Фармакокинетика

Биодоступность лекарственного средства

Биодоступность (F - Fraction) определяется как отношение площадей под

Пути введения лекарственных средств

Биологическая мембрана

Виды транспорта ЛС через биологическую мембрану

Виды транспорта ЛС через биологическую мембрану

Особенности пассивной (простой) диффузии ЛС:

1. Осуществляется без затраты энергии. Движущей силой

Скорость простой диффузии ЛС пропорциональна:

1. Величине трансмембранного градиента концентрации;
2. Коэффициенту распределения

рКа – водородный показатель среды,
при котором половина молекул лекарственного средства
нейтральна,

R-COO

R-COO

ЖЕЛУДОЧНЫЙ СОК

ПЛАЗМА КРОВИ

pH=7,4

pH=1,4

R-COOH

+H+

[1000]

[1]

[1]

[0,001]

R-COOH

+H+

СЛАБАЯ КИСЛОТА

pKa=4,4

R-COOH

R-COO

+H+

ПРОСТАЯ ДИФФУЗИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - СЛАБЫХ КИСЛОТ

Изменение рН желудочного содержимого

БАРБИТУРАТЫ

ИОНИЗИРОВАННЫЕ
БАРБИТУРАТЫ

Нарушение
всасывания

Снижение
снотворного и
противосудорожного действия

ЗАЩЕЛАЧИВАНИЕ

Ингибиторы
протонового
насоса

Блокаторы
Н2-гистаминовых
рецепторов

[1]

[1000]

ПРОСТАЯ ДИФФУЗИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - СЛАБЫХ ОСНОВАНИЙ

Виды транспорта ЛС через биологическую мембрану

Активный транспорт:

1. Осуществляется с помощью белков-переносчиков с затратой энергии макроэргов

ЭНТЕРОЦИТЫ

ЭПИТЕЛИОЦИТЫ
ПРОКСИМАЛЬНЫХ
ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ

ГЕПАТОЦИТЫ

ЭНДОТЕЛИЦОИТЫ
ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ
БАРЬЕРОВ

ХИНИДИН-
ИНГИБИТОР
ГЛИКОПРОТЕИНА-Р

ПРОНИКНОВЕНИЕ
ЛОПЕРАМИДА
В ЦНС

ПОВЫШЕНИЕ
ПРОНИЦАЕМОСТИ
ГЭБ ДЛЯ ЛОПЕРАМИДА

«МОРФИНОПОДОБНЫЕ»
ЭФФЕКТЫ

Клиническое наблюдение

Виды транспорта ЛС через биологическую мембрану

2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Осуществляется в водной фазе организма (кровь, внеклеточная и

Факторы, влияющие на распределение лекарственных средств

Vd – кажущийся объем
распределения (л);
Удельный

Фармакокинетика лекарственных средств

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови

Данный вид

3. Биотрансформация — метаболическое превращение эндогенных и экзогенных химических веществ в

l фаза метаболизма - этап метаболической трансформации, в ходе которого к

Фазы биотрансформации

Реакции 1-й фазы
(метаболической трансформации)

Реакции 2-й фазы
(реакции синтеза)

окисление,
восстановление,
гидролиз

-глюкуронирование,

РЕАКЦИИ 1-ой ФАЗЫ МЕТАБОЛИЗМА

1. Окисление:
а) немикросомальное
– окислительное дезаминирование,
– окисление спиртов,

Цитохром Р-450

Упрощенная схема биотрансформации ЛС при участии Р-450

Вклад различных изоферментов
цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС

Локализуется в печени и кишечнике

Характеристика CYP3A4

Участвует в метаболизме более 60% известных

2. Восстановление:
а) восстановление нитросоединений, азотсоединений микросомальными ферментами;
б) микросомальное восстановительное галогенирование;
в) немикросомальное

ГИДРОЛИЗ

ЛИДОКАИН
ИНДОМЕТАЦИН ПРОКАИНАМИД

РЕАКЦИИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ 2-ой ФАЗЫ

Реакции синтеза (конъюгации):
а) образование конъюгатов с глюкуроновой кислотой;
б)

Ферментативные реакции 2-й фазы биотрансформации

Глюкуронирование, ацетилирование,сульфатирование и метилирование протекают с участием

Ферментативные реакции 2-й фазы биотрансформации

Глюкуронирование

Уридин-5‘-дифосфо-α-D-глюкуроновая кислота

глюкуроновая кислота

ГЛЮКУРОНИРОВАНИЕ

ДИАЗЕПАМ, МОРФИН, ПАРАЦЕТАМОЛ

Ацетилирование

Ацетил коэнзим А

КоА

ИЗОНИАЗИД, СУЛЬФАНИЛАМИДЫ, КЛОНАЗЕПАМ

Конъюгация с аминокислотами или глутатионом происходит с участием активированных молекул ксенобиотиков

глицин

таурин

глутамин

Отличие реакций II фазы от реакций I фазы

1. Для вступления в

Биотрансформация (или кинетика) нулевого порядка – в каждую единицу времени метаболизируется

Индукторы ферментов печени

Фенобарбитал
Карбамазепин
Бензодиазепины
Рифампицин
Гризеофульвин
Глюкокортикоиды
Анаболические средства
Зверобой продырявленный

Механизм взаимодействия оральных контрацептивов со зверобоем

ЗВЕРОБОЙ
ИНДУКТОР CYP3A4

УСИЛЕНИЕ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
«ПРОГЕСТИНОВОГО»
КОМПОНЕНТА

СНИЖЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
«ПРОГЕСТИНОВОГО»
КОМПОНЕНТА
В ПЛАЗМЕ

Ингибиторы ферментов печени

Противоопухолевые средства
Кетоконазол
Интраконазол
Флуконазол
Циметидин
Эритромицин
Кларитромицин
Левомицетин
Флавоноиды грейпфрута, лайма

Механизм взаимодействия силденафила (Виагры) с грейпфрутовым соком

СОК ГРЕЙПФРУТА-
ИНГИБИТОР CYP3A4

УГНЕТЕНИЕ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
СИЛДЕНАФИЛА

ПОВЫШЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
СИЛДЕНАФИЛА

ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ПАРАМЕТРЫ ЭЛИМИНАЦИИ

КЛИРЕНС
(англ. clearance – очищение)

Объем жидких сред организма,

ПАРАМЕТРЫ ЭЛИМИНАЦИИ

Часть от концентрации ЛС в крови,
удаляемая за единицу времени

Характеристика гликопротеина-Р

Энтероциты кишечника
Гепатоциты
Эпителий почечных канальцев
Эндотелий ГЭБ

Основные пути выведения лекарственных средств из организма
Путь выведения Механизмы выведения Лекарственные

Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений.

Генетические факторы и внутривидовые различия (возможны

Виды транспорта лекарственного средства через биологическую мембрану

Упрощенная схема превращения субстрата при участии Р-450