Фехромоцитома

клеток, продуцирующая катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин)
Параганглиома (ПГ) – опухоль, состоящая из вненадпочечниковой хромаффинной ткани симпатических паравертебральных ганглиев грудной клетки, брюшной полости и таза. Параганглиомы, также, могут развиваться и ганглиях шеи и в основании черепа вдоль язкоглоточного (IX) и блуждающего (X) нервов, но такие параганглиомы не продуцируют катехоламины.
Так как мозговой слой надпочечника фактически является одним из крупных параганглиев, то надпочечниковые феохромоцитомы можно рассматривать как частный случай параганглиомы
Около 80-85% опухолей хромаффинной ткани – феохромоцитомы, в то время как примерно 15-20 % - параганглиомы

Определение

выявляется 0,05-0,1 % пациентов
У детей распространенность ФХЦ/ПГ выше – около 1,7%
По меньшей мере, у трети пациентов с ФХЦ/ПГ причиной заболевания является наследственная мутация
Распространенность злокачественных форм ФХЦ составляет 10-17% (критерием злокачественности ФХЦ являются не морфологические и иммуногистохимические изменения, свойственные клеточному атипизму, а наличие метастазов в нехромаффинной ткани)

Эпидемиология1

1 – Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации «Феохромоцитома/параганглиома». Доступ: kr272_feohromocitoma-paraganglioma.pdf (rae-org.ru)

в результате миграции клеток нервного гребня. В процессе миграции происходит дивергентная дифференцировка малодифференцированных клеток в симпатобласты и хромаффинобласты. Хромаффинобласты внедряются в интерреналовое тело, где размножаются и дифференцируются в хромаффиноциты и дают начало мозгу надпочечников. Симпатобласты дивергентно дифференцируются в нейроны и глиоциты интрамуральных ганглиев
Элементы автономной нервной системы, являющиеся источниками параганглиом, также являются производными нервного гребня. На 5 неделе развития зародыша нейробласты мигрируют из грудного нервного гребешка для формирования части симпатоадреналовой (!) системы, которая будет представлена симпатическими сплетениями и паравертебральными ганглиями

Эмбриологическая общность источников феохромоцитом и параганглиом

COLLECTION OF MEDICAL ILLUSTRATIONS: ENDOCRINE SYSTEM, Volume 2, Second Edition / William F. Young. – Philadelphia, PA : Elsevier Health Sciences, 2011. – 256 с.

хромаффинной ткани: парааортальная область от диафрагмы до нижних полюсов почек, перикард, мочевой пузырь, предстательная железа

наследования (1/30 000 чел.), вызванный герминальной (врожденной) мутацией протоонкогена Ret, а в половине случаев вновь возникшей мутацией в отцовском аллеле этого гена
Патогенез: выделяют 2 варианта синдрома: 2A (Сиппла) и 2B (Горлина), при которых происходит развитие опухолей из структур нейроэктодермального (!) происхождения
MEN-2A:
Возникновение точечной мутации в гене Ret, кодирующего рецептор тирозинкиназы (необходим для связывания глиального нейротрофического фактора (GDNF), передающего сигналы роста и дифференцировки)
Эта мутация приводит к изменению структуры внеклеточного домена одноименного рецептора (Ret-протеина), инициирует его постоянную димеризацию и активацию в нейроэндокринных тканях, что влечет за собой бесконтрольную клеточную пролиферацию
MEN-2B:
При данном синдроме мутация в гене Ret затрагивает цитоплазматический каталитический домен одноименного рецептора, что нарушает субстратную специфичность тирозинкиназы и приводит к опухолевому росту

миссенс-мутация) в гене VHL, локализованном на 3-й хромосоме (3p25/26) и отвечающем за подавление роста опухоли; тип наследования – аутосомно-доминантный; частота выявления – 1/36 000 чел.
Классификация: на основании корреляции фенотипа (клинических проявлений заболевания) и генотипа выделяют 2 типа данного синдрома: 1 тип – поражение сетчатки, диффузное появление опухолей и кист в ЦНС, различных эндокринных органах и в почках, но без феохромоцитомы, 2 тип – с феохромоцитомой и риском рака почки
Патогенез:
Клетки с дефицитом продукта гена VHL – белка pVHL накапливают фактор, индуцирующий гипоксию (HIF)
Под воздействием высокой концентрации HIF происходит перепроизводство HIF-зависимых продуктов (для адаптации к «гипоксии»): сосудистого эндотелиального фактора (VEGF), эритропоэтина и трансформирующего ростового фактора альфа (TGF)
В основе этого производства – сверхрегулирование различных генов, участвующих в патогенезе гипоксии. При их активной экспрессии происходит ускорение ангиогенеза, нарушается регуляция клеточного цикла

на 17-й хромосоме (17q11.2), кодирующего синтез белка нейрофибрина
Патогенез:
Возникновение различных дефектов гена NF1 приводит к возникновению аномального нейрофибрина (в зависимости от типа дефекта гена может образовываться как «усеченные» белки с повреждением функционально-значимых участков, так и полностью отсутствовать транскрипт)
Нарушение структуры нейрофибрина или его полное отсутствие не позволяет инактивировать белок RAS через активацию ГТФазы ГТФаза-активирующим доменом
RAS-ГТФ (активная форма белка) не инактивируется ГТФазой и не становится неактивной формой RAS-ГДФ, что приводит к смещению равновесия в сторону пролиферации и активации опухолевого роста

заболеваний по Роббинсу и Котрану / Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., Астер Дж. К.; пер. с англ.; под ред. Е.А. Коган. В 3 т. Том 1: главы 1-10. — М.: Логосфера, 2014. — 624 с.; ил.;

феохромоцитом надпочечников являются двухсторонними
10% феохромоцитом надпочечников – злокачественные
10% феохромоцитом надпочечников не сопровождаются артериальной гипертензией

(антипсихотические средства) – метоклопрамид, дроперидол, хлорпромазин и др.;
Блокаторы β-адренорецепторов (неселективные и в больших дозах – селективные) – пропранолол, соталол, надолол, лабеталол и др.;
Симпатомиметики – эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин и др.;
Опиоидные анальгетики – морфин, трамадол;
Ингибиторы обратного захвата норадреналина (включая трициклические антидепрессанты) – амитриптилин, имипрамин и др.;
Ингибиторы обратного захвата серотонина – пароксетин, флуоксетин
Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) – транилципромин, моклобемид, фенелзин
Глюкокортикостероиды – дексаметазон, преднизолон, гидрокортизон, бетаметазон
Пептиды – АКТГ, глюкагон
Миорелаксанты – сукцинилхолин, тубокурарин

Провоцирующие фармакологические факторы

виде кризов)
Развитию тахикардии (β1), головной боли, повышенному потоотделению (α), тремору, приступу тревоги (стимуляция симпатической нервной системы)
Болевой синдром: возникновение болей за грудиной по типу стенокардии
Патология сердца: риск развития ОИМ, острой сердечной недостаточности, аритмий (фибрилляция желудочков), катехоламиновой кардиомиопатии (токсическое действие катехоламинов непосредственно на кардиомиоциты + спазм коронарных сосудов)
Патология сосудистой системы и органо-мишеней: риск развития гемодинамических нарушений, на их фоне – риск отека легких и ОНМК

Клинические признаки

терапии

Терапевтическое:
α-адреноблокаторы (блокирование действия катехоламинов)
β-адреноблокаторы (нормализация сердечной деятельности)

ENDOCRINE SYSTEM, Volume 2, Second Edition / William F. Young. – Philadelphia, PA : Elsevier Health Sciences, 2011. – 256 с.
2.Гистология, эмбриология, цитология : учебник / Ю. И. Афанасьев, Н. А. Юрина, Б. В. Алешин и др. ; под ред. Ю. И. Афанасьева, Н. А. Юриной. – 6-е из., перераб. и доп. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. – 800 с. : ил.
3.Дедов И. И., Бельцевич Д. Г., Кузнецов Н. С., Мельниченко Г. А. Феохромоцитома. – М. : Практическая медицина, 2005. – 216 с.
4.Ершова Е. В., Юкина М. Ю., Трошина Е. А., Бельцевич Д. Г., Мустафаева Э. З. Синдром фон Хиппеля-Линдау // Ожирение и метаболизм. 2011. №2.
5.Ларина И.И., Платонова Н.М., Трошина Е.А., Рослякова А.А., Бельцевич Д.Г., Селиванова Л.С., Юкина М.Ю., Никанкина Л.В., Малышева Н.М., Тюльпаков А.Н., Ковалевич Л.Д. Синдром фон Гиппеля-Линдау: особенности лечения и наблюдения. Клинический случай и краткий обзор литературы // Архивъ внутренней медицины. 2019. №3 (47).
6.Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации «Феохромоцитома/параганглиома». Доступ: kr272_feohromocitoma-paraganglioma.pdf (rae-org.ru)
7.Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Котрану / Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., Астер Дж. К.; пер. с англ.; под ред. Е.А. Коган. В 3 т. Том 1: главы 1-10. — М.: Логосфера, 2014. — 624 с.; ил.
8.Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Котрану / Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., Астер Дж. К.; пер. с англ.; под ред. Е.А. Коган, Р.А. Серова, Е.А. Дубовой, К.А. Павлова. В 3 т. Том 3: главы 21-29. — М.: Логосфера, 2016. — 500 с.; ил.
9.Шнайдер Н. А., Горелов А. И. Нейрофиброматоз первого типа (болезнь Реклингхаузена) // Сибирское медицинское обозрение. 2007. №3.
10.Юкина М. Ю., Трошина Е. А., Бельцевич Д. Г. Наследственные синдромы ассоциированные с феохромоцитомой. Часть 2. Терапевтический архив. 2015;87(10):115-119.
11.Юкина М. Ю., Трошина Е. А., Бельцевич Д. Г. Наследственные синдромы, ассоциированные с феохромоцитомой. Часть 1. Терапевтический архив. 2015;87(9):102-105.
12.Юкина М.Ю., Гончаров Н.П., Бельцевич Д.Г., Трошина Е.А. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа // Пробл. эндокр.. 2011. №6.
13.Юкина М.Ю., Тюльпаков А.Н., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г. Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром) // Пробл. эндокр.. 2012. №2.