Патофизиология углеводного метаболизма

Слайд 3

УГЛЕВОДЫ ПИЩИ  крахмал  сахароза  лактоза  глюкоза  фруктоза

Слайд 4

В сбалансированной диете примерно 50% энергетических потребностей организма должны быть удовлетворены

за счет углеводов. Аскорбиновая кислота должна вводиться извне.

Слайд 5

Для поступления глюкозы в клетку нужен переносчик, поскольку молекула глюкозы гидрофильна,

а ПМ – гидрофобна.

Слайд 6

Первый переносчик был выделен из эритроцитов человека. Он представляет собою полипептидную

цепь из 492 аминокислотных остатков, организованных в 25 сегментов: 13 гидрофильных (располагаются внутри и вне клетки) и 12 гидрофобных (располагаются внутри ПМ). Белок изгибается зигзагом, пересекая мембрану 12 раз.

Слайд 7

ПРЕДПОЛАГАЕМОЕ УСТРОЙСТВО ПЕРЕНОСЧИКА ГЛЮКОЗЫ

Слайд 8

Белок-переносчик имеет две конформации: одна связывает глюкозу на внеклеточной стороне мембраны,

другая – на внутриклеточной.

Слайд 9

Конформационные изменения, изолирующие контакт вне- и внутриклеточного компартментов, направлены на предотвращение

проникновения ионов натрия вместе с глюкозой поскольку размер ионов натрия и глюкозы сходен.

Слайд 10

ПРОНИКНОВЕНИЕ ГЛЮКОЗЫ В КЛЕТКУ

Слайд 11

ПРЕДПОЛАГАЕМАЯ ПОРА ДЛЯ ГЛЮКОЗЫ

Слайд 12

Переносчики глюкозы обозначаются GluT и пронумерованы по мере их открытия. Все

пять белков осуществляют перенос глюкозы по градиенту концентрации. GluT 1 содержится в больших количествах в эндотелии, выстилающем кровеносные сосуды, образующие ГЭБ. GluT 1 обеспечивает стабильный поток глюкозы в мозг.

Слайд 13

GluT 2 обнаружен в органах, выделяющих глюкозу в кровь (кишечник, печень,

почки) и в В-клетках панкреатических островков. Изменения уровня глюкозы в процессе приема пищи и при нагрузке передаются гепатоцитам и В-клеткам ПО через GluT 2.

Слайд 14

GluT 3 имеется в нейронах мозга. Обладая большим, чем GluT 1, сродством

к глюкозе, переносчик GluT 3 гарантирует постоянный приток глюкозы к нейронам мозга.

Слайд 15

GluT 4 – главный переносчик глюкозы в мио- и липоцитах. Его

особенность - этот белок перемещается из внутренних компартментов клетки к ее поверхности и обратно.

Слайд 16

ПЕРЕНОСЧИКИ ГЛЮКОЗЫ В ЛИПОЦИТАХ

Слайд 17

 T3 индуцирует формирование переносчика глюкозы GLUT 4, беспечивая и базальный,

и инсулинзависимый транспорт глюкозы в мио- и липоциты.

Слайд 18

GluT 5 встречается главным образом в тонкой кишке. Подробности его функционирования

пока неизвестны.

Слайд 19

Семейство белков-переносчиков GluT отлично от ко-транспортера, белка-переносчика, транспортирующего глюкозу против градиента

концентрации.

Слайд 20

Энергию для переноса глюкозы ко-транспортером обеспечивает сопряженный перенос ионов Na по

градиенту концентрации Na. Благодаря такому механизму, клетки, выстилающие просвет кишечника и почек, способны поглощать глюкозу при очень низкой концентрации в пище и моче; затем глюкоза переходит в кровь при участии GluT 2.

Слайд 21

НАИБОЛЕЕ ВЫРАЖЕН ОТВЕТ НА ИНСУЛИН У GLUT 4 (МИО- И ЛИПОЦИТЫ): СВЯЗЫВАНИЕ

ИНСУЛИНА СО СВОИМ РЕЦЕПТОРОМ СТИМУЛИРУЕТ ВКЛЮЧЕНИЕ ПЕРЕНОСЧИКА В ПМ; ПРИ СНИЖЕНИИ КОНЦЕНТРАЦИИ ИНСУЛИНА – БЕЛОК –ПЕРЕНОСЧИК НАКАПЛИВАЕТСЯ В СОСТАВЕ ВНУТРИЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКИХ ВЕЗИКУЛ.

Инсулин и переносчики глюкозы

Слайд 22

Выступающая часть рецептора к инсулину связывает инсулин (1), а внутренняя часть

(2) вызывает фосфорилирование белка-мишени, что сопровождается распадом АТФ на АДФ и Ф. Предположено, что белок-мишень взывает перемещение переносчиков глюкозы (3) в составе цитоплазматических везикул (4) к плазматической мембране с последующим встраиванием везикул в мембрану (5) и ускорением транспорта глюкозы (6). Транспортеры возвращаются во внутреннее пространство клетки через инвагинации мембраны (7), слияние инвагинатов (8) с эндосомами большего размера (9) и сегрегации в тубулярные выпячивания с образованием новых везикул, содержащих переносчики (10). Пока инсулин контактирует с рецептором, везикулы продолжают включаться в состав ПМ. Снижение уровней инсулина прерывает цикл и транспортеры скапливаются в гиалоплазме в составе везикул .

Слайд 23

Тироидные гормоны и всасывание глюкозы в ЖКТ Тироидные гормоны ускоряют всасывание глюкозы

в ЖКТ.  При гипотирозе всасывание углеводов из ЖКТ замедлено.  Гипотироидные б-е и тироидэктомированные животные высоко толерантны к глюкозе.

Слайд 24

Комментарий к патогенезу ИНСД Животные модели ИНСД могут иметь следующие дефекты: ?сниженное содержание

GluT 2 в В-клетках ПО (аномально низкий уровень переносчика GluT 2 коррелирует с ослабленной секрецией инсулина в ответ на повышение содержания глюкозы в крови);

Слайд 25

? дефект хотя бы одного из белков-переносчиков в ПМ миоцитов (80%

утилизации глюкозы в условиях нагрузки глюкозой приходится на миоциты, в которых глюкоза превращается в гликоген. У б-х ИНСД отложения гликогена в мышцах в 2 раза меньше,чем у здоровых);

Слайд 26

? другие возможные пострецепторные дефекты: ⮚на этапе сигнализации о движении-переброске переносчиков к

мембране, ⮚ на этапах циркуляции переносчика в гиалоплазме, отшнуровывания от мембраны, включения в состав ПМ…

Слайд 27

Метаболизм углеводов и его гормональный контроль

Слайд 28

Главное место превращения углеводов пищи – гепатоциты. ГЛЮ диффундирует в клетку

через GluT2 и сразу подвергается фосфорилированию в ходе гексокиназной реакции: фосфатные эфиры ГЛЮ и ФРУ уже не могут преодолеть ПМ, и реакции гликолиза и пентозного цикла эффективно изолируются в пределах внутриклеточного отсека.

Слайд 29

Гепатоцит способен превращать избыток глюкозы в гликоген, что позволяет создать запас

недиффундирующей глюкозы без сопутствующего осмотического набухания.

Слайд 30

Гексокиназная (глюкокиназная) реакция стимулируется  Инсулином, который «конкурирует» за гексокиназу с

 глюкокортикоидами (стимулируют распад Глю-6-фосфата, активируя Глю-6-фосфатазу).

Слайд 31

Гликогеногенез ? Стимулируют : инсулин переводит фосфорилазу в неактивную форму;  активируя

гексокиназу, обеспечивает гликогеногенез субстратом (Глю-6-фофат). глюкокортикоиды:  активируют синтез гликогенсинтетазы.

Слайд 32

? Тормозят:  катехоламины «противодействуют» инсулину,  глюкагон (антагонист активации гликогенсинтетазы), 

тироидные гормоны (стимулируют гликогенолиз, что сопровождается ? уровня гликогена, уровня АТФ, а в кардиомиоцитах –и АТФ, и креатинфосфата).

Слайд 33

Гормональный контроль гликогенолиза ? стимулируют:  глюкагон (клетки-мишени: гепатоцит и липоцит)

- цАМФ - зависимая активация киназы фосфорилазы  катехоламины (клетки - мишени: гепатоцит, миоцит, липоцит) цАМФ - зависимая активация киназы фосфорилазы)  тироидные гормоны; ?тормозят:  инсулин переводит фосфорилазу в неактивную форму.  СТГ

Слайд 34

Гликолиз (путь превращения 1 моля Глю в 2 моля лактата с

образованием 2 молей АТФ в анаэробных условиях; если кислорода в цитоплазме много, гликолиз идет до пирувата. В гепатоците 2/3 глюкозы окисляется в гликолизе ): обеспечивает АТФ реакции фосфорилирования,  фосфотриозы м. б. использованы в синтезе жиров,  пируват – источник оксалоацетата в анаплеротическом пути,  пируват м.б. использован для синтеза аланина, аспартата и др.соединений (через оксалоацетат).

Слайд 35

Гормональный контроль реакций гликолиза : ?стимулируют:  Инсулин (стимулятор фосфофруктокиназы (ФФК)

и пируваткиназы(ПВК) ,

Слайд 36

 Тироидные гормоны – (стимуляторы активности ключевых ферментов гликолиза). ? Тормозят:

 Соматотропин – (ингибитор ферментов гликолиза).

Слайд 37

Пируват ДГ- система реакций (образовавшийся в гликолизе Пир диффундирует в митохондрии, где

превращается в ацетил-Ко А, окислительное декарбоксилирование Пир) Гормональный контроль пируват ДГ комплекса: ? стимулируется инсулином, ? инактивируется гипоксией.

Слайд 38

ЦТК (Кребса) (Ацетил Ко А подвергается декарбоксилированию и дегидрированию. Водород акцептируется НАД:

атомы водорода становятся донорами электронов в реакциях переноса электронов по дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования.) Регуляция работы ЦТК: Регуляторная роль оксалоацетата определяется тем, что первым субстратом, с которым взаимодействует ацетил КоА в цикле, есть оксалоацетат. Ферментативное карбоксилирование пирувата до оксалоацетата происходит в матриксе митохондрий под влиянием пируваткарбоксилазы.

Слайд 39

 Другие регуляторные ферменты: цитратсинтаза (угнетается АТФ и НАД.Н) изоцитрат ДГ (стимулируется

АДФ) сукцинат ДГ.

Слайд 40

Гормональный контроль ЦТК осуществляет  инсулин через повышение активности цитратсинтазы, изоцитрат ДГ, СДГ.

Слайд 41

Пентозный цикл (прямое окисление глюкозы, гексозомонофосфатный шунт; в гепатоците 1/3 глюкозы окисляется

по этому пути). Прямое превращение 1 моля Глю в 6 молей СО2 и 12 молей НАДФ.Н в анаэробных условиях. Энергетические эквиваленты используются в биосинтетических реакциях, требующих участия НАДФ.Н;  Удовлетворяются потребности клетки в рибозе.

Слайд 42

Гормональный контроль пентозного цикла осуществляют: ? стимуляция:  Инсулин 1) окислительного этапа

цикла, ? активность Глю-6-фосфат ДГ 2) неокислительного этапа цикла, ? активность транскетолазы.  Тироидные гормоны ( стимуляция активности Глю-6-фосфат ДГ ? и 6-фосфоглюконат ДГ ?).

Слайд 43

Окислительное фосфорилирование (процесс, при котором выделение энергии при окислении субстратов сопряжено с

синтезом АТФ): первый пункт сопряжения – перенос двух электронов и водорода от восстановленного НАД на ФАД; второй – перенос электронов от цитохрома b на гем цитохрома с; третий – перенос электронов от цитохрома а3 на кислород.)

Слайд 44

Гормональный контроль окислительного фосфорилирования определяется, прежде всего, уровнем гормонов щитовидной железы:

стимуляция активности Na-K-АТФазы,

Слайд 45

 стимуляция активности митохондриальной альфа-глицерофосфатДГ,  стимуляция активности СДГ и

цитохромоксидазы,

Слайд 46

 разобщение дыхания и фосфорилирования в первом пункте сопряжения, «латентное»

разобщение второго пункта сопряжения.

Слайд 47

Глюконеогенез (образование глюкозы de novo из углеводных и неуглеводных продуктов: лактат анаэробного

гликолиза, аминокислоты, глицерин, оксалоацетат, пируват…) Ключевые ферменты: Глю-6-фосфатаза,  Фруктозо-1,6-дифосфатаза,  Пируваткарбоксилаза,  Фосфоэнолпируваткарбоксикиназа.

Слайд 48

Гормональный контроль глюконеогенеза: ? Глюкагон (стимулирует ключевые ферменты,  гормончувствительную липазу в

гепатоцитах,  тормозит синтез белка на рибосомах, обеспечивая таким образом глюконеогенез субстратами.)

Слайд 49

? Глюкокортикоиды (стимулируют ключевые ферменты глюконеогенеза, распад жиров (стимуляция липазы),  распад

белков (аминокислоты используются как субстраты в глюконеогенезе).

Слайд 50

? СТГ ( стимулирует ключевые ферменты,  липолиз, угнетает гликолиз).

Слайд 51

? Т3,Т4  стимулируют глюконеогенез,  ускоряют распад инсулина в гепатоцитах.

Слайд 52

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА УГЛЕВОДОВ В РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНАХ И ТКАНЯХ

Слайд 53

Мышцы 1. Цель миоцита – мышечное сокращение, для которого следует наиболее эффективно

использовать глюкозу для образования АТФ. Миоциты богаты ферментами гликолиза, большим количеством митохондрий, обеспечивающим эффективную работу ЦТК и окислительного фосфорилирования. Накопление лактата происходит лишь в условиях крайнего утомления.

Слайд 54

Основные энергетические потребности всех типов мышц удовлетворяются в основном за счет

окисления продуктов метаболизма жиров. 2. В миоцитах отсутствуют ключевые ферменты глюконеогенеза, 3. Мембрана миоцита не имеет рецепторов для глюкагона. 4. Гексокиназа миоцита не подконтрольна (!) инсулину.

Слайд 55

5.В миоците отсутствует Глю-6-фосфатаза и использование глюкозы ограничено исключительно внутриклеточным метаболизмом. 6.Различны

субъединицы изоферментов ЛДГ в кардиомиоцитах (Н4) и в скелетной мышце (М4).

Слайд 56

Кардиомиоциты содержат так много митохондрий, что работают по сути в аэробных

условиях. Кардиомиоцит окисляет не только пируват, но и поступающий из других органов с кровью лактат.

Слайд 57

Напротив, в скелетной мышце максимальна активность ферментов гликолиза и пируват превращается

в лактат. Образовавшийся лактат диффундирует в печень, где используется для ресинтеза глюкозы, или в сердце, где окисляется.

Слайд 58

Мозг Если в крови, поступающей к мозгу, уровень глюкозы снижается в 2

раза, то в течение нескольких секунд наступает потеря сознания, а через несколько минут – смерть. Для обеспечения освобождения достаточного количества энергии катаболизм глюкозы осуществляется аэробно.

Слайд 59

Мозг более высокочувствителен к гипоксемии, чем к гипогликемии. В условиях длительного голодания

для обеспечения ЦТК субстратами мозг может приспособиться к использованию кетонов.

Слайд 60

Наследственные ферментопатии

Слайд 61

Синдромы мальабсорбции – «ферментный блок» на этапе всасывания. Эти синдромы относят к категории

наследственных аутосомно-рецессивных ферментопатий. Этиологически они связаны с недостатком лактазы, инвертазы или мальтазы.

Слайд 62

В клинике такого рода патологии всегда имеют ведущими симптомами: ?бродильный понос, ?

эксикоз, ? вторичная гипотрофия.

Слайд 63

Понос вызывают нерасщепленные дисахариды или невсосавшиеся моносахариды, поступившие в более дистальные

отделы кишечника. Изменение осмотического давления (1) и бактериальное брожение (2) обусловливают усиленную перистальтику и понос.

Слайд 64

При врожденной алактазии и врожденном нарушении всасывания глюкозы и галактозы симптомы

проявляются после первых прикладываний к груди.

Слайд 65

При врожденном недостатке инвертазы или мальтазы симптоматика появляется при переходе на

искусственное вскармливание (введение в организм сахара и крахмала).

Слайд 66

Синдромы мальабсорбции – «ферментный блок» в межуточном обмене углеводов. Эти синдромы редки, но

опасны в связи с токсическим действием некоторых промежуточных продуктов обмена. Галактоземия – классический пример токсичности предшественника.

Слайд 67

Галактоза – продукт переваривания лактозы. Причин этой патологии две: ☹ недостаток галактокиназы

или ☹ недостаток галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы.

Слайд 68

В организме накапливаются нерасщепленные и токсичные галактоза и галактозо-1-фосфат. Избыток галактозы

превращается в токсичный галактитол, влияющий на: нейроны→умственная отсталость,  роговицу → катаракта в молодом возрасте.

Слайд 69

Исключение из рациона молока и других источников галактозы позволяет предотвратить развитие

патологических признаков!!!

Слайд 70

Лабораторно: резко увеличено содержание галактозы (до 1г/л),  галактозурия,  билирубинемия,  протеинурия,

 гипераминоацидурия.

Слайд 71

Фруктоземия (непереносимость фруктозы). Аутосомно-рецессивная форма патологии. Причина – отсутствие альдолазы фруктозо -1-

фосфата. Накопление фруктозо-1-фосфата тормозит активность фосфоглюкомутазы (превращает глю-1-ф в глю-6-ф) ? торможение распада гликогена ? гипогликемия.

Слайд 72

В клинике фруктоземии после приема фруктового сахара или фруктов возникает гипогликемия, дрожь,

потливость, рвота, нарушение сознания;  транзиторная желтуха, протеинурия;  возможны сплено- и гепатомегалия, цирроз печени.

Слайд 73

Доброкачественная эссенциальная фруктозурия Характеризуется повышенным содержанием фруктозы в моче, что м.б. основанием

ошибочного диагноза – диабет. Суть патогенеза – отсутствие фруктокиназы. В результате фруктоза не превращается во фру-1-фосфат, и свободная фруктоза выделяется с мочой.

Слайд 74

ГЛИКОГЕНОЗЫ

Слайд 75

ГЛИКОГЕНОЗЫ – генетически детерминированные формы патологии, при которых нарушение нормальных ферментативных реакций

в вызывает избыточное отложение гликогена.

Слайд 76

I типа, гепаторенальный тип, болезнь Гирке Edgar Otto Conrad von Gierke (9

February 1877, Breslau - 21 October 1945). Встречается чаще всего. Наследуется аутосомно - рецессивно. Суть: недостаточность глюкозо-6-фосфатазы .

Слайд 77

АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ

Слайд 78

Организм б-го неспособен превратить глюкозо-6-фосфат в глюкозу. накопление гликогена в гепато-

и нефроцитах связано с подавлением процесса удаления глюкозо-6-фосфата (предшественник субстрата гликогенсинтетазы и активатор ее D-формы).

Слайд 79

Недостаток глюкозы крови? низкие уровни инсулина ? усиление липолиза ? липемия ?

ацетонемия (ацидоз) ? ацетонурия.

Слайд 80

Для таких б-х характерно: ✈низкие натощаковые уровни глюкозы и редуцированный подъем

сахара в ответ на глюкагон и адреналин. ✈ повышенные уровни лактата (лактат-ацидоз),пирувата, триглицеридов, холестерола и мочевой кислоты.

Слайд 81

Даже непродолжительное голодание ведет к гипогликемии. В тяжелых случаях гипогликемия может

привести к судорогам. Результат хронически низких уровней инсулина – замедление роста.

Слайд 82

Больные дети имеют короткое туловище, большой живот и увеличенную печень (гепатомегалия

– наиболее заметный признак! Обусловлена и накоплением гликогена, и накоплением липидов.). Почки увеличены, селезенка нормальна. Дети отстают в физическом развитии. В постпубертатный период – гиперурикемия и ее клинические осложнения.

Слайд 83

II типа, по-преимуществу гликогеноз мышц, б-нь Помпе (Pompe), cardiomegalia glycogenica diffusa,

GAA deficiency, acid maltase deficiency, alpha-1,4-glucosidase deficiency.

Слайд 84

Ген, кодирующий кислую глюкозидазу, картирован на 17 хромосоме (локус c17q25). Наледование –

аутосомно-рецессивное.

Слайд 85

Гликоген накапливается в лизосомах клеток различных тканей, особенно часто поражаются лизосомы

●кардиомиоцитов, ● гладкой мускулатуры и ● скелетных мышц.

Слайд 86

III типа, гепатомышечный тип, ограниченный декстриноз, болезнь Форбса, болезнь Кори (Примерно ¼

гликогенозов, протекающих с увеличением печени.)

Слайд 87

Дефект амило-1,6-глюкозидазы (катализирует гидролиз 1-6 связей в молекуле гликогена = debranching enzyme) ?

накопление гликогена ? гепатомегалия.

Слайд 88

Для б-го характерна гепатомегалия как результат накопления гликогена. Гликоген имеет короткие наружные

ветви. Гликогенолиз возможен только как результат фосфорилирования молекул глюкозы патологически коротких цепей. Гликогеноз протекает доброкачественно и не угрожает жизни ребенка.

Слайд 89

IV типа, болезнь Андерсена Проявляется в раннем детстве как печеночная недостаточность

(желтуха, асцит). Сопровождается циррозом печени и приводит к смерти.

Слайд 90

Патогенез: дефицит ветвящего фермента. Содержание гликогена в печени обычно нормально, но структура гликогена

нарушена: гликоген имеет очень длинные наружные ветви ( результат дефицита ветвящего фермента).

Слайд 91

VI типа, болезнь Херса Недостаток или отсутствие фосфорилазы ? накопление гликогена нормальной

структуры. Больные подвержены гипогликемии и ацидозу.

Слайд 92

Мышечные гликогенозы II типа, генерализованный гликогеноз, гликогенная кардиомегалия, болезнь Помпе. Около 10%

от всех гликогенозов. Наиболее злокачественная форма – больные умирают в грудном возрасте. Отсутствие лизосомной альфа 1,4- глюкозидазы.

Слайд 93

V типа, болезнь Мак-Ардля. Поражаются только скелетные мышцы. Встречется наиболее редко.

Полное отсутствие фосфорилазы в миоцитах, в гепатоцитах – в норме.

Слайд 94

Поскольку активность фосфорилазы в печени соответствует норме, гипогликемия не обнаруживается. Симптомы б-ни

обычно выражены незначительно, за исключением мышечных судорог, наступающих при тяжелой физической нагрузке.

Слайд 95

VII типа Редкие случаи. В мышцах резко снижены уровни фосфофруктокиназы (1-3% от

нормы).

Патофизиология углеводного метаболизма

Содержание