Обмен веществ. Регуляция водно-солевого обмена. (Лекция 5)

Сентябрь 9, 2022

Главная
Химия
Обмен веществ. Регуляция водно-солевого обмена. (Лекция 5)

Содержание

2. 60-70% NaCl и H2O Na+2Cl-K+ котранспортер Na+/H+ обменник 20-30% NaCl Ca2+ H2O не всасывается Na+Cl- котранспортер
3. Цикл работы Na+-K+-АТФазы K+ Na+ P Na+ K+ АТФ АДФ E2 конформация E1 конформация – высокое
4. α−Субъединица Na+-K+-АТФазы (каталитическая) M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 N C PI3K
5. Архитектура нефрона и основные области действия гормонов на транспорт натрия ( стимуляция, ингибирование реабсорбции) кортикальное толстое
6. Локализация рецепторов гормонов в нефроне
7. Транспорт натрия в проксимальных канальцах H2O H2O AQP1 AQP1 H+ Na+ HCO3- H2O + CO2 H2O
8. CAIV CAII ПК-A Направление в базолатеральную мембрану цитоплазма 1079 1 Na+-HCO3- котранспортер NBC-1. CAII и CAIV
9. Регуляция Na+-K+-АТФазы в проксимальных канальцах Salt-Inducible Protein Kinase (SIK) Дофамин D1Rs Na+ ангиотензин II AngII type1
11. Транспорт натрия в проксимальных канальцах H2O H2O AQP1 AQP1 H+ Na+ HCO3- H2O + CO2 H2O
12. Предполагаемый механизм стимулирующего действия глюкокортикоидов на активность Na+/H+ обменника в проксимальных отделах нефрона Sgk1 – индуцируемая
13. Транспорт ионов в восходящем колене петли Генле Na+-K+-АТФаза 3Na+ 2K+ K+ K+ Cl- Cl- ClCKB K+
14. Предполагаемая топология и выявленные сайты регуляторного фосфорилирования Na+-K+-2Cl- котранспортера апикальной мембраны BSC-1/NKCC2. Б. Локализация изоформ BSC-1/NKCC2
15. PDE2 - фосфодиэстераза 2 Регуляция BSC-1/NKCC2
16. Транспорт ионов в восходящем колене петли Генле Na+-K+-АТФаза 3Na+ 2K+ K+ K+ Cl- Cl- ClCKB K+
17. Транспорт ионов в собирательных трубочках ROMK - калиевые каналы наружного медуллярного слоя Базальная сторона Апикальная сторона
19. Альдостерон Sgk1 ENaC Вазопрессин PK-A Снижение скорости деградации (экспрессия) Nedd4-2 ENaC (экспрессия) ENaC
20. Транспорт ионов в собирательных трубочках ROMK - калиевые каналы наружного медуллярного слоя Базальная сторона Апикальная сторона
21. Предполагаемая структура аквапоринов Функционируют в форме гомотетрамеров 1 PKA Цитоплазма H1 H2 H3 H4 H5 H6
22. Базолатеральная мембрана Кровь V2 VP Gs ACVI цАМФ ПК-A Ca2+-депо Ca2+ CaM ? AQP2 P Микротрубочки,
23. Clin J Am Soc Nephrol 10: 135–146, 2015 AC, adenylate cyclase; AVP, arginine vasopressin; CREB, cAMP-responsive
24. H2O M3R α1R PLCβ PIP2 IP3 Ca2+ CaM CaMKII nNOS NO sGC ГТФ цГМФ ПК-G cADPr
25. Корковый слой кортикальная собирательная трубочка наружная медуллярная собирательная трубочка внутренняя медуллярная собирательная трубочка Мозговой слой Экскреция
26. ORE Осмолитики: сорбит, глицерофосфохолин бетаин и др. Защита клеток от осмотического шока AQP2 UT-A1 UT-A2(?) Концентрирование
27. Регуляция обмена кальция
28. кишечник кость почки реабсорбция минерализация всасывание PTH 1,25-(OH)2D3 кальцитонин Ca2+ Ca2+ ? ? ? Система ауторегуляции
29. Сенсор Са2+ - CaR Поддержание гомеостаза кальция крови
30. 1α,25 – дигидроксивитамин D3
31. Механизм преимущественного синтеза 1,25(OH)2D3 в проксимальных канальцах почек 1α-гидроксилаза = CYP27B1 Рахит с ложной недостаточностью витамина
32. 1α-Гидроксилаза 25-OH-D3 1α,25-(OH)2D3 24-Гидроксилаза 24,25-(OH)2D3 1α,24,25-(OH)2D3 25-Гидроксилаза Витамин D3 [Ca2+]o Паратгормон Кальцитонин Взаимосвязи эндокринных компонентов системы
33. мРНК CYP24 VDRE-1 VDRE-2 EBS GC CCAAT Кальцитонин Аденилатциклаза Фосфолипаза Cβ PKA PKCξ Избыток Ca2+ 1,25-(OH)2-D3
34. Модель репрессии 1,25-диоксивитамином D3 собственного биосинтеза коактиваторы корепрессоры Nucleic Acids Res. 2007;35(8):2734-47
35. Паратгормон
36. NF-Y nVDRE1 nVDRE2 -793 -746 PTH NF-Y VDR/RXR VDR/RXR А PTH -3,5 тпн nCaRE APE1 HDAC
37. Рецепторы паратгормона – ПТГ, надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками
38. Кальцитонин
39. Кальцитонин С- клетки щитовидной железы глюкагон, пентагастрин [упреждение подъема кальция в крови при его поступлении с
40. Регуляция обмена кальция в костной ткани, почках и кишечнике
41. Разрушение неорганического и органического компонента Формирование органического матрикса и его минерализация Стимуляторы формирования остеокластов - интерлейкины,
42. Обмен кальция в костной ткани остеобласт предшественник остеокласт пролиферация, активация, миграция дифференцировка, слияние резорбция кости пролиферация,
43. кортикальное толстое восходящее колено Корковый слой клубочек плотное пятно дистальный извитой каналец соединительная трубочка кортикальная собирательная
44. Ca2+ Гормоны цАМФ CaR CaR Ca2+ Ca2+ АК 20-HETE Cl- 2Cl- Na+ K+ K+ Кровь Моча
45. 4 6 8 10 норма Без PTH и витамина D Ca2+ сыворотки 0 0,2 0,4 Ca2+
46. Трансцеллюлярный транспорт кальция в дистальном отделе нефрона Кальций поступает в клетки из мочи через каналы TRPV5
47. А. Архитектура кальциевого канала TRPV6 (=CAT1). Б. Функциональные элементы субъединицы канала. Ингибирование канала кальцием происходит прямо
48. ↑ Ca2+ CaR ↓ реабсорбции Na+ [восходящее колено петли Генле] [собирательная трубочка] ↓ концентрирования мочи ↓
50. Обмен фосфата
52. Основные транспортеры фосфата в проксимальном отделе нефрона, где реабсорбируется 60-70% (А) и их регуляция (Б) А
53. Структурная организация представителей трех групп зависимых от Na+ транспортеров фосфата
55. Скачать презентацию

Слайд 2

60-70% NaCl
и H2O
Na+2Cl-K+ котранспортер
Na+/H+ обменник
20-30% NaCl
Ca2+
H2O не всасывается
Na+Cl- котранспортер
5-10% NaCl
ENaC каналы
До

5% NaCl
и 10-15% H2O
Ca2+

AQP1

AQP2,3,4

Реабсорбция NaCl и воды в разных отделах нефрона осуществляется с участием разных транспортеров Na+ и H2O

За сутки у человека из первичной мочи в кровь возвращается 1,7 кг NaCl и 180л воды

90% НСО3

Na+/K+ - ATФаза
во всех отделах
нефрона

Слайд 3

Цикл работы Na+-K+-АТФазы
K+
Na+
P
Na+
K+
АТФ
АДФ
E2 конформация
E1 конформация – высокое сродство к АТФ

и Na+

уабаин

На реабсорбцию натрия за сутки
у человека требуется 2кг АТФ

(или NH4+)

фосфорилирование
закрывает доступ
для ионов

связывание K+
стимулирует
дефосфорилирование

Слайд 4

α−Субъединица Na+-K+-АТФазы (каталитическая)
M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7
M8
M9
M10
N
C
PI3K
PKC
TK
PKA
Сайт каталитического фосфорилирования
Внеклеточная часть
уабаин
пора
ворота
β-субъединица
(шаперон)
В почках – γ-
субъединица,
влияющая на
сродство

к АТФ,
Na+ и K+

эндоцитоз

Слайд 5

Архитектура нефрона и основные области действия гормонов
на транспорт натрия (

стимуляция, ингибирование реабсорбции)

кортикальное толстое восходящее колено

Корковый слой

клубочек

плотное пятно

дистальный извитой каналец

соединительная трубочка

кортикальная собирательная трубочка

наружная медуллярная собирательная трубочка

внутренняя медуллярная собирательная трубочка

тонкое нисходящее колено петли Генле

тонкое восходящее колено

медуллярное толстое восходящее колено петли Генле

проксимальный извитой каналец

проксимальный прямой каналец

Мозговой слой

Инсулин
Вазопрессин
Альдостерон

Брадикинин
α2-AR
Дофамин
Эндотелин
PGE2

Вазопрессин
Паратгормон
β-AR
Кальцитонин
Глюкагон
Инсулин
Глюкокортикоиды

Ангиотензин
PGE2
Эндотелин
Брадикинин
ANP/уродилятин
Фактор, активир. тромбоциты
Дофамин
Ca2+

Ангиотензин (низ)
α1-AR
β-AR
Инсулин
Глюкокортикоиды

Дофамин
Паратгормон
Ангиотензин (выс)

Слайд 6

Локализация рецепторов гормонов в нефроне

Слайд 7

Транспорт натрия в проксимальных канальцах
H2O
H2O
AQP1
AQP1
H+
Na+
HCO3-
H2O + CO2
H2O + CO2
HCO3-
H+
3HCO3-
Na+
NHE-3
NBC-1
Na+
Фосфат
Глюкоза
Аминокислоты
Органические анионы
SO42-
3Na+
2K+
Na,K-АТФаза
K+
Na+ K+
Апикальная

сторона (моча)

Базальная сторона (кровь)

HCO3-

sodium glucose transporter
(SGLT),
sodium amino acid transporters

sodium phosphate cotransporter
(NaPi-2a -- 3:1; NaPi-2c)

70% NaCl,
90% НСО3

Слайд 8

CAIV
CAII
ПК-A
Направление в базолатеральную мембрану
цитоплазма
1079
1
Na+-HCO3- котранспортер NBC-1. CAII и CAIV – сайты

связывания карбоангидраз II и IV; PKA – сайт фосфорилирования протеинкиназой A.

HCO3-/Na+ 3:1

HCO3-/Na+ 2:1

ПК-A

Деполяризация базолатеральной мембраны

Парацеллюлярный транспорт Cl-

Фосфорилирование NBC-1 ПК-A снижает отрицательный заряд на базолатеральной мембране, что способствует парацеллюлярному транспорту Cl-

Слайд 9

Регуляция Na+-K+-АТФазы
в проксимальных канальцах
Salt-Inducible Protein Kinase (SIK)
Дофамин
D1Rs
Na+
ангиотензин

II
AngII type1 Rs

Na+ : 9–14mM in RPTs

PP2A

Na+-K+-АТФаза

эндоцитоз

Na+-K+-АТФаза

встраивание в мембрану

PKC-ζ, PI3K

PKCβ

Промотор β -субъединицы Na+-K+-АТФазы
стимулируется T3 (TRE), кортизолом (MRE/GRE), PGE1 и PGE2 (3 PGREs)
Факторы, активирующие PGRE3 --TORC/CREB/CBP/Sp1
(количество β -субъединицы - лимитирующее для формирования α/β гетеродимеров)

снижает способность
TORCs транслоцироваться
в ядро

(AMPK) family

PP2A

(AP-2, клатрин)

Ca2+, cAMP

(AP-1)

Слайд 10

Слайд 11

Транспорт натрия в проксимальных канальцах
H2O
H2O
AQP1
AQP1
H+
Na+
HCO3-
H2O + CO2
H2O + CO2
HCO3-
H+
3HCO3-
Na+
NHE-3
NBC-1
Na+
Фосфат
Глюкоза
Аминокислоты
Органические анионы
SO42-
3Na+
2K+
Na,K-АТФаза
K+
Na+ K+
Апикальная

сторона (моча)

Базальная сторона (кровь)

ПК-A,
ПТГ, дофамин (PKCζ,PI3K)

дофамин(PKCζ,PI3K)

ангиотензинII(PKCβ)

ангиотензинII (PKCβ)

HCO3-

дофамин (PKCζ,PI3K)

(эндоцитоз)

соль

инсулин

глюкокортикоиды

Стимуляция реабсорбции
натрия и воды:
ангиотензин (пикомолярн)
α1-AR, β-AR
инсулин

Снижение реабсорбции
натрия и воды:
дофамин
паратгормон
ангиотензин (наномолярн)

Повышение экскреции
аммиака,фосфата,кислоты:
глюкокортикоиды

ПК-А

ангиотензинII (PKCβ)

Слайд 12

Предполагаемый механизм стимулирующего действия глюкокортикоидов
на активность Na+/H+ обменника в проксимальных

отделах нефрона
Sgk1 – индуцируемая сывороткой и глюкокортикоидами протеинкиназа 1; NHERF2 – фактор 2,
регулирующий NHE

Na+/H+→Na+/NH4+

кровь

моча

Na,K-АТФаза

Na+

NH4+

Na+

NH4+

NHE-3

Na+/K+→Na+/NH4+

Слайд 13

Транспорт ионов в восходящем колене петли Генле
Na+-K+-АТФаза
3Na+
2K+
K+
K+
Cl-
Cl-
ClCKB
K+
Na+
2Cl-
K+
BSC-1
ROMK
Na+
K+
Mg2+
Ca2+
Апикальная сторона
Базальная сторона
парацеллюлярный путь транспорта
Bumetanide-sensitive

sodium-
(potassium)-chloride cotransporter

Слайд 14

Предполагаемая топология и выявленные сайты регуляторного фосфорилирования
Na+-K+-2Cl- котранспортера апикальной мембраны

BSC-1/NKCC2. Б. Локализация
изоформ BSC-1/NKCC2 в нефроне.

Сродство к ионам: B>A>F

Концентрация Na

Недостаточность BSC-1 - синдром Бартера:
потеря соли, алкалоз, гиперкальциурия

(стимуляция
перемещения в
мембрану)

Слайд 15

PDE2 - фосфодиэстераза 2
Регуляция BSC-1/NKCC2

Слайд 16

Транспорт ионов в восходящем колене петли Генле
Na+-K+-АТФаза
3Na+
2K+
K+
K+
Cl-
Cl-
ClCKB
K+
Na+
2Cl-
K+
BSC-1
ROMK
Na+
K+
Mg2+
Ca2+
Апикальная сторона
Базальная сторона
цАМФ
цАМФ
ангиотензин (Ca2+)
брадикинин (Ca2+)
PGE2

- (EP3,Gαi)
эндотелин ( ПК-С)
ANP,уродилятин (цГМФ)

вазопрессин
ПТГ
глюкагон
кальцитонин
агонисты β-AR

глюкокортикоиды

стимуляция
реабсорбции
ионов

(стимуляция экспрессии)

цГМФ

Слайд 17

Транспорт ионов в собирательных трубочках
ROMK - калиевые каналы наружного медуллярного слоя

Базальная сторона

Апикальная сторона

H2O

AQP-2

H2O

AQP-3/4

K+

ROMK

K+

2K+

Na,K-ATPase

3Na+

Na+

ENaC

H+

Na+

NHE-1

до 5% NaCl
10-15% H2O
Ca2+

Слайд 18

Слайд 19

Альдостерон
Sgk1
ENaC
Вазопрессин
PK-A
Снижение
скорости
деградации
(экспрессия)
Nedd4-2
ENaC
(экспрессия)
ENaC

Слайд 20

Транспорт ионов в собирательных трубочках
ROMK - калиевые каналы наружного медуллярного слоя

Базальная сторона

Апикальная сторона

H2O

AQP-2

H2O

AQP-3/4

K+

ROMK

K+

2K+

Na,K-ATPase

3Na+

Na+

ENaC

H+

Na+

NHE-1

альдостерон

альдостерон вазопрессин

вазопрессин

PGE2
брадикинин
эндотелин
дофамин
агонисты α2-AR

инсулин

Стимуляция реабсорбции
натрия, экскреция калия:
альдостерон
вазопрессин
инсулин

Ингибирование
реабсорбции натрия:
Дофамин
агонисты α2 -AR
простагландины

(перемещение в
мембраны и экспрессия)

вазопрессин

(синтез)

(Синтез субъединиц,
фосфорилирование
убиквитинпротеинлигазы)

(встраивание)

инсулин

Слайд 21

Предполагаемая структура аквапоринов
Функционируют в форме гомотетрамеров
1
PKA
Цитоплазма
H1
H2
H3
H4
H5
H6
LE
LB
NPA
NPA
271
катионы
3x109 молекул/сек

Слайд 22

Базолатеральная мембрана
Кровь
V2
VP
Gs
ACVI
цАМФ
ПК-A
Ca2+-депо
Ca2+
CaM
?
AQP2
P
Микротрубочки, деполимеризация F-актина
?
NPR-A
ANP , NO
цГМФ
Rho
ПК-G
Люминальная мембрана
Моча
AQP2
H2O
AQP3
AQP4
Главные клетки собирательных трубочек
Механизмы регуляции

проницаемости для воды собирательных трубочек почек.
Обозначения: VP – вазопрессин; V2 – рецептор 2 вазопрессина; Gs – G-белок s-типа;
ACVI – аденилатциклаза типа VI; ANP – натрийуретический фактор предсердий;
PKA, PKG – протеинкиназы A и G; AQP2 (3,4) – аквапорин 2 (3,4); CaM – кальмодулин,
Rho- малые G белки

Мутации AQP2, нарушающие встраивание в мембрану или структуру поры для воды – несахарный диабет

Избыточная экспрессия AQP2 при сердечной недостаточности и беременности - отек

Слайд 23

Clin J Am Soc Nephrol 10: 135–146, 2015
AC, adenylate cyclase; AVP,

arginine vasopressin; CREB, cAMP-responsive element-binding protein; Dop, dopamine; PKA, protein kinase A; PKC, protein kinase C; Ub, ubiquitin; V2R, vasopressin receptor type 2.

Слайд 24

H2O
M3R
α1R
PLCβ
PIP2
IP3
Ca2+
CaM
CaMKII
nNOS
NO
sGC
ГТФ
цГМФ
ПК-G
cADPr
Апикальная мембрана
Базолатеральная мембрана
Регуляция встраивания аквапорина 5 (AQP5) в плазматическую мембрану клеток

околоушной слюнной железы. Обозначения: M3R - мускариновый рецептор 3 ацетилхолина; a1R - a1-адренорецептор; PLCβ - фосфолипаза Cβ; Gq - G-белок группы q; PIP2 - фосфатидилинозитид-4,5-бифосфат; IP3 - инозитол-1,4,5-трифосфат; IP3R - рецептор IP3; CaM - кальмодулин; CaMKII - кальмодулинзависимая киназа II; nNOS - нейрональная нитроксидсинтаза; NO - нитроксид; sGC - растворимая гуанилатциклаза; cGMP - циклический гуанозинмонофосфат; PKG - протеинкиназа G; cADPr - циклическая аденозиндифосфатрибоза; RyR - рианодиновый рецептор

Слайд 25

Корковый слой
кортикальная собирательная трубочка
наружная медуллярная собирательная трубочка
внутренняя медуллярная собирательная трубочка

Мозговой слой

Экскреция

нисходящий артериальный сосуд

UT-B

UT-A2

UT-A1
UT-A3

AQP-2

восходящий венозный сосуд

Вазопрессин

Транспорт и концентрирование мочевины в нефроне
UT – транспортеры мочевины; AQP -аквапорин

40-50% от всех
компонентов мочи

Слайд 26

ORE
Осмолитики: сорбит, глицерофосфохолин бетаин и др.
Защита клеток от осмотического шока
AQP2 UT-A1

UT-A2(?)

Концентрирование мочи

ядро

цитоплазма

Поступление воды

Недостаток воды

Ауторегуляция концентрирования мочи с участием транскрипционного фактора OREBP (белка, связывающего чувствительный к осмотическому давлению элемент)

a member of the family of transcriptional activators,
as are nuclear factor κB (NFκB)

Слайд 27

Регуляция обмена кальция

Слайд 28

кишечник
кость
почки
реабсорбция
минерализация
всасывание
PTH
1,25-(OH)2D3
кальцитонин
Ca2+
Ca2+
?
?
?
Система ауторегуляции уровня кальция крови

Слайд 29

Сенсор Са2+ - CaR
Поддержание гомеостаза кальция крови

Слайд 30

1α,25 – дигидроксивитамин D3

Слайд 31

Механизм преимущественного синтеза 1,25(OH)2D3
в проксимальных канальцах почек
1α-гидроксилаза = CYP27B1
Рахит

с ложной недостаточностью витамина D

Мегалин

Повреждение костной ткани

1 этап гидроксилирования витамина D3 - в печени,
2 этап – в клетках эпителия проксимальных канальцев почек.

(мегалин – семейство рецепторов ЛНП)

(DBP – транскальциферин)

Слайд 32

1α-Гидроксилаза
25-OH-D3
1α,25-(OH)2D3
24-Гидроксилаза
24,25-(OH)2D3
1α,24,25-(OH)2D3
25-Гидроксилаза
Витамин D3
[Ca2+]o
Паратгормон
Кальцитонин
Взаимосвязи эндокринных компонентов системы регуляции обмена кальция. Простые стрелки –

превращения витамина D3; двойные стрелки – стимуляция; двойные пунктирные стрелки – ингибирование.

CYP2R1

Рахит

CYP27B1

Рахит

Физиологическая роль?

Рецептор 1,25-(ОН)2-D3 - VDR взаимодействует с витамин D –чувствительными элементами VDRE

Слайд 33

мРНК CYP24
VDRE-1
VDRE-2
EBS
GC
CCAAT
Кальцитонин
Аденилатциклаза
Фосфолипаза Cβ
PKA
PKCξ
Избыток Ca2+
1,25-(OH)2-D3
4,7-кратная стимуляция кальцитонином
34-кратная стимуляция 1,25-(OH)2-D3
117-кратная стимуляция кальцитонином +

1,25-(OH)2-D3

J Mol Endocrinol. 2004 Feb;32(1):87-98.

Предполагаемый механизм адаптации экспрессии 24-гидроксилазы почки к уровню кальция и 1,25-(OH)2-D3 VDR - рецептор 1,25-(OH)2-D3

ПТГ

Слайд 34

Модель репрессии 1,25-диоксивитамином D3 собственного биосинтеза
коактиваторы
корепрессоры
Nucleic Acids Res.
2007;35(8):2734-47

Слайд 35

Паратгормон

Слайд 36

NF-Y
nVDRE1
nVDRE2
-793
-746
PTH
NF-Y
VDR/RXR
VDR/RXR
А
PTH
-3,5 тпн
nCaRE
APE1
HDAC
Ca2+
HAT
p300
Б
гистоны
CaR
D3
Негативная регуляция экспрессии гена паратгормона (PTH). А: 1,25-(OH)2D3 вызывает вытеснение

позитивного регулятора NF-Y. Б: Ca2+ через ацетилирование белка APE1 вызывает конденсацию хроматина

nVDRE – негативные витамин D-чувствительные элементы, nCaRE – негативный кальцийчувствительный элемент

AP-endonuclease (APE1/Ref-1), a multifunctional protein central to repairing abasic sites and single-strand

ацетилирование

Слайд 37

Рецепторы паратгормона – ПТГ,
надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками

Слайд 38

Кальцитонин

Слайд 39

Кальцитонин
С- клетки щитовидной железы
глюкагон, пентагастрин
[упреждение подъема кальция в крови при

его поступлении с пищей]

эстрогены

CaR

Слайд 40

Регуляция обмена кальция в
костной ткани, почках и кишечнике

Слайд 41

Разрушение неорганического
и органического компонента
Формирование органического
матрикса и его минерализация
Стимуляторы формирования
остеокластов -

интерлейкины,
факторы, стимулирующие рост
колоний и др. гематопоэтические
цитокины

Полный цикл 4-8 месяцев

Слайд 42

Обмен кальция в костной ткани
остеобласт
предшественник
остеокласт
пролиферация,
активация,
миграция
дифференцировка,
слияние
резорбция кости
пролиферация,
миграция
формирование органического
матрикса и его минерализация
цитокины
снижение

Ca2+ крови

ПТГ

СaR

1α-гидроксилаза
D3 в почках

1,25-(ОН)2-D3

Ca2+ крови

повышение
Ca2+ крови

кальцитонин

глюкокортикоиды

Т3,Т4

эстрогены

Инсулин, ИФР-1

Остеопороз-
процесс снижения
минерализации
кости

Пептид,связанный
с геном кальцитонина

ПТГ-Рц

Слайд 43

кортикальное толстое восходящее колено
Корковый слой
клубочек
плотное пятно
дистальный извитой каналец
соединительная трубочка
кортикальная собирательная

трубочка

наружная медуллярная собирательная трубочка

внутренняя медуллярная собирательная трубочка

тонкое нисходящее колено петли Генле

тонкое восходящее колено

медуллярное толстое восходящее колено петли Генле

проксимальный извитой каналец

проксимальный прямой каналец

Мозговой слой

Парацеллюлярный транспорт Ca2+

Трансцеллюлярный транспорт Ca2+

Реабсорбция кальция в почках осуществляется парацеллюлярным путем в восходящем колене петли Генле и трансцеллюлярным путем в дистальных извитых канальцах, соединительных и собирательных трубочках

Слайд 44

Ca2+
Гормоны
цАМФ
CaR
CaR
Ca2+
Ca2+
АК
20-HETE
Cl-
2Cl-
Na+
K+
K+
Кровь
Моча
Предполагаемый механизм регуляции кальцием крови реабсорбции Ca2+ из мочи в восходящем

колене петли Генле
Через свой сенсор (CaR) Ca2+ подавляет стимулируемую гормонами (через цАМФ)
реабсорбцию Na+; активируя фосфолипазу A2, способствует аккумуляции арахидоновой
кислоты (AK), метаболит которой (предположительно 20-HETE :20-hydroxyeicosatetraenoic acid)
ингибирует активность Na+/K+/2Cl- котранспортера и K+ канала апикальной мембраны. Положительный потенциал на люминальной поверхности клеток снижается, что снижает парацеллюлярный перенос Ca2+

[ПТГ]

Парацеллюлярный транспорт

вазопрессин
ПТГ
глюкагон
кальцитонин
агонисты β-AR

Слайд 45

4
6
8
10
норма
Без PTH и
витамина D
Ca2+ сыворотки
0
0,2
0,4
Ca2+ мочи
Инактивирующие
мутации CaR
Роль гормонов и сенсора

Ca2+ в регуляции реабсорбции кальция в почках

Слайд 46

Трансцеллюлярный транспорт кальция в дистальном отделе нефрона
Кальций поступает в клетки из

мочи через каналы TRPV5 и 6. В примембранной области
кальций связывается с кальбиндином D (9K) и затем переносится к базолатеральной
мембране кальбиндином D (28K). Посредством кальбиндина D (9K) кальций доставляется
к транспортерам Na+/Ca2+-обменнику (NCX) и Ca2+-АТФазе (PMCA), экскретирующим
кальций в кровь. Экспрессия элементов системы стимулируется кальцием и 1,25(OH)2D3

Ca2+

Na+

Ca2+

Ca2+-АТФаза (PMCA)

Na+/Ca2+-обменник(NCX)

Ca2+

Ca2+-канал (TRPV5)

Ca2+-канал (TRPV6)

Кальбиндин D (9K)

Кальбиндин D (28K)

моча

кровь

TRPV - transient receptor potential cation channel subfamily V
ингибируются кальцием при участии кальмодулина

Слайд 47

А. Архитектура кальциевого канала TRPV6 (=CAT1). Б. Функциональные элементы субъединицы канала.

Ингибирование канала кальцием происходит прямо и через кальмодулин (CaM). Фосфорилирование PKC задерживает инактивацию. Связывание белка S100A10 обеспечивает встраивание в плазматическую мембрану.

Быстрая инактивация

Ca2+

Цитоплазма

Анкириновые повторы

Связывание CaM

725

Связывание CaM

ПК-C

Связывание S100A10

TRPV5 и/или 6 экспрессируются в клетках кишечника, почек, плаценты,
в клетках поджелудочной, слюнной , предстательной, молочной железы, желудка

Слайд 48

↑ Ca2+
CaR
↓ реабсорбции Na+
[восходящее колено петли Генле]
[собирательная трубочка]
↓ концентрирования
мочи
↓ люминального
потенциала
↓

реабсорбции Ca+

↓ реабсорбции H2O

разбавленная
моча

↑ экскреции Ca2+ при
предотвращении
образования камней

[паращитовидная железа]

↓ секреции PTH

Координированная регуляция обмена кальция и воды

↓ вазопрессин

Слайд 49

Слайд 50

Обмен фосфата

Слайд 51

Слайд 52

Основные транспортеры фосфата в проксимальном отделе нефрона, где реабсорбируется 60-70% (А)

и их регуляция (Б)

(дестабилизация)

2Na+

3Na+

NaPi-IIa

NaPi-IIc

3Na+

PiT1/2

моча

кровь

PTH, Pi , Ca2+

PTH (Ca2+)

NaPi-IIa NaPi-IIс

(интернализация)

PRE

мРНК NaPi-IIa

Регуляторы реабсорбции Pi

Нокаут гена NaPi-lla у мыши: реабсорбция Pi снижена на 70% при компенсаторном повышении NaPi-llc
Нокаут гена у мыши NaPi-llc – без последствий
Но у человека мутации NaPi-llc – наследственный гипофосфатемический рахит

Фосфатчувствительный элемент

Слайд 53

Обмен веществ. Регуляция водно-солевого обмена. (Лекция 5)

Содержание

60-70% NaClи H2ONa+2Cl-K+ котранспортерNa+/H+ обменник20-30% NaClCa2+H2O не всасываетсяNa+Cl- котранспортер5-10% NaClENaC каналыДо

Цикл работы Na+-K+-АТФазы K+Na+PNa+K+АТФАДФE2 конформацияE1 конформация – высокое сродство к АТФ

Архитектура нефрона и основные области действия гормонов на транспорт натрия (

Локализация рецепторов гормонов в нефроне

Транспорт натрия в проксимальных канальцахH2OH2OAQP1AQP1H+Na+HCO3-H2O + CO2H2O + CO2HCO3-H+3HCO3-Na+NHE-3NBC-1Na+ФосфатГлюкозаАминокислотыОрганические анионыSO42-3Na+2K+Na,K-АТФазаK+Na+ K+Апикальная

CAIVCAIIПК-AНаправление в базолатеральную мембрануцитоплазма10791Na+-HCO3- котранспортер NBC-1. CAII и CAIV – сайты

Регуляция Na+-K+-АТФазы в проксимальных канальцах Salt-Inducible Protein Kinase (SIK)ДофаминD1Rs Na+ангиотензин

Транспорт натрия в проксимальных канальцахH2OH2OAQP1AQP1H+Na+HCO3-H2O + CO2H2O + CO2HCO3-H+3HCO3-Na+NHE-3NBC-1Na+ФосфатГлюкозаАминокислотыОрганические анионыSO42-3Na+2K+Na,K-АТФазаK+Na+ K+Апикальная

Предполагаемый механизм стимулирующего действия глюкокортикоидов на активность Na+/H+ обменника в проксимальных

Предполагаемая топология и выявленные сайты регуляторного фосфорилирования Na+-K+-2Cl- котранспортера апикальной мембраны

PDE2 - фосфодиэстераза 2Регуляция BSC-1/NKCC2

Транспорт ионов в собирательных трубочкахROMK - калиевые каналы наружного медуллярного слоя

АльдостеронSgk1ENaCВазопрессинPK-AСнижениескоростидеградации (экспрессия)Nedd4-2ENaC(экспрессия)ENaC

Транспорт ионов в собирательных трубочкахROMK - калиевые каналы наружного медуллярного слоя

Предполагаемая структура аквапориновФункционируют в форме гомотетрамеров1PKAЦитоплазмаH1H2H3H4H5H6LELBNPANPA271катионы3x109 молекул/сек

Clin J Am Soc Nephrol 10: 135–146, 2015AC, adenylate cyclase; AVP,

H2OM3Rα1RPLCβPIP2IP3Ca2+CaMCaMKIInNOSNOsGCГТФцГМФПК-GcADPrАпикальная мембранаБазолатеральная мембранаРегуляция встраивания аквапорина 5 (AQP5) в плазматическую мембрану клеток

Корковый слойкортикальная собирательная трубочканаружная медуллярная собирательная трубочка внутренняя медуллярная собирательная трубочка

OREОсмолитики: сорбит, глицерофосфохолин бетаин и др.Защита клеток от осмотического шокаAQP2 UT-A1

Регуляция обмена кальция

кишечниккостьпочкиреабсорбцияминерализациявсасываниеPTH1,25-(OH)2D3кальцитонинCa2+Ca2+???Система ауторегуляции уровня кальция крови

Сенсор Са2+ - CaRПоддержание гомеостаза кальция крови

1α,25 – дигидроксивитамин D3

Механизм преимущественного синтеза 1,25(OH)2D3 в проксимальных канальцах почек 1α-гидроксилаза = CYP27B1Рахит

Модель репрессии 1,25-диоксивитамином D3 собственного биосинтезакоактиваторыкорепрессорыNucleic Acids Res. 2007;35(8):2734-47

Паратгормон

NF-YnVDRE1nVDRE2-793-746PTHNF-YVDR/RXRVDR/RXRАPTH-3,5 тпнnCaREAPE1HDACCa2+HATp300БгистоныCaRD3Негативная регуляция экспрессии гена паратгормона (PTH). А: 1,25-(OH)2D3 вызывает вытеснение

Рецепторы паратгормона – ПТГ,надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками

Кальцитонин

КальцитонинС- клетки щитовидной железы глюкагон, пентагастрин[упреждение подъема кальция в крови при

Регуляция обмена кальция вкостной ткани, почках и кишечнике

Разрушение неорганическогои органического компонентаФормирование органическогоматрикса и его минерализацияСтимуляторы формирования остеокластов -

кортикальное толстое восходящее колено Корковый слойклубочекплотное пятнодистальный извитой каналецсоединительная трубочкакортикальная собирательная

Ca2+ГормоныцАМФCaRCaRCa2+Ca2+АК20-HETECl-2Cl-Na+K+K+КровьМочаПредполагаемый механизм регуляции кальцием крови реабсорбции Ca2+ из мочи в восходящем

46810нормаБез PTH ивитамина DCa2+ сыворотки00,20,4Ca2+ мочиИнактивирующие мутации CaRРоль гормонов и сенсора

Трансцеллюлярный транспорт кальция в дистальном отделе нефронаКальций поступает в клетки из

А. Архитектура кальциевого канала TRPV6 (=CAT1). Б. Функциональные элементы субъединицы канала.

↑ Ca2+CaR↓ реабсорбции Na+[восходящее колено петли Генле][собирательная трубочка]↓ концентрированиямочи↓ люминального потенциала↓

Обмен фосфата

Основные транспортеры фосфата в проксимальном отделе нефрона, где реабсорбируется 60-70% (А)

Структурная организация представителей трех групп зависимых от Na+ транспортеров фосфата

Похожие презентации

60-70% NaCl
и H2O
Na+2Cl-K+ котранспортер
Na+/H+ обменник
20-30% NaCl
Ca2+
H2O не всасывается
Na+Cl- котранспортер
5-10% NaCl
ENaC каналы
До

Цикл работы Na+-K+-АТФазы
K+
Na+
P
Na+
K+
АТФ
АДФ
E2 конформация
E1 конформация – высокое сродство к АТФ

Архитектура нефрона и основные области действия гормонов
на транспорт натрия (

CAIV
CAII
ПК-A
Направление в базолатеральную мембрану
цитоплазма
1079
1
Na+-HCO3- котранспортер NBC-1. CAII и CAIV – сайты

Регуляция Na+-K+-АТФазы
в проксимальных канальцах
Salt-Inducible Protein Kinase (SIK)
Дофамин
D1Rs
Na+
ангиотензин

Предполагаемый механизм стимулирующего действия глюкокортикоидов
на активность Na+/H+ обменника в проксимальных

Предполагаемая топология и выявленные сайты регуляторного фосфорилирования
Na+-K+-2Cl- котранспортера апикальной мембраны

PDE2 - фосфодиэстераза 2
Регуляция BSC-1/NKCC2

Транспорт ионов в собирательных трубочках
ROMK - калиевые каналы наружного медуллярного слоя

Альдостерон
Sgk1
ENaC
Вазопрессин
PK-A
Снижение
скорости
деградации
(экспрессия)
Nedd4-2
ENaC
(экспрессия)
ENaC

Транспорт ионов в собирательных трубочках
ROMK - калиевые каналы наружного медуллярного слоя

Предполагаемая структура аквапоринов
Функционируют в форме гомотетрамеров
1
PKA
Цитоплазма
H1
H2
H3
H4
H5
H6
LE
LB
NPA
NPA
271
катионы
3x109 молекул/сек

Clin J Am Soc Nephrol 10: 135–146, 2015
AC, adenylate cyclase; AVP,

Корковый слой
кортикальная собирательная трубочка
наружная медуллярная собирательная трубочка
внутренняя медуллярная собирательная трубочка

ORE
Осмолитики: сорбит, глицерофосфохолин бетаин и др.
Защита клеток от осмотического шока
AQP2 UT-A1

кишечник
кость
почки
реабсорбция
минерализация
всасывание
PTH
1,25-(OH)2D3
кальцитонин
Ca2+
Ca2+
?
?
?
Система ауторегуляции уровня кальция крови

Сенсор Са2+ - CaR
Поддержание гомеостаза кальция крови

Механизм преимущественного синтеза 1,25(OH)2D3
в проксимальных канальцах почек
1α-гидроксилаза = CYP27B1
Рахит

Модель репрессии 1,25-диоксивитамином D3 собственного биосинтеза
коактиваторы
корепрессоры
Nucleic Acids Res.
2007;35(8):2734-47

NF-Y
nVDRE1
nVDRE2
-793
-746
PTH
NF-Y
VDR/RXR
VDR/RXR
А
PTH
-3,5 тпн
nCaRE
APE1
HDAC
Ca2+
HAT
p300
Б
гистоны
CaR
D3
Негативная регуляция экспрессии гена паратгормона (PTH). А: 1,25-(OH)2D3 вызывает вытеснение

Рецепторы паратгормона – ПТГ,
надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками

Кальцитонин
С- клетки щитовидной железы
глюкагон, пентагастрин
[упреждение подъема кальция в крови при

Регуляция обмена кальция в
костной ткани, почках и кишечнике

Разрушение неорганического
и органического компонента
Формирование органического
матрикса и его минерализация
Стимуляторы формирования
остеокластов -

кортикальное толстое восходящее колено
Корковый слой
клубочек
плотное пятно
дистальный извитой каналец
соединительная трубочка
кортикальная собирательная

Ca2+
Гормоны
цАМФ
CaR
CaR
Ca2+
Ca2+
АК
20-HETE
Cl-
2Cl-
Na+
K+
K+
Кровь
Моча
Предполагаемый механизм регуляции кальцием крови реабсорбции Ca2+ из мочи в восходящем

4
6
8
10
норма
Без PTH и
витамина D
Ca2+ сыворотки
0
0,2
0,4
Ca2+ мочи
Инактивирующие
мутации CaR
Роль гормонов и сенсора

Трансцеллюлярный транспорт кальция в дистальном отделе нефрона
Кальций поступает в клетки из

↑ Ca2+
CaR
↓ реабсорбции Na+
[восходящее колено петли Генле]
[собирательная трубочка]
↓ концентрирования
мочи
↓ люминального
потенциала
↓