друга и,
- клетки - родоначальници клона

Слайд 31

Значение опухолевой прогрессии
Определяет гетерогенность опухолевой болезни
Способствует адаптации злокачественных клеток к меняющимся

условиям:
- недостатку кислорода,
- субстратов обмена веществ,
-действию лекарственных средств и др.

Слайд 32

Слайд 33

Схема опухолевой прогрессии (по Hauschka, 1961): N – нормальная клетка;
S

– основная стволовая линия; Si – вторичная стволовая линия;
2S – полиплоидный вариант; М — метастазирующая клетка; DR – мутантная
клетка, мутантная клетка, устойчивая к лекарственным воздействиям; DD —
мутантная клетка, чувствительная к лекарственным воздействиям; RR —
радиорезистентная клетка. А—антигенный мутант, L — клетка с летальной мутацией.

Слайд 34

Слайд 35

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
ОПУХОЛЕЙ
ПРИЧИНА
УСЛОВИЕ
(ФАКТОР РИСКА)

Слайд 36

ВИДЫ КАНЦЕРОГЕНОВ ПО ПРИРОДЕ

Слайд 37

ТРАНСФОРМАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ
КАНЦЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ
трансформация
в организме
∙

алкилирующие агенты
∙

эпоксиды, диолэпоксиды
ПРОКАНЦЕРОГЕНЫ
(ПОТЕНЦИАЛЬНО

КАНЦЕРОГЕННЫЕ

ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА)

ГЕНОМ КЛЕТКИ

“ИСТИННЫЕ” (“КОНЕЧНЫЕ”) ХИМИЧЕСКИЕ КАЦЕРОГЕНЫ

∙

свободнорадикальные

формы веществ

ОПУХОЛЕВАЯ

ТРАНСФОРМАЦИЯ КЛЕТКИ

Слайд 38

Слайд 39

Установлено:
малигнизация клеток – процесс многостадийный (многошаговый),
причем,
каждый последующий «шаг» может

быть спровоцирован разными факторами;
почти все этиологические факторы (канцерогены) генотоксичны – «рак болезнь генов».

Слайд 40

Канцерогены обладают следующими свойствами:
1.Мутагенностью, т.е. способностью
прямо или косвенно влиять на

геном клетки;
2. Проникать через внешние и внутренние
барьеры;
3. Органотропностью, т.е. проявлять
канцерогенность в определенных органах и
тканях;
4. Способностью подавлять тканевое
дыхание и функцию иммунной системы;

Слайд 41

продолжение
5. Дозированностью действия, что обеспечи-
вает незначительные повреждения клетки.
Для получения

канцерогенного эффекта
имеют значение доза и токсичность канцерогена
небольшие дозы приводят к увеличению числа возникновения опухолей;
дальнейшее повышение дозы сопровождается преобладанием токсического эффекта и гибелью клетки до их злокачественного перерождения

Слайд 42

продолжение
Представление о дозированности
действия канцерогена позволило
установить следующее:
субпороговых доз канцерогена не

существует (увеличивается лишь время образования опухоли);
для канцерогенов характерен эффект суммации и куммуляции;
действие канцерогенов необратимо.

Слайд 43

продолжение
6. Синканцерогенностью – ускоренной бластной
трансформацией клеток при воздействии нескольких

канцерогенов;
7. Коканцерогенез, комутогенез – способность некоторых
факторов, не являющихся канцерогенами, усиливать
эффект канцерогенов;
8. Особенности эндогенных канцерогенов:
обладают сравнительно слабым онкогенным эффектом;
действуют медленнее, с более длительным латентным периодом;
опухолевая болезнь, вызванная ими, протекает более доброкачественно, имеет сравнительно слабую способность к метастазированию.

Слайд 44

Факторы риска (основные группы)
Дурные привычки:
табакокурение
прием алкоголя
диетические нарушения
многочисленные, случайные половые

связи (промискуйтет)
2. Условия труда (профессиональные вредности)
3. Неблагоприятные экологические факторы

Слайд 45

Слайд 46

Основные положения патогенеза бластной трансформации клеток
Опухолевая болезнь – полиэтиологическая, но монопатогенетическая

патология;
Наиболее общие механизмы и закономерности неопластической трансформации клетки едины для всех форм злокачественных опухолей;
Инициальные явления (пусковые моменты) осуществляются на молекулярно-генетическом уровне –
основные нарушения возникают в клеточных программах, контролирующих клеточный и тканевой гомеостаз.
Сущность изменений клеточного/тканевого гомеостаза заключается:
в усилении процессов пролиферации (размножения) злокачественных клеток ,и,
в угнетении их дифференцировки и смерти (апоптоза)

Слайд 47

Слайд 48

Слайд 49

Слайд 50

Схема клеточного цикла и его фаз
G1
G2
S
M
G2-cyclin
G1-cyclin
S-cyclin
G1/S
G2/M
R
Старая клетка
Молодые

клетки

Слайд 51

Схема прохождения митогенного сигнала
Фактор роста
Митоз
Перепрограммирование генома
ядро
Синтез мРНК
Синтез белков
S фаза
цитоплазма
Факторы

транскрипции (Fos, Jun и др.)

активация рецептора

мембрана

Каскад фосфорилирования белков протеинкиназами (кодируется c-ras, c-ges и др.)

Слайд 52

Функциональные отделы в ДНК эукариот
Общие
факторы
транс-крипции
Е
ТФ3
ТФ2
ТФ1
ГЕНЫ (протоонкоген)
ПРОМОТОР
Энхансеры
ТФ – транскрипционные

факторы

РНК-полимераза
(РНК-ревертаза)

Слайд 53

Схема клеточного цикла и его фаз
G1
G2
S
M
G2-cyclin
G1-cyclin
S-cyclin
G1/S
G2/M
R
Старая клетка
Молодые

клетки

Слайд 54

Основные группы генов, участвующие в
поддержании клеточно-тканевого гомеостаза
Гены, стимулирующие деление

клеток – протоонкогены (гены роста и пролиферации клеток) – Sis, N-ras и др.
Гены ингибирующие деление клеток – антионкогены (гены супрессоры роста и пролиферации) – р53, Rb и др.
Гены, отвечающие за апоптоз:
гены отменяющие «смерть» клетки (Bcl 2, Bcl-х и др.)
гены «смерти» (семейство Вах)

Слайд 55

МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕХОДА ПРОТООНКОГЕНА В ОНКОГЕН
Дефект регуляции транскрипции (инсерция гетеротопного промотора)

– включение (вставка) промотора.
Промотор – участок ДНК предназначенный для подсадки РНК-полимеразы, которая инициирует транскрипцию гена, в том числе и онкогена.
Промоторами могут быть ДНК-копии онковирусов, «транспозоны» (прыгающие гены). Возможна их большая роль в онкогенезе детей.
2. «Амплификация протоонкогенов – увеличение числа протоонкогенов обуславливает гиперэкспрессию.
Это проводит к неадекватному по месту и времени избыточному синтезу соответствующих онкобелков (в 30-50 раз больше).
Пример, С-myc, N-myc (мелкоклеточный рак легкого, нейробластома).

Слайд 56

Функциональные отделы в ДНК эукариот
Общие
факторы
транс-крипции
Е
ТФ3
ТФ2
ТФ1
ГЕНЫ (протоонкоген)
ПРОМОТОР
Энхансеры
ТФ – транскрипционные

факторы

РНК-полимераза
(РНК-ревертаза)

Слайд 57

3. Транслокация протоонкогена – перемещение протоонкогена в участок другой хромосомы с

функционирующим геном (генами).
В данной ситуации структурная часть протоонкогена лишается своих нормальных регуляторных механизмов
и попадает под контроль «чужого» окружения (промотора, сильного промотора-энхансера).
Таков механизм активации C-myc при лимфоме Беркита.
4. Точечная мутация и деления – структурные повреждения, которые обуславливают синтез сигнального белка (онкогена) в активной конформации.
Например, рак желудка, мочевого пузыря точковая мутация c-Ha-ras 1.
5. Деметилирование ДНК – под влиянием химических канцерогенов и активных радикалов деметилированный участок становиться активным и может приводить к стимуляции деления клеток
ВНИМАНИЕ! Достаточно замены одного основания (т.е. замены одной аминокислоты в белке,
чтобы протоонкоген превратился в онкоген).
При этом, кодируемый мутированным геном белок, находится в постоянно возбужденном (активном) состоянии,
т.е. не зависит от состояния рецепторов и др.

Слайд 58

Схема прохождения митогенного сигнала
рецептор
Митоз
Перепрограммирование генома
ядро
Синтез мРНК
Синтез белков
S фаза
цитоплазма
Факторы транскрипции

(Fos, Jun и др.)

мембрана

Каскад фосфорилирования белков протеинкиназами (кодируется c-ras, c-ges и др.)

мутация

Слайд 59

Слайд 60

ПРОТООНКОГЕНЫ (1)
Ростовые факторы (РФ)
Sis (22)
Аналог тромбоцитарного фактора роста
Глиомы
Аналог

ФРФ

Карциномы пищевода, молочной железы

Внутри-клеточные посредники ростового сигнала

Ret

Тирозин-протеинкиназа

Карцинома щитовидной железы

Src (20)

Тирозин-протеинкиназа

Саркомы

Хронический миелолейкоз с филадельфийской транслокацией t9-22

Карцинома легких, поджелудочной железы, кишечника

Лейкозы

ГТФ-связывающий белок

AbI (9)

Ki-ras (11)

N-ras (11)

Слайд 61

ПРОТООНКОГЕНЫ (2)
Рецепторы РФ
Int, hst
Erd B (7)
Her2/neu
Гомолог рецептора ЭФР

Карцинома молочной железы, рак яичника, желудка

Транскрип-ционные факторы

C-myc (8)

Ключевые белки – ядерные дерепрессоры ростовой программы

Лейкозы, карциномы молочной железы и кишечника

n-myc

I-myc

-"-"-

Нейробластома

Рак легких

Переключатели клеточного цикла

PRADI (bcI-1)

Кодирует циклин D1

Рак молочной железы плоскоклеточный рак кожи

Блокатор апоптоза

BcI-2

Mdm-2

Блок впрыскивания Са при апоптозе

Блок действия р53

В-лимфоциты

Лейкозы

Слайд 62

АНТИОНКОГЕНЫ (гены-супрессоры)
P 53 , Rb, WT-1 И ИХ РОЛЬ
БЛОКАДА
ЭКСПРЕССИИ
ОНКОГЕНОВ
ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ
ИНИЦИАЦИИ
КАНЦЕРОГЕНЕЗА
ПРОГРАММИРОВАНИЕ
АПОПТОЗА
ГЕНОТИПИЧЕСКИ
ОПУХОЛЕВЫХ
КЛЕТОК
БЛОКАДА
ПРОМОЦИИ
КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Слайд 63

Эффекты белка р53
р53
Ген
Fas
Образование
киллерных
рецепторов
Ген
BAS
Ген
TSP
Гены
PIG
Ген
bax-2
Ген
bcl-x
Ген

bcl-2

Ген
Gadd45

Ген
p21

Ген
Killer

Ядро

–

Остановка
клеточного
цикла

Выход из митохондрий
АIF и цит.с →
активация каспаз

Воздействие
на соседние
клетки

Fas

Killer

р21

Gadd45

ВАХ

Ц-D-Cdk4

Ц-B-dk1

РСNА

Каналы митох.

Окисли-тели

Мембраны митох.

Слайд 64

НЕКОТОРЫЕ АНТИОНКОГЕНЫ (1)
Прерыватели клеточного цикла
Р53 (17р13)
Индуктор апоптоза
Многие (например, карцинома

мочевого пузыря, легкого, яичника, ретинобластома)

Rb (13p14)

Связывает вирусные промоторы роста E2F и E1A, мишень каспаз при апоптозе. Прерыватель клеточного цикла

Ретинобластома, остеосаркома, мелкоклеточный рак легкого

MTS1 (p16)

Меланомы, рак яичника

Слайд 65

НЕКОТОРЫЕ АНТИОНКОГЕНЫ (2)
ГТФ-азные активаторы и G-белки
NF1 (17g11)
Выключатель G-белков, антогонист ras

Саркома, глиомы, MEN 1-синдром

MCC (5g21)

Ослабляет передачу ростового сигнала G-белками

Рак толстого кишечника

Репараторы ДНК

hMSH2 (2p16)
hMLH1 (3p21)
PMS1, PMS2

Репаразы

Карциномы толстого кишечника
Рак эндотелия

Адгезивные молекулы

VHL (3p25)

Рецептор адгезии

Гемангиобластома, феохромоцитома, рак почки

DCC (18g21)

Рецептор адгезии

Рак толстого кишечника

NF-2 (22g12)

Прикрепление цитоскелета к мембране

Шваннома

Слайд 66

ОБЩИЕ ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА (1)
I этап:
взаимодействие
канцерогенов
с геномом клетки
II этап:
трансформация
протоонкогена
в онкоген

Слайд 67

ОБЩИЕ ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
III
этап:
синтез и реализация
эффектов онкобелков,
опухолевая
трансформация
клетки
IV
этап:
деление
опухолевой
клетки

Слайд 68

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ
ПОХУДАНИЕ.
КАХЕКСИЯ
ИММУНО-
ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ
СОСТОЯНИЯ
(
чаще – ИДС)
ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ
СИНДРОМЫ
ТРОМБОГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ
СОСТОЯНИЯ
ЭНДОКРИНО-
ПАТИИ
АНЕМИИ

Слайд 69

Слайд 70

АНТИБЛАСТОМНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ:
* свойство организма
* препятствовать проникновению
канцерогенных агентов в клетку, её

ядро
и/или их действию на геном;

* обнаруживать и устранять онкогены
или подавлять их экспрессию;

* обнаруживать и разрушать опухолевые клетки,
тормозить их рост (феномен cancer in situ).

Слайд 71

Слайд 72

МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ
ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА

АНТИ-

КАНЦЕРОГЕННЫЕ
АНТИ-
МУТАЦИОННЫЕ
АНТИ-
ЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕ

Слайд 73

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
НОВООБРАЗОВАНИЙ
ПОВЫШЕНИЕ
ОБЩЕЙ И
АНТИБЛАСТОМНОЙ
РЕЗИСТЕНТНОСТИ
ОРГАНИЗМА
УДАЛЕНИЕ
И/ИЛИ
РАЗРУШЕНИЕ

ОПУХОЛИ

Традиционные способы:
Хирургический
Химиотерапевтический
Радиотерапевтический
Комбинированный

Биотехнологические способы:
Активация генов-супрессоров
Активация проаптических генов
Разработка препаратов
блокирующих ангиогенез
в опухолях и др.

Слайд 74

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ
НОВООБРАЗОВАНИЙ
ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ
КОНТАКТА
КАНЦЕРОГЕНОВ
С ОРГАНИЗМОМ
УМЕНЬШЕНИЕ
СОДЕРЖАНИЯ
КАНЦЕРОГЕНОВ
В ОКРУЖАЮЩЕЙ
СРЕДЕ
ПОВЫШЕНИЕ
ОБЩЕЙ И
АНТИБЛАСТОМНОЙ
РЕЗИСТЕНТНОСТИ
ОРГАНИЗМА
РАННЕЕ
ВЫЯВЛЕНИЕ
И ЛЕЧЕНИЕ
ПРЕДОПУХОЛЕВЫХ
СОСТОЯНИЙ

Слайд 75

Слайд 76

ВИДЫ ОНКОГЕННЫХ ВИРУСОВ
ДНК-содержащие
(
онкоднавирусы):
РНК-содержащие
(
онкорнавирусы)
* вирус саркомы Рауса
(и др. сарком)
* вирусы лейкозов

Слайд 77

Общая характеристика опухолевой прогрессии
Фенотипические ее проявления заключаются в изменении биохимических, морфологических,

электрофизиологических и функциональных признаков опухоли
Изменение свойств (признаков) происходит независимо друг от друга
Появление и изменение новых свойств опухолей происходит независимо друг от друга и без какой либо хронологической закономерности
Появление злокачественных клеток с различной комбинацией новых свойств способствует:
- формированию новых субклонов, существенно отличающихся друг от друга и,
- от клетки - родоначальници клона

Слайд 78

раковая опухоль
ФРЭС
прорастание сосудов вокруг опухоли
рост опухоли и образование метастазов

Слайд 79

ПЕРВИЧНАЯ ОПУХОЛЬ
Трансформированная клетка
Базальная мембрана
Лимфоцит
Тромбоциты
ЭТАПЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ (“метастатический каскад”)
√

Интравазация – 4 этап

√ Эмбол опухолевых клеток -5 этап

√ Экстравазация – 7 этап

МЕТАСТАЗ ОПУХОЛИ (приживление метастаза)

*Синтез собственных ФР
√ Ангиогенез

Метастазирующий пул клеток,
Адгезия к баз.мембр.- 1 этап
√ Инвазия через базальную мембрану-2 этап

√Проникновение через внеклеточный матрикс- 3 этап

Взаимодействие с лимфоцитами

√ Адгезия к базальной мембране сосуда – 6 этап

Слайд 80

Источники и кругооборот 3,4-бензпирсна в природе (по А. И. Гнатышаку, 1975).

Слайд 81

Слайд 82

Значение опухолевой прогрессии
Определяет гетерогенность опухолевой болезни
Способствует адаптации злокачественных клеток к меняющимся

условиям:
- недостатку кислорода,
- субстратов обмена веществ,
-действию лекарственных средств и др.

Слайд 83

Схема опухолевой прогрессии (по Hauschka, 1961): N – нормальная клетка;
S

– основная стволовая линия; Si – вторичная стволовая линия;
2S – полиплоидный вариант; М — метастазирующая клетка; DR – мутантная
клетка, устойчивая к лекарственным воздействиям; DD —
мутантная клетка, чувствительная к лекарственным воздействиям; RR —
радиорезистентная клетка. А—антигенный мутант, L — клетка с летальной мутацией.

Слайд 84

Слайд 85

Слайд 86

Слайд 87

Слайд 88

ФАКТОРЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ АПОПТОЗ
р53 – клеточный фосфопротеин - проапоптотический фактор.
Он индуцирует

апоптоз путем:
1. Активации экспрессии внутриклеточного белка – Ваx и Fas-рецептора (СD95) (рецептор к FasL – лиганду антигена апоптоза)
2. Подавление экспрессии антиапоптотического белка Всl-2

Слайд 89

Слайд 90

Слайд 91

Слайд 92

Слайд 93

Слайд 94

Продукт метаболизма грибковых микроорганизмов фумагиллин - один из наиболее сильных блокаторов роста

сосудов. Его синтетический аналог TNP-470 стал первым ангиостатическим препаратом, прошедшим клинические испытания

Слайд 95

На фотографии показано, как природный ангиостатический препарат фумагиллин предотвращает развитие новых

кровеносных сосудов на препарате ткани цыпленка (Б). А - контрольный образец

Слайд 96

В настоящее время ученые проверяют возможность применения различных блокаторов ангиогенеза в

лечении рака. Блокаторы (ангиостатики) подразделяются на разные категории в зависимости от механизма их действия

Слайд 97

План лекции (I-II)
Определение понятий: опухоль злокачественная, доброкачественная опухоль.
Условия, способствующие росту

злокачественных новообразований, этиологические факторы опухолей.
Экспериментальные методы воспроизведения злокачественного роста.
Биологические особенности опухолей.
Патогенез бластной трансформации клеток.
Основные принципы терапии и профилактики новообразований.

Слайд 98

раковая опухоль
ФРЭС
прорастание сосудов вокруг опухоли
рост опухоли и образование метастазов
Эндотелиальные клетки
ФРЭС
ФРЭС

Слайд 99

Слайд 100

Слайд 101

раковая опухоль
ФРЭС
прорастание сосудов вокруг опухоли
рост опухоли и образование метастазов
Эндотелиальные клетки
ФРЭС
ФРЭС

Слайд 102

Опухолевая прогрессия – это
генетически закрепленное,
наследуемое и необратимо измененное свойство,

или несколько свойств опухолевой клетки

Слайд 103

Циклин-Сdk и разные фазы клеточного цикла
Белки КIР1:
р21, р27, р57
G1
S
G2
М
Ц-В
Ц-А
Ц-Е
Ц-В
Сdk-1
Сdk-2
Сdk-2
Сdk-2
Сdk-4,6
С-D
р21
МРF
+
+
–
–
–
–
Белки INК4:

р15, р16

–

Слайд 104

Инициация пролиферации
ЯДРО
Транскрипционные факторы генов раннего ответа
+
+
+
+
–
Гены замедленного ответа
Ген Ц-D
Ген Сdк4
Ген Мус
Ген

Сdс25а

Ген р27

Гены FOS и JUN

Транскрипционные факторы генов замедленного ответа

Ц-D

Сdк4

Сdк4
неакт.

Фосфатаза

Мус

Активный комплекс

Слайд 105

Инвазивно-метастатический процесс имеет свои этапы развития. Каждый из них осуществляется

на фоне супрессивных и цитотоксических влияний иммунной системы, воздействия лекарственных препаратов и в условиях конкуренции с локальными нормальными клеточными клонами. Лишь миллионные доли от всего числа выселившихся из злокачественной ткани клеток «укореняются» и формируют очаг (колонии) на удалении от родоначальной опухоли, т.е. метастаз. Метастаз – это спонтанный аутотрансплантат опухоли.
Типовые стадии метастазирования (Льотта и соав. 1988).
Адгезия к базальной мембране. Опухолевый субклон, способный к инвазии и местазированию экспрессирует и даже секретирует протеины интегративного семейства и свободный ламинин. Они обеспечивают прикрепление злокачественных клеток к коллагену базальной мембраны.
Инвазия через базальную. Формирование базальной мембраны. Усиленное преодоление этого этапа зависит от способности неоплазмы расщеплять компоненты мембраны (коллаген IV). Данный процесс осуществляется с помощью гидролаз (например желатиназа, плазмин, эластаза и др.). Гидролазы секретируются неоплазмой или нормальными клетками, окружающие новообразование, которые начинают их выделять под влиянием опухолевых цитокинов – опухолеуправляемые клетки хозяина.

Слайд 106

3. Проникновение через внеклеточный матрикс. Миграция неопластических клеток сквозь соединительную

ткань. Проникновение в соединительную ткань и ее прохождение злокачественными клетками осуществляется путем повторных актов локомоции и переваривания межклеточного вещества. Последнее происходит под влиянием стромолизинов – металлосодерзащих коллагенез. Они так же синтезируются опухолевыми клетками и опухолеуправляемыми (мезенхимальными) клетками хозяина. Продвижение неоплазмы зависит о работы циоскелета. Опухолевые клетки подвижны, отвечают хематаксисом на компоненты разрушаемого межклеточного вещества, многие из них аутокринно стимулируют собственную подвижность.
В данном процессе большое значение имеет онкоген с-srс, активирующий ряд белков в том числе винкумин (цитоскелетный протеин). Данные нарушения способствуют изменению формы клеток, утрате связи с матриксом, снимает контактное ингибирование клеточного роста и др.
4. Интравазация. Используются те же механизмы, что и при формировании базальной мембраны. Проникновение опухолевых клеток даже происходит в артериальные сосуды.

Слайд 107

5. Опухолевая эмболия – внутрисосудистый этап метастатического процесс. Здесь важное значение

имеет взаимодействие злокачественных клеток с системой гемостаза. Трансформированные клетки, благодаря имеющихся у них адгезивных белков (тромбогенный муцин и др.) покрываются фибрином и тромбоцитами → микротромбоэмбол с неопластической «сердцевиной». Данное строение, как предполагают обеспечивает защиту неоплазм от иммунных антиканцерогенных механизмов.
Опухолевые клетки эмбола, с помощью вырабатываемых ими цитокинов «заставляют» тромбоциты выделять факторы роста, что обеспечивает выживаемость неоплазмы и ее приживае6мость. Микротромбы обычно задерживаются в прекапиллярах, капиллярах, посткапиллярных венулах. Цитокины этого эмбола вынуждают эндотелий микрососудов сокращаться. Что приводит к контакту злокачественных клеток с базальной мембраной, т.е. развитию адгезии.
6. Экстравазация. Применяются те же механизмы, что и при интравазации и при перемещении по межклеточному пространству.
7. Приживление метастаза. Здесь необходимо два основных момента:
Стимуляция роста опухолевых клеток на новом месте
Синтез собственных факторов роста (аутокринной стимуляции)

Слайд 108

Способность собственных факторов аутотрансплантанта отвечать на хемокины и факторы роста местных

тканей. например, клетки рака молочной железы реагируют на цитокины легочного происхождения, отсюда – избирательный характер метастазирования в легочной ткани.
2) Васкулязация метастазов – главное звено в приживание злокачественного аутотрансплантанта.

Цитокины, стимулирующие ангиогенез
ангиогенин
Фактор роста гепатоцитов
Трансформирующие ростовые
факторы α и β
Интерлейкин 8
Простагландина Е1 и Е2

Цитокины, тормозящие ангиогенез
Ангиостатин
Ингибитор хрящевой ткани
Гепариназа
Интерферон α и β
тромбоспондин

Слайд 109

Патофизиология опухоли

Содержание

Патофизиология злокачественных опухолей I-II

Опухоль (tumor – лат, новообразование, neoplasma – греч., бластома – blastoma

ТЕРМИНОЛОГИЯ Blastoma - (гр. blastos - зародыш, oma - опухоль). Oncos

Условия, способствующие росту злокачественных заболеваний (медико-социальные условия)Улучшение диагностики.Более тщательный учет онкологических

«Неопластические ростки на разных стадиях формирования присутствуют в любом организме: в

Неопластические процессы распространенны убиквитарно (ubigue – лат. везде, повсюду)

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ВОСПРОИЗВЕДЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО РОСТА1. Метод индукции (лат. inductio – наведение,

2. Метод эксплантации (лат. еx вне + plantare – сажать) –

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ1. Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли организмом. 2.

биохимическую анаплазию; тканевую и клеточную анаплазию; физико-химическую анаплазию; функциональную анаплазию;

Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли организмом Это строго обязательный, универсальный

а) нормальныйэмбриональный фибробласт мыши; б – трансформирован- ный фибробласт мыши (Растровая

Варианты биохимической (метаболической анаплазии)Монотонизация или изоферментное упрощениеБиохимическое усложнениеИзоэнзимная перестройка

Характеристика обмена веществ в злокачественной клеткеБелковый обмен:интенсивно извлекаются из притекающей крови

Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке2. Углеводный обмен:интенсивно извлекается глюкоза из

Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке3. Жировой обмен:активно извлекаются из притекающей

«Каждая отдельная опухолевая клетка, в отношении к прочим частям тела

Метаболический атипизм злокачественных клеток в целом создает условия для существенного (значительного)

Функциональная анаплазия – утрата, извращение или чаще несоответствие, неподчинение функции опухолевых

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ АНАПЛАЗИЯ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОКАнтигенное упрощение – характеризуется уменьшением АГ в

Антигенная дивергенция (лат. divergere –обнаруживать расхождение) – характеризуется синтезом опухолевыми клетками

раковая опухольФРЭСпрорастание сосудов вокруг опухолирост опухоли и образование метастазов

Активированные ФРЭС эндотелиальные клетки производят специальные ферменты – металлопротеиназы, расщепляющие матрикс оболочки

Фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) синтезируется в растущей раковой опухоли. На

ПЕРВИЧНАЯ ОПУХОЛЬ Трансформированная клеткаБазальная мембранаЛимфоцит Тромбоциты ЭТАПЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ (“метастатический каскад”) √

Опухолевая прогрессия – это генетически закрепленное, наследуемое и необратимо измененное свойство

Общая характеристика опухолевой прогрессииФенотипические ее проявления заключаются в изменении биохимических, морфологических,

Значение опухолевой прогрессииОпределяет гетерогенность опухолевой болезниСпособствует адаптации злокачественных клеток к меняющимся

Схема опухолевой прогрессии (по Hauschka, 1961): N – нормальная клетка; S

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫОПУХОЛЕЙПРИЧИНАУСЛОВИЕ(ФАКТОР РИСКА)

ВИДЫ КАНЦЕРОГЕНОВ ПО ПРИРОДЕ

Установлено:малигнизация клеток – процесс многостадийный (многошаговый), причем, каждый последующий «шаг» может

Канцерогены обладают следующими свойствами:1.Мутагенностью, т.е. способностью прямо или косвенно влиять на

продолжение5. Дозированностью действия, что обеспечи- вает незначительные повреждения клетки. Для получения

продолжениеПредставление о дозированности действия канцерогена позволило установить следующее:субпороговых доз канцерогена не

продолжение6. Синканцерогенностью – ускоренной бластной трансформацией клеток при воздействии нескольких

Факторы риска (основные группы)Дурные привычки:табакокурение прием алкоголядиетические нарушения многочисленные, случайные половые

Основные положения патогенеза бластной трансформации клетокОпухолевая болезнь – полиэтиологическая, но монопатогенетическая

Схема клеточного цикла и его фазG1G2SM G2-cyclin G1-cyclin S-cyclin G1/SG2/MRСтарая клеткаМолодые

Схема прохождения митогенного сигналаФактор ростаМитоз Перепрограммирование геномаядроСинтез мРНКСинтез белков S фазацитоплазмаФакторы

Функциональные отделы в ДНК эукариотОбщие факторытранс-крипцииЕТФ3ТФ2ТФ1ГЕНЫ (протоонкоген) ПРОМОТОРЭнхансеры ТФ – транскрипционные

Схема клеточного цикла и его фазG1G2SM G2-cyclin G1-cyclin S-cyclin G1/SG2/MRСтарая клеткаМолодые

Основные группы генов, участвующие в поддержании клеточно-тканевого гомеостаза Гены, стимулирующие деление

МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕХОДА ПРОТООНКОГЕНА В ОНКОГЕН Дефект регуляции транскрипции (инсерция гетеротопного промотора)

Функциональные отделы в ДНК эукариотОбщие факторытранс-крипцииЕТФ3ТФ2ТФ1ГЕНЫ (протоонкоген) ПРОМОТОРЭнхансеры ТФ – транскрипционные

3. Транслокация протоонкогена – перемещение протоонкогена в участок другой хромосомы с

Схема прохождения митогенного сигналарецепторМитоз Перепрограммирование геномаядроСинтез мРНКСинтез белков S фазацитоплазмаФакторы транскрипции

ПРОТООНКОГЕНЫ (1) Ростовые факторы (РФ) Sis (22)Аналог тромбоцитарного фактора ростаГлиомы Аналог

ПРОТООНКОГЕНЫ (2)Рецепторы РФ Int, hst Erd B (7)Her2/neu Гомолог рецептора ЭФР

Эффекты белка р53р53ГенFasОбразование киллерных рецепторов Ген BASГен TSPГены PIGГен bax-2Ген bcl-xГен

НЕКОТОРЫЕ АНТИОНКОГЕНЫ (1) Прерыватели клеточного цикла Р53 (17р13)Индуктор апоптозаМногие (например, карцинома

НЕКОТОРЫЕ АНТИОНКОГЕНЫ (2)ГТФ-азные активаторы и G-белки NF1 (17g11)Выключатель G-белков, антогонист ras

ОБЩИЕ ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА (1)I этап:взаимодействиеканцерогеновс геномом клеткиII этап:трансформацияпротоонкогенав онкоген

ОБЩИЕ ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗАIII этап:синтез и реализацияэффектов онкобелков,опухолеваятрансформация клеткиIV этап:деление опухолевой клетки

АНТИБЛАСТОМНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ:* свойство организма* препятствовать проникновению канцерогенных агентов в клетку, её

МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА АНТИ- КАНЦЕРОГЕННЫЕАНТИ-МУТАЦИОННЫЕАНТИ-ЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕ

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ НОВООБРАЗОВАНИЙПОВЫШЕНИЕ ОБЩЕЙ И АНТИБЛАСТОМНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМАУДАЛЕНИЕ И/ИЛИ РАЗРУШЕНИЕ

ТЕРМИНОЛОГИЯ
Blastoma - (гр. blastos - зародыш, oma - опухоль).
Oncos

Условия, способствующие росту злокачественных заболеваний (медико-социальные условия)
Улучшение диагностики.
Более тщательный учет онкологических

«Неопластические ростки на разных стадиях формирования присутствуют в любом организме:
в

Неопластические процессы распространенны убиквитарно
(ubigue – лат. везде, повсюду)

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ВОСПРОИЗВЕДЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО РОСТА
1. Метод индукции (лат. inductio – наведение,

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
1. Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли организмом.
2.

биохимическую анаплазию;
тканевую и клеточную анаплазию;
физико-химическую анаплазию;
функциональную анаплазию;

Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли организмом
Это строго обязательный, универсальный

а) нормальный
эмбриональный
фибробласт мыши;
б – трансформирован-
ный фибробласт мыши
(Растровая

Варианты биохимической (метаболической анаплазии)
Монотонизация или изоферментное упрощение
Биохимическое усложнение
Изоэнзимная перестройка

Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке
Белковый обмен:
интенсивно извлекаются из притекающей крови

Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке
2. Углеводный обмен:
интенсивно извлекается глюкоза из

Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке
3. Жировой обмен:
активно извлекаются из притекающей

Метаболический атипизм злокачественных клеток в целом создает условия для
существенного (значительного)

Функциональная анаплазия
– утрата, извращение или чаще несоответствие,
неподчинение функции опухолевых

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ АНАПЛАЗИЯ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК
Антигенное упрощение – характеризуется уменьшением АГ в

Антигенная дивергенция (лат. divergere –обнаруживать расхождение) –
характеризуется синтезом опухолевыми клетками

раковая опухоль
ФРЭС
прорастание сосудов вокруг опухоли
рост опухоли и образование метастазов

ПЕРВИЧНАЯ ОПУХОЛЬ
Трансформированная клетка
Базальная мембрана
Лимфоцит
Тромбоциты
ЭТАПЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ (“метастатический каскад”)
√

Опухолевая прогрессия – это
генетически закрепленное,
наследуемое и необратимо измененное свойство

Общая характеристика опухолевой прогрессии
Фенотипические ее проявления заключаются в изменении биохимических, морфологических,

Значение опухолевой прогрессии
Определяет гетерогенность опухолевой болезни
Способствует адаптации злокачественных клеток к меняющимся

Схема опухолевой прогрессии (по Hauschka, 1961): N – нормальная клетка;
S

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
ОПУХОЛЕЙ
ПРИЧИНА
УСЛОВИЕ
(ФАКТОР РИСКА)

Установлено:
малигнизация клеток – процесс многостадийный (многошаговый),
причем,
каждый последующий «шаг» может

Канцерогены обладают следующими свойствами:
1.Мутагенностью, т.е. способностью
прямо или косвенно влиять на

продолжение
5. Дозированностью действия, что обеспечи-
вает незначительные повреждения клетки.
Для получения

продолжение
Представление о дозированности
действия канцерогена позволило
установить следующее:
субпороговых доз канцерогена не

продолжение
6. Синканцерогенностью – ускоренной бластной
трансформацией клеток при воздействии нескольких

Факторы риска (основные группы)
Дурные привычки:
табакокурение
прием алкоголя
диетические нарушения
многочисленные, случайные половые

Основные положения патогенеза бластной трансформации клеток
Опухолевая болезнь – полиэтиологическая, но монопатогенетическая

Схема клеточного цикла и его фаз
G1
G2
S
M
G2-cyclin
G1-cyclin
S-cyclin
G1/S
G2/M
R
Старая клетка
Молодые

Схема прохождения митогенного сигнала
Фактор роста
Митоз
Перепрограммирование генома
ядро
Синтез мРНК
Синтез белков
S фаза
цитоплазма
Факторы

Функциональные отделы в ДНК эукариот
Общие
факторы
транс-крипции
Е
ТФ3
ТФ2
ТФ1
ГЕНЫ (протоонкоген)
ПРОМОТОР
Энхансеры
ТФ – транскрипционные

Схема клеточного цикла и его фаз
G1
G2
S
M
G2-cyclin
G1-cyclin
S-cyclin
G1/S
G2/M
R
Старая клетка
Молодые

Основные группы генов, участвующие в
поддержании клеточно-тканевого гомеостаза
Гены, стимулирующие деление

МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕХОДА ПРОТООНКОГЕНА В ОНКОГЕН
Дефект регуляции транскрипции (инсерция гетеротопного промотора)

Функциональные отделы в ДНК эукариот
Общие
факторы
транс-крипции
Е
ТФ3
ТФ2
ТФ1
ГЕНЫ (протоонкоген)
ПРОМОТОР
Энхансеры
ТФ – транскрипционные

Схема прохождения митогенного сигнала
рецептор
Митоз
Перепрограммирование генома
ядро
Синтез мРНК
Синтез белков
S фаза
цитоплазма
Факторы транскрипции

ПРОТООНКОГЕНЫ (1)
Ростовые факторы (РФ)
Sis (22)
Аналог тромбоцитарного фактора роста
Глиомы
Аналог

ПРОТООНКОГЕНЫ (2)
Рецепторы РФ
Int, hst
Erd B (7)
Her2/neu
Гомолог рецептора ЭФР

Эффекты белка р53
р53
Ген
Fas
Образование
киллерных
рецепторов
Ген
BAS
Ген
TSP
Гены
PIG
Ген
bax-2
Ген
bcl-x
Ген

НЕКОТОРЫЕ АНТИОНКОГЕНЫ (1)
Прерыватели клеточного цикла
Р53 (17р13)
Индуктор апоптоза
Многие (например, карцинома

НЕКОТОРЫЕ АНТИОНКОГЕНЫ (2)
ГТФ-азные активаторы и G-белки
NF1 (17g11)
Выключатель G-белков, антогонист ras

ОБЩИЕ ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА (1)
I этап:
взаимодействие
канцерогенов
с геномом клетки
II этап:
трансформация
протоонкогена
в онкоген

ОБЩИЕ ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
III
этап:
синтез и реализация
эффектов онкобелков,
опухолевая
трансформация
клетки
IV
этап:
деление
опухолевой
клетки

АНТИБЛАСТОМНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ:
* свойство организма
* препятствовать проникновению
канцерогенных агентов в клетку, её

МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ
ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА

АНТИ-

КАНЦЕРОГЕННЫЕ
АНТИ-
МУТАЦИОННЫЕ
АНТИ-
ЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕ

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
НОВООБРАЗОВАНИЙ
ПОВЫШЕНИЕ
ОБЩЕЙ И
АНТИБЛАСТОМНОЙ
РЕЗИСТЕНТНОСТИ
ОРГАНИЗМА
УДАЛЕНИЕ
И/ИЛИ
РАЗРУШЕНИЕ