Генные и хромосомные болезни

Вопросы
1. Общая характеристика моногенных болезней, классификация
2. Патогенез развития наследственных болезней обмена
3.

Моногенные заболевания

Распространенность- 1-2% среди новорожденных детей
Описано более 4000 нозологических

Моногенные заболевания

Моногенные болезни - это группа наследственных заболеваний, в основе

Мутации

Мутация - любое изменение последовательности ДНК
Мутационая теория де Фриза (1901-1903):
1. Мутации

Моногенные заболевания Виды генных мутаций
1. Со сдвигом рамки считывания
2. Мутации, обусловленные заменой

Моногенные заболевания Виды генных мутаций

По характеру изменений в молекуле ДНК:
Со сдвигом рамки

Мутация сдвига рамки считывания

Нормальная ДНК ГГТ ГЦЦ АГЦ ГТЦ ТАТ
ЦЦА

Моногенные заболевания Виды генных мутаций

Мутации, обусловленные заменой азотистых оснований -
транзиции -замена одного

Миссенс- мутации

Нормальная ДНК ГГТ ГЦЦ АГЦ ГТЦ ТАТ
ЦЦА ЦГГ ТЦГ

Моногенные заболевания

Если в результате мутаций этой группы образуется
терминирующий кодон (стоп кодон)–УАГ,

Нонсенс-мутации

Нормальная ДНК ГГТ ГЦЦ АГЦ ГТЦ ТАТ
ЦЦА ЦГГ ТЦГ ЦАГ

Моногенные заболевания
Генетическая гетерогенность - различия в генетической природе одного заболевания.
Клинический полиморфизм

Источники генетической гетерогенности :

1) полилокусность (локус – это место расположения гена

Источники генетической гетерогенности

2) полиаллелизм – явление, когда различные мутации одного локуса

Миодистрофия Дюшенна-Беккера / DMD

Наследственное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими дегенеративными изменениями в

Клинически выделяют две формы миодистрофии:

Миодистрофию Дюшена - мутация в гене (локусе)

Фенилкетонурия (ФКУ / PKU)

Врожденное заболевание, вызванное нарушением перехода фенилаланина в тирозин,

Метаболические пути тирозина и фенилаланина в организме человека

Больной с фенилкетонурией, слабая пигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз, умеренная

Факторы, обусловливающие клинический полиморфизм :

генетическими факторами (полиаллелизм),
модифицирующим влиянием средовых факторов,
сочетанием

Моногенные заболевания Функции белков

ферментативная,
структурная
транспортная.

Принципы классификации моногенных заболеваний

Генетический
Клинический
Патогенетический

Моногенные заболевания наследуются по законам Менделя

Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования
Болезни с

Классификация моногенных наследственных болезней:

наследственные болезни обмена веществ ( нарушается работа

Клиническая классификация

Заболевания:
Нервные
Нервно-мышечные
Кожные
Глазные
Опорно-двигательного аппарата
Эндокринные
Крови
Сердечно-сосудистой системы
Мочеполовой системы
Желудочно-кишечного тракта
Легких
психические

Наследственные болезни обмена

наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия, гистидинемия, алкаптонурия, гомоцистинурия).

Наследственные болезни обмена

наследственные дефекты биосинтеза кортикостероидов: адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм и др;
наследственные

Ферментопатии — наследственные заболевания, обусловленные нарушением синтеза белков ферментов

Патогенез развития наследственных болезней обмена

воздействие
мутантного
аллеля

выработка патологического
первичного продукта

цепь последующих
биохимических процессов

клетки

органы

организм

Варианты патологических эффектов мутантных генов

1. Мутантный ген приводит к синтезу избыточного

Патогенез серповидно-клетчной анемии

Г У А У→ А Г А А
Аминокислота

Патогенез развития наследственных болезней обмена

Отсутствие выработки первичного продукта.
Это наиболее частый вариант.

Больной с фенилкетонурией, слабая пигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз, умеренная

Возникновение наследственной болезни обмена веществ

НОРМАЛЬНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ
Субстрат→Фермент+Кофермент→
→Продукт

Возникновение наследственной болезни обмена веществ

НАСЛЕДСТВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Субстрат

Фермент+Кофермент

Продукт

метаболит

метаболит

Основные направления терапии наследственных болезней обмена

Способы лечения НБО:
Ингибиция образования субстрата
Коррекция нарушенного

Метаболические пути тирозина и фенилаланина в организме человека

Муковисцидоз

Отдельные НБО, для которых разработана диетическая терапия

Муковисцидоз
Барабанные палочки, часовые стекла

Хромосомные болезни

это клинические синдромы, обусловленные изменением числа или структуры хромосом.
Частота хромосомных

Хромосомные болезни

Группы:
1) вызванные изменением числа хромосом (анеуплоидии–изменение количества хромосом какой-то одной

Хромосомные болезни, обусловленные изменением структуры хромосом:

делеция–потеря,
дупликация–удвоение,
инверсия–разворот на 1800 (происходят внутри хромосомы),

Хромосомные болезни

Полные формы
Мозаичные формы

Хромосомные перестройки возникают:

В аутосомах (с-м Дауна, Патау и др.) и
половых хромосомах

Хромосомные болезни

Особенности хромосомных болезней:
1) множественность поражения - черепно-лицевые дисморфии, врожденные пороки

Хромосомные болезни

2) Клинически мозаичные формы протекают легче
3) Аутосомные болезни протекают тяжелее,

Синдром Дауна (John Down, 1866 г.)‏

Синдром Дауна

одна из форм геномной патологии
 кариотип представлен 47 хромосомами поскольку хромосомы 21-й

Формы синдрома Дауна

транслокация хромосомы 21 на другие хромосомы (чаще на 15,

Внешние признаки:

«плоское лицо» — 90 %
кожная складка на шее у новорожденных — 81 %
монголоидный разрез

Внешние признаки:

мышечная гипотония — 80 %
плоский затылок — 78 %
короткие конечности — 70 %
открытый рот (в связи

Внешние признаки
аркообразное («готическое») нёбо — 8 %
плоская переносица — 52 %
бороздчатый язык — 50 %
поперечная ладонная складка (называемая также

Внешние признаки :

деформация грудной клетки, килевидная или воронкообразная — 27 %
пигментные пятна по

Синдром Дауна обезьянья складка норма

Внешний вид больного с синдромом Дауна

Синдром Дауна (мозаичная форма)‏

Синдром Дауна (мозаичная форма)‏

Синдром Дауна (мозаичная форма)‏

Синдром Шерешевского-Тернера

Синдром кошачьего крика (Cri-Du-Chat Syndrome) (синонимы: болезнь кошачьего крика, синдромЛежена по имени описавшего

Синдром Лежена

Кариотип 46 ХХ или ХУ, 5р-.
Диагноз подтверждается кариологическим исследованием

Синдром Лежена

общее отставание в развитии,
низкая масса при рождении и мышечная гипотония,
лунообразное лицо

Синдром Лежена

врожденные пороки сердца, костно-мышечной системы и внутренних органов,
 микроцефалия,  птоз,
низкое расположение и

Синдром Лежена

Частота синдрома примерно 1:45000.
Соотношение полов М1:Ж1,3
Клиническая картина синдрома и продолжительность

Геномный импринтинг

Механизм, с помощью которого различается активность гомологичных генов (или участков

Синдром
Прадера-Вилли

Синдром Энгельмана

Предполагаемые «болезни импринтинга» у человека

Происхождение
Синдром Адамса-Оливера материнское
Болезнь Альцгеймера отцовское
Синдром Энжельмена

Предполагаемые «болезни импринтинга» у человека

Поликистоз почек (два локуса) материнское и отцовское
Поликистоз

Рекомбинация