Генетический контроль оогенеза и имплантации

Июль 31, 2022

Главная
Биология
Генетический контроль оогенеза и имплантации

Содержание

2. Особенности протекания фолликулогенеза и оогенеза Влияют на: Рост и развитие яйценосного бугорка (cumulus-oocyte complexes); Созревание ооцита
3. Фолликулярные клетки дифференцуруются на фолликулы теки (стромы) гранулёзные клетки клетки яйценосного бугорка (слой фолликулярных клеток, прилежащий
4. примордиальные половые клетки (ППК) Факторы, продуцируемые стромальными фолликулами Факторы, продуцируемые гранулёзными клетками ПК
5. Наиболее важные гены семейства TGFB (transforming growth factor betta) bone morphogenic proteins: BMP2, BMP4, BMP5, BMP6,
6. TGFA (transforming growth factor alfa) созревание фолликулов; формирование мембраны растущего фолликула.
7. Smad-related genes Обеспечивают надлежащую дифференциацию гранулёзных клеток. Smad2 and Smad3 - нормальное развитие фолликулов и созревании
8. TGF-β цитокины высоко плейотропные факторы, которые регулируют множество процессов в созревании клетки и тканевом гомеостазе (пролиферацию
9. Генетический контроль качества ооцитов FSH (follicle-stimulating hormone) GC (гранулёзные клетки) ↑экспресии FSH рецепторов эстроген Эстрогеновые рецепторы
10. Мутации, ассоциированные с controlled ovarian hyperstimulation (COH) ESR1: SNP: PvuII T/C SNP: XbaI A/G (TA)n microsatellite
11. Механизмы регуляции трансляции Молекулярные механизмы замалчивания и хранения mRNAs; Регуляция взаимодействия между факторами, соединяющими 5' и
12. РНК-ассоциированные белки LSM14A (aka RAP55); YBX2 (aka FRGY2, MSY2); DEAD-box ATPase Xp54; the protein arginine methyltransferase
13. RNA-associated protein 55 (RAP55) локализовуется в тельцах процессинга (P bodies) и стрессовых гранулах в соматических клетках
14. XP54 (у мышей) и RCK (у человека) подавляет трасляцию в ооцитах; взаимодействует с цитоплазматическим полиаденил-связанным белком
15. EIF4G (eukaryotic translation initiation factor 4 gamma) and the poly(A)-binding protein, PABP Взаимодействие между 5' и
16. CPEB (cytoplasmic polyadenylation element-binding protein) Содержит 2 RNA-узнающих мотива, принимает участие в созревании ооцита, переход к
17. RINGO (rapid inducer of G2–M in oocytes)/SPY (speedy) protein активатор циклин-зависимой киназы (cdks), необходим для CPEB
18. Pumilio 2 (PUM2) связывается с PUM2-binding elements (PBE) между RINGO/SPY mRNA and подавляет их трансляцию. взаимодействует
19. CPEB CPEB T22, T164, S184, S248 Фосфорилирование S174 Активация CDC2 kinase
20. Мутации генов материнского эффекта TRIM24 transcription intermediary factor 1a, TIF1A цитоплазма пронуклеус SMARCA4 (BRG1) SMARCA5 (SNF2H)
21. Zygote arrest 1 (Zar1) Ооциты, эмбрион Стадия 2ух клеток Dppa3 (developmental pluripotency-associated 3, aka Stella) если
22. Роль TGF в оогенезе Р53; TNF-a; Fas/ FasL; TRAIL Остановка клеточного цикла в g1 Mcl1
23. Гипотетические функции истощения фолликулов
24. Гипотетические функции атрезии
25. Имплантация - прикрепление оплодотворенной яйцеклетки к стенкам матки. Успешная имплантация эмбриона в матку требует нескольких условий:
26. estrogen receptor (ESR1) progesterone receptor (PGR) Е Р
27. Клеточные факторы, регулирующие транскрипцию рецепторов эстрогена и прогестерона Immunophilin FKBP52 – служит шапероном для поддержания структуры
28. Repressor of estrogen receptor activity (REA) – подавляет активации ESR1, контролирует маточную пролиферацию и дифференциацию на
29. STAT3, signal transducer and activator of transcription 3 после активации LIF сигналингом, изменяет молекулярную организацию синаптических
30. Клаудины (claudin-1, -3, и -4) семейство белков, являются наиболее важными компонентами плотных (замыкающих) контактов, устанавливают параклеточный
31. Cтероид-опосредованные взаимодействия в эпителии матки. Heparin-binding epidermal growth factor (Hbegf)
32. Стероид-индуцированные паракринные сигналы, поступающие в клетки эпителия IHH (Indian Hedgehog (Drosophila) Homolog) – рецепторы. Индуцируемые P:
33. Оvalbumin upstream promoter–transcription factor II (COUP-TFII, also known as NR2F2) при взаимодействии с IHH вызывает связывание
34. BMP2 (bone morphogenic protein) играет важную роль в формировании материнсокй части матки. WNT4 (Gene Wingless-Type MMTV
35. Cтероид-опосредованные взаимодействия в эпителии матки и клетках стромы.
36. События, происходящие в строме Нeart and neural crest derivatives expressed protein 2 (Hand2) - сильно экспрессируется
37. Факторы роста фибробластов - fibroblast growth factors (FGFs): FGF1, FGF2, FGF9, and FGF18. Индуцируются эстрогеном через
38. Cтероид-опосредованные взаимодействия в клетках стромы. MSX1 MSX2 WNT – сигналинг FGF1, FGF10, FGF18 и FGF21
39. Факторы, слабо зависимые от стероидов: Muscle segment homeobox (MSX) 1 and MSX2 - принимают участие в
41. Скачать презентацию

Слайд 2

Особенности протекания фолликулогенеза и оогенеза
Влияют на:
Рост и развитие яйценосного бугорка (cumulus-oocyte

complexes);
Созревание ооцита (до 2ой стадии мейоза)
Моноспермическое оплодотворени

Слайд 3

Фолликулярные клетки дифференцуруются на
фолликулы теки (стромы)
гранулёзные клетки
клетки яйценосного бугорка (слой фолликулярных

клеток, прилежащий к яйцеклетке

Слайд 4

примордиальные
половые клетки (ППК)
Факторы, продуцируемые стромальными фолликулами
Факторы, продуцируемые гранулёзными

клетками

ПК

Слайд 5

Наиболее важные гены семейства TGFB (transforming growth factor betta)
bone morphogenic

proteins:
BMP2,
BMP4,
BMP5,
BMP6,
BMP7,
BMP15.
growth differentiation factor 9 (GDF9)

Слайд 6

TGFA (transforming growth factor alfa)
созревание фолликулов;
формирование мембраны растущего фолликула.

Слайд 7

Smad-related genes
Обеспечивают надлежащую дифференциацию гранулёзных клеток.
Smad2 and Smad3 - нормальное

развитие фолликулов и созревании ооцита до обретения компетентности;
Smad5, Smad6 and Smad7 - экспрессируются в созревающх ооцитах в большей степени;
pSMAD1/5/9, pSMAD2 and pSMAD3 – присутсвуют в примордиальных, первычных, вторичных и пазушных фолликулах;
pSMAD2/3 and pSMAD1/5/9 - в гранулёзных клетках примордиальных и вторичных фолликулов.

Слайд 8

TGF-β цитокины высоко плейотропные факторы, которые регулируют множество процессов в созревании

клетки и тканевом гомеостазе (пролиферацию клеток, апоптоз).
TGF-β может активировать несколько Smad-независимых сигнальных путей. Активация этих путей также обеспечивает клеточный ответ.

LLC :

активация

Слайд 9

Генетический контроль качества ооцитов
FSH (follicle-stimulating hormone)
GC
(гранулёзные клетки)
↑экспресии FSH рецепторов
эстроген

Эстрогеновые рецепторы ESRs (лиганд-зависимы транскрипционные факторы)

ESR1 (ERa) (клетки стромы)

ESR2 (ERb) (гранулёзные клетки)

Слайд 10

Мутации, ассоциированные с controlled ovarian hyperstimulation (COH)
ESR1:
SNP: PvuII T/C

SNP: XbaI A/G
(TA)n microsatellite polymorphism
ESR2:
SNP:RsaI G/A (rs1256049)
(CA)n microsatellite polymorphism.

Слайд 11

Механизмы регуляции трансляции
Молекулярные механизмы замалчивания и хранения mRNAs;
Регуляция взаимодействия между факторами,

соединяющими 5' и 3' районы mRNAs, которые обеспечивают формирование трансляциооного комплекса.

Слайд 12

РНК-ассоциированные белки
LSM14A (aka RAP55);
YBX2 (aka FRGY2, MSY2);
DEAD-box ATPase Xp54;
the

protein arginine methyltransferase RMT1;
EIF4G;
ePAB;
ePABP2.

Слайд 13

RNA-associated protein 55 (RAP55)
локализовуется в тельцах процессинга (P bodies) и стрессовых

гранулах в соматических клетках в стрессовых условиях

Y-box proteins like YBX2

отвечает за упаковку мРНК в мРНП.

Слайд 14

XP54 (у мышей) и RCK (у человека)
подавляет трасляцию в ооцитах;

взаимодействует с цитоплазматическим полиаденил-связанным белком cytoplasmic polyadenylation element-binding protein (CPEB) в ооцитах, обеспечивая сборку и хранение mRNPs

Слайд 15

EIF4G (eukaryotic translation initiation factor 4 gamma) and the poly(A)-binding protein, PABP
Взаимодействие между 5'

и 3' концами

EIF4G

EIF4Е

5' кэп

Формирование комплекса инициации трансляции

фосфорилирование

EIF4EBP2

EIF4EBP1

Слайд 16

CPEB (cytoplasmic polyadenylation element-binding protein)
Содержит 2 RNA-узнающих мотива, принимает участие

в созревании ооцита, переход к мейозу II. CPEB связывается с CPE (cytoplasmic polyadenylation element) , а также взаимодействует с белком maskin, который связывается с eIF4E.
Связывание маскина с eIF4E предотвращает eIF4E–eIF4G взаимодействие, которое подавляет трансляцию.

Слайд 17

RINGO (rapid inducer of G2–M in oocytes)/SPY (speedy) protein
активатор циклин-зависимой

киназы (cdks), необходим для CPEB опосредованной трансляции.
RINGO/SPY связывается с CDKs и ассоциирован с CDKN1B (p27), ингибитором CDK, который регулирует клеточный цикл.

Слайд 18

Pumilio 2 (PUM2)
связывается с PUM2-binding elements (PBE) между RINGO/SPY mRNA

and подавляет их трансляцию.
взаимодействует с другими белками:
deleted in azoospermia-like (DAZL) и embryonic PABP.
диссоциирует от RINGO/SPY mRNA при активированной трансляции, в то время как DAZL и ePAB всё ещё взаимодействуют с RINGO/Spy mRNA.
ингибирует ePAB, что воздействует на EIF4G, EIF4B, или poly(A) interacting protein (PAIP).
может иметь эффект на взаимодействие EIF4E и EIF4G, или EIF4E с кэпом.

Слайд 19

CPEB
CPEB
T22,
T164,
S184,
S248
Фосфорилирование S174
Активация
CDC2 kinase

Слайд 20

Мутации генов материнского эффекта
TRIM24
transcription intermediary factor 1a, TIF1A
цитоплазма
пронуклеус
SMARCA4 (BRG1)
SMARCA5

(SNF2H)

Арест эмбриогенеза на стадии 2-4 клеток

NLRP5 (MATER, for Maternal Antigen that Embryos Require)

Слайд 21

Zygote arrest 1 (Zar1)
Ооциты, эмбрион
Стадия 2ух клеток
Dppa3

(developmental pluripotency-associated 3, aka Stella)

если отсутствует

Арест на стадии 4ёх клеток

Слайд 22

Роль TGF в оогенезе

Р53;
TNF-a;
Fas/ FasL;
TRAIL
Остановка клеточного

цикла в g1

Mcl1

Слайд 23

Гипотетические функции истощения фолликулов

Слайд 24

Гипотетические функции атрезии

Слайд 25

Имплантация
- прикрепление оплодотворенной яйцеклетки к стенкам матки.
Успешная имплантация эмбриона

в матку требует нескольких условий: слизистая оболочка матки (эндометрий) должна иметь определённую толщину (10-13 мм) и содержать достаточное количество питательных веществ. Имплантацию поддерживает гормон жёлтого тела – прогестерон. Он способствует задержке менструации, стимулирует дальнейшую пролиферацию и дифференциацию эндометрия.

Слайд 26

estrogen receptor (ESR1)
progesterone receptor (PGR)
Е
Р

Слайд 27

Клеточные факторы, регулирующие транскрипцию рецепторов эстрогена и прогестерона
Immunophilin FKBP52 – служит

шапероном для поддержания структуры и функций PGR клеток матки, имеет критическое значение для имплантации.
Krüppel-like factor (KLF) - представитель транскрипционных фаткоров семейства Krüppel-like, взаимодействующих с PGR в целях контроля экспрессии P-регуляторных таргетных генов эпителиальных клеток эндометрия.

Слайд 28

Repressor of estrogen receptor activity (REA) – подавляет активации ESR1, контролирует

маточную пролиферацию и дифференциацию на разных стадиях имплантации.
Leukemia inhibitory factor (LIF) продуцируется железами эндометрия, взаимодействует с LIF рецепторами эпителия, активирует путь Janus tyrosine kinase-Signal transducer and activator of transcription 3 (JAK-STAT3),

Слайд 29

STAT3, signal transducer and activator of transcription 3
после активации LIF сигналингом,

изменяет молекулярную организацию синаптических комплексов во время имплантации, супрессирует экспрессию клаудинов и катенинов.
STAT3 регулирует множество генов, вовлечённых в воспаление опосредованное хемокинами/ цитокинами (IL-11 and IL-11 receptor), , ангиогенез – развитие кровеносных сосудов (vascular endothelial growth factor [VEGF]-A and SPHK1 [sphingosine kinase 1]), TGF- сигналинговый путь (bone morphogenic protein 2 [BMP2]). Т.е. играет криитческую роль в дифференциации эндометрия.

Слайд 30

Клаудины (claudin-1, -3, и -4) семейство белков, являются наиболее важными компонентами плотных

(замыкающих) контактов, устанавливают параклеточный барьер, который контролирует потоки молекул в межклеточном пространстве.
Катенины (α- и β-catenin) способствуют перераспределению E-cadherin от латеральных комплексов адгезии во время имплантации.
Кадгерины (E-cadherin)— основной класс молекул клеточной адгезии, обеспечивающие кальций-зависимое гомофильное соединение клеток в плотных тканях организма.

Слайд 31

Cтероид-опосредованные взаимодействия в эпителии матки.
Heparin-binding epidermal growth factor (Hbegf)

Слайд 32

Стероид-индуцированные паракринные сигналы, поступающие в клетки эпителия
IHH (Indian Hedgehog (Drosophila)

Homolog) – рецепторы. Индуцируемые P: PGR (Progesterone receptor) связываются непосредственно с Ihh промотером. При их недостатке повышается активность эстрогена, что приовдит к нарушению имплантации.
Рецептор patched-1(PTCH-1) регулирует подобные процессы в люминальном эпителии и строме.

Слайд 33

Оvalbumin upstream promoter–transcription factor II (COUP-TFII, also known as NR2F2) при

взаимодействии с IHH вызывает связывание маточного эпителия со стромой, приводя к имплантации, регулирует экспрессию PGR, BMP2. Также принимают участие в воспалении, клеточной адгезии, ангиогенезе.

Слайд 34

BMP2 (bone morphogenic protein) играет важную роль в формировании материнсокй части

матки.
WNT4 (Gene Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 4) - морфоген, обуславливающий взаимодействие между PGR и BMP2. Регулирует процессы формирования материнской части матки.

Слайд 35

Cтероид-опосредованные взаимодействия в эпителии матки и клетках стромы.

Слайд 36

События, происходящие в строме
Нeart and neural crest derivatives expressed protein 2

(Hand2) - сильно экспрессируется в клетках стромы с 3 по 8,5 дни беременности, отсутствует в эпителии.
Регулируют Р-PGR связывание, контролирует паракринные механизмы, обуславливающие антипролиферативынй эффект прогестерона в эндометрии.
Регулируют экспрессию факторов роста фибробластов.
Актвируют антипролиферативный эффект P, ингибируя продукцию FGFs, а значит E-опосредованную эпителиальную пролиферацию.

Слайд 37

Факторы роста фибробластов - fibroblast growth factors (FGFs): FGF1, FGF2, FGF9,

and FGF18. Индуцируются эстрогеном через его взаимодействие с ESR1, обуславливают эпителиальную пролиферацию через активацию экстарацеллюлярно-связаной киназы ERK1/2.
Еxtracellular-signal-related kinase 1/2 (ERK1/2), одна из mitogen-activated protein kinase (MAPK) киназ.

Слайд 38

Cтероид-опосредованные взаимодействия в клетках стромы.
MSX1
MSX2
WNT – сигналинг
FGF1,

FGF10, FGF18 и FGF21

Слайд 39

Факторы, слабо зависимые от стероидов:
Muscle segment homeobox (MSX) 1 and MSX2

- принимают участие в регуляции пролиферации и дифференциации эпителия. MSX1 b MSX2 ингибируют WNT –сигналинг клеток стромы, стимулирующий продукцию FGF1, FGF10, FGF18, and FGF21
MSX1/MSX2 функции подобны HAND2.
KLF4 and KLF15 (Krüppel-like family of transcription factors):
подавляют E-опосредованную пролиферацию эпителия матки (P запускает транскрипцию KLF15, который захватывает Mcm2 (mini-chromosome maintenance) промотер и ингибирует E-опосредованную транскрипцию).
при взаимодействии с E стимулируют экспрессию mini-chromosome maintenance (MCM) proteins 2 (белки мини-хромосомного обслуживания), запускающие инициацию DNA репликации.

Генетический контроль оогенеза и имплантации

Содержание

Особенности протекания фолликулогенеза и оогенезаВлияют на:Рост и развитие яйценосного бугорка (cumulus-oocyte

Фолликулярные клетки дифференцуруются нафолликулы теки (стромы)гранулёзные клеткиклетки яйценосного бугорка (слой фолликулярных

примордиальные половые клетки (ППК) Факторы, продуцируемые стромальными фолликулами Факторы, продуцируемые гранулёзными

Наиболее важные гены семейства TGFB (transforming growth factor betta) bone morphogenic

TGFA (transforming growth factor alfa) созревание фолликулов;формирование мембраны растущего фолликула.

Smad-related genes Обеспечивают надлежащую дифференциацию гранулёзных клеток.Smad2 and Smad3 - нормальное

TGF-β цитокины высоко плейотропные факторы, которые регулируют множество процессов в созревании

Генетический контроль качества ооцитовFSH (follicle-stimulating hormone) GC(гранулёзные клетки)↑экспресии FSH рецепторов эстроген

Мутации, ассоциированные с controlled ovarian hyperstimulation (COH) ESR1: SNP: PvuII T/C

Механизмы регуляции трансляцииМолекулярные механизмы замалчивания и хранения mRNAs;Регуляция взаимодействия между факторами,

РНК-ассоциированные белкиLSM14A (aka RAP55);YBX2 (aka FRGY2, MSY2); DEAD-box ATPase Xp54; the

RNA-associated protein 55 (RAP55) локализовуется в тельцах процессинга (P bodies) и стрессовых

XP54 (у мышей) и RCK (у человека) подавляет трасляцию в ооцитах;

EIF4G (eukaryotic translation initiation factor 4 gamma) and the poly(A)-binding protein, PABP Взаимодействие между 5'

CPEB (cytoplasmic polyadenylation element-binding protein) Содержит 2 RNA-узнающих мотива, принимает участие

RINGO (rapid inducer of G2–M in oocytes)/SPY (speedy) protein активатор циклин-зависимой

Pumilio 2 (PUM2) связывается с PUM2-binding elements (PBE) между RINGO/SPY mRNA

CPEB CPEB T22,T164, S184, S248 Фосфорилирование S174 Активация CDC2 kinase

Мутации генов материнского эффектаTRIM24transcription intermediary factor 1a, TIF1A цитоплазма пронуклеусSMARCA4 (BRG1)SMARCA5

Zygote arrest 1 (Zar1) Ооциты, эмбрион Стадия 2ух клеток Dppa3

Роль TGF в оогенезе Р53; TNF-a; Fas/ FasL;TRAIL Остановка клеточного