Патогенетические гипотезы шизофрении

Вартанян 1982, Gershon et al., 1982; Gottesman and Shields, 1982; Torgensen et al., 1986; Kendler et al., 1993).

Высокая частота встречаемости шизофрении среди членов семей больных (вероятность заболевания для родственников -10%, в популяции -1,5%) .
Степень конкордантности (совпадения) у монозиготных близнецов выше, чем у дизиготных (50% и 10%, соответственно).
Большая частота встречаемости шизофрении у биологических родственников усыновленных людей с шизофренией, чем у их приемных родителей.
Дети, родившиеся от больных родителей и усыновленные здоровыми, сохраняют повышенную вероятность заболевания (10%).

факторов) – 80%.
Современные генетические представления:
Шизофрения – заболевание, имеющее наследственную предрасположенность, которая реализуется при взаимодействии генетических факторов с влиянием окружающей среды.

Psychiatry, 2007)

Аргументы «за»:
частота возникновения шизофрении постоянна во всех популяциях (по основным симптомам);
структурные изменения в головном мозге встречаются с одинаковой частотой во всех популяциях;
возраст манифестации заболевания определяет специфические особенности клинических проявлений;
отмечены гендерные различия в течении и исходе болезни – у мужчин шизофрения начинается раньше и имеет более неблагоприятный исход;
основные симптомы психоза связаны с речевыми процессами (бред, расстройства мышления, вербальный галлюциноз), т.е. специфичны только для человека.
Ген – на псевдоаутосомном участке Х и Y хромосом

(Nature, 2006г.)

хромосома 1
(риск повышен в 3 раза)
хромосома 15
(риск повышен в 15 раз)

нуклеотидные замены в генах,
изменение числа копий генов,
изменение количества хромосом.

модификация гена увеличивает риск развития шизофрении.
ШИЗОФРЕНИЯ – разнородное, полигенно-мультифакторное заболевание с множественными распространенными генетическими полиморфизмами, каждый из которых вносит небольшой вклад в подверженность заболеванию.

– следствие вирусного заражения во внутриутробный период развития
Конкретного вируса не обнаружено!

ограниченные участки мозга.
Способность влиять на функционирование клеток без изменения их структуры.
Длительный латентный период (медленные вирусы).
Возможность передачи вируса вместе с геном.
Важное условие – попадание вируса в мозг развивающегося плода в критические периоды его развития

трех месяцев беременности, большая вероятность родить больного шизофренией ребенка.
Существование группы вирусов, способных поражать нервную систему.
Сезонность рождения будущих больных.
Существование наследственной предрасположенности к вирусным инфекциям.
Возможность передачи вируса вместе с геном.

и родов
Месяц рождения (зима-начало весны)
Пожилой возраст отца к моменту рождения ребенка

СОЦИАЛЬНЫЕ
Миграция
Урбанизация

(Weinberger D.R., 80-е годы ХХ века)

Шизофрения – заболевание, вызванное дефектами развития мозга
Причины нарушения развития нервной системы:
наследственные факторы,
вирусы,
токсины,
алиментарные факторы,
осложнения при беременности

мозга
- сокращение объема височной коры
- сокращение объема гиппокампально-амигдалярного комплекса
- расширение боковых желудочков
- изменение пропорции серого и белого вещества
2. Нарушение цитоархитектоники нейронов в коре мозга
3. Отсутствие чрезмерного глиоза в мозге
4. Отсутствие нормальной мозговой асимметрии

молекула нейрональной адгезии, GAP3-протеин, ассоциированный с ростом).
6. Нарушение формирования извилин (гирификация).
7. «Мягкие» неврологические знаки и поведенческие особенности в детстве у людей, впоследствии заболевших шизофренией.
8. Более высокий уровень незначительных физических аномалий (дерматоглифика, посадка ушных раковин, высокое сводчатое небо и т.д.).
9. Экспериментальные свидетельства возможности «отставленности» последствий внутриутробных нарушений развития мозга.

экзогенных и эндогенных факторов (генетитческие, вирусы, токсины, алиментарные факторы, родовая травма и т.д.)
Патофизиология: нарушение процессов развития мозга (миграция клеток, прунинг и спрутинг, синаптогенез, апоптоз)
Анатомические и функциональные нарушения в формировании нейронных сетей
Ухудшение фундаментальных нервных процессов, лежащих в основе когнитивных функций.
Феноменология: ухудшение вторичных когнитивных процессов (внимание, память, язык, эмоции)
Феноменология: симптомы шизофрении (позитивные, негативные, речевые нарушения и т.д.)

спектра, возможно, является структурно-функциональная рассогласованность различных отделов головного мозга. На феноменологическом уровне эти нарушения проявляются в виде расстройств комплексного восприятия окружающей обстановки, начиная от элементарных обстоятельств (напр., снижение реакции на боль), вплоть до сложного синтетического анализа социального контекста (эмоций окружающих людей, оценки их поведения и пр.).

Основание:
активация психостимуляторами D-R .
нерезерпиновые нейролептики – антагонисты DA.
корреляция между дозой антипсихотиков и способностью блокировать D2- R.

дисбаланса DA-системы в различных отделах мозга:
гиперактивация мезолимбических проекций (приводит к гиперстимуляции D2-рецепторов и позитивным симптомам)
гипоактивность мезокортикальных проекций (приводит к гипостимуляции D1-рецепторов, негативным симптомам и когнитивным нарушениям, феномен гипофронтальности).

эффект атипичных нейролептиков связан не столько с действием на D2-R, но с их способностью ингибировать 5-НТ2.
Реципрокные отношения ДА и 5НТ в дофаминэргических системах мозга.

результат снижения активности ГЛУ-зависимого проведения нервных импульсов из-за недостаточной активности (ингибирования) ГЛУ-рецепторов NMDA типа.
Основание :
пониженное содержание глутамата в ликворе больных шизофренией

Tamminga, C. Beasley, S. Tsai 2000-2008 гг.)

Болезнь – результат нарушений в любом из многочисленных механизмов, воздействующих на Глу-рецепторы разных типов:
Модификация активности рецепторов.
Изменение активности ферментов, участвующих в метаболизме ГЛУ.
Изменение активности глу-транспортера и др.

серотонин-глутаматных рецепторных комплексов в коре мозга 5-HT2-mGluR2)
При шизофрении наблюдается повышение активности 5-HT2 и снижение активности mGluR2, что может явится дополнительной причиной гипофункции Глу-системы.

60-70е годы ХХ века)

Циркулирующие в крови больных аутоантитела (ААТ) к нейроантигенам, проникая в мозг, нарушают функционирование нейронных сетей и/или синаптическую передачу
Экспериментальные подтверждения гипотезы:
выявление иммунопозитивных клеток на срезах мозга
Изменение электрической активности нейронов при аппликации ААТ
Негативное влияние ААТ на процессы нейроонтогенеза
Способность ААТ проникать через ГЭБ

при шизофрении)

Увеличение концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-6, ИЛ-8, TNF alpha, гамма-интерферона).
Присутствие в крови маркеров воспаления (увеличение концентрации СРБ, молекул адгезии (sICAM), IgG, фосфолипазной активности и т.д).
Активация иммунных клеток в сыворотке (моноциты, Т-лимфоциты, натуральные киллеры).
Увеличение продукции свободных радикалов NO.
Активация микроглии в мозге.
Нарушения микрососудистого русла (мозгового кровотока).

глу-системы и реципрокно активирует DA-систему).
Функциональный антагонист серотонина (вызывает депрессивную симптоматику при шизофрении).
Снижает проницаемость ГЭБ для триптофана.
Нарушает природные циркадные ритмы (за счет снижения синтеза мелатонина).

G. (2004г)

Болезнь – результат дизрегуляции метаболизма триптофана, связанный с активацией факторами неспецифического иммунитета триптофан-2,3-диоксигеназы – фермента, направляющего метаболизм триптофана в сторону избытка кинуреновой кислоты и реципрокно снижающий синтез серотонина и мелатонина
Ингибиторы триптофан-2,3-диоксигеназы – перспективная мишень для создания новых типов антипсихотиков и антидепрессантов

(DA, 5HT,Glu), метаболизма триптофана.
Эти нарушения формируют сложно организованный паттерн изменений, характерных для шизофрении.
Исследование взаимосвязей внутри этого паттерна – ключевая задача биологической психиатрии в области исследований шизофрении.

®

Ксеплион

действующие вещества препарата Рисполепт ®:
- рисперидон
- 9-гидроксирисперидон

*группа бензисоксазола: 3-(2-(4-(6-флуоро-1,2-бензисоксазол-3-ил)пиперидино)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4H-пиридо(1,2-a)пиримидин-4-он

1. Gopal et al. Curr Med Res Opin 2010;26:377–387

вероятностью лекарственных взаимодействий
Инновативную систему осмотически контролируемого высвобождения препарата5

1. Kane et al. Schizophr Res 2007;90:147–61; 2. Marder et al. Biol Psychiatry in press 3. Davidson et al. 2007 Schizophr Res 2007;93:117–30 4. Kramer et al. J Clin Pyschopharmacology 2007;27:6–14 5. Conley et al. Curr Med Res Opin 2006;22:1879–92

легких и
среднетяжелых нарушениях
функции печени

Палиперидон –
новый мощный антипсихотик
(метаболит рисперидона)

преимущественно
почками
59% выделяется с мочой в неизменном виде2 (не подвергается интенсивному метаболизму в печени)
Не вызывает клинически значимых взаимодействий с лекарственными препаратами, метаболизирующимися через CYP450
Не требуется коррекции дозы у пациентов с легкими и среднетяжелыми нарушениями функции печени и у курильщиков3

палиперидон

1. Karlsson et al. ASCPT, Baltimore 8–11 March 2006. Poster PIII-57 2. Vermeir et al. ECNP, Amsterdam, 21–25 October 2005. Poster P.8.097 3. Invega® (paliperidone) prolonged-release tablets SmPC, 2007

отделение 1

Вода

Вода

Conley et al. Curr Med Res Opin 2006;22:1879–92

Полупроницаемая мембрана, контролирующая всасывание жидкости

Осмотически активное вещество

колебания концентрации в плазме без пиков и падений2–4 (меньше побочных эффектов)
Отсутствие падений концентрации (стабильность эффекта)
Дает возможность однократного дозирования2–4
Не требует титрования дозы: стартовая доза равна терапевтической3,4

1. Karlsson et al. Eur Neuropsychopharmacol 2005;15(Suppl 3):S386 2. Keith. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006;30:996–1008 3. Conley et al. Curr Med Res Opin 2006;22:1879–92 4. Kane et al. Schizophr Res 2007;90:147–61

et al. CINP 2006, Chicago, IL, USA, 9–13 July 2006. Poster P02.226 and data on file

исследований

Объединенный анализ безопасности

плацебо
Инвега
3 мг

Инвега
6 мг

Инвега
9 мг

Инвега
12 мг

Средняя исходная масса тела (СО): ~72.1–78.6 (16.4–20.4)

Meyer et al. CINP 2006, Chicago, IL, USA. 9–13 July. Poster P03.2024

n=355

n=127

n=235

n=246

n=241

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

Среднее изменение массы тела (SE)

(кг)

эффекты, потенциально связанные с пролактином (аменорея, галакторея, гинекомастия), зафиксированы у 2% пациентов (vs. 1% в группе плацебо). Связь между повышением пролактина и развитием ПЯ полностью не установлена2–5
Максимальное среднее повышение концентрации сывороточного пролактина обычно наблюдалось на 15 день лечения и сохранялось выше исходных уровней к концу исследования

1. Data on file; 2. Hamner. Ann Clin Psychiatry 2002;14:163–73; 3. Lean and De Smedt. Int Clin Psychopharmacol 2004;19:31–35 4. Hummer and Huber. Curr Med Res Opin 2004;20:189–97; 5. Kleinberg et al. J Clin Psychopharmacol 1999;19:57–61

мг1
3 мг: Более высокая частота прекращения терапии из-за недостаточной эффективности и частота 30%-клинического ответа ниже* в сравнении с 6 мг2
Побочные явления, включая ЭПС и изменения массы тела, при применении 6 мг были сравнимыми с плацебо1
Дозой 6 мг достигается оптимальная занятость рецепторов2
6 мг – рекомендованная доза; отдельные пациенты могут нуждаться в более низкой или более высокой дозе

1. Meltzer et al. CINP 2006, Chicago, IL, USA, 9–13 July 2006. Poster P02.226
2. Karlsson et al. ASCPT; March 8–11, 2006; Baltimore, MD, USA. Poster PIII–57

доза
Не требуется инициального титрования
Гибкость доз – существуют формы выпуска от 3 до 12 мг для пациентов, нуждающихся в низких или высоких дозах
Рекомендуется утренний прием, обусловленный технологией OROS®
Прием Инвеги не зависит от приема пищи

доставки в течение 24 часов1
В основных исследованиях продемонстрирована стабильная эффективность
Достоверное улучшение широкого спектра симптомов шизофрении2
Раннее начало действия
Эффективность в предотвращении обострений3
Достоверное улучшение повседневного и социального функционирования2
Доказанная безопасность и переносимость
ЭПС и изменения массы тела в рекомендованной дозе 6 мг сравнимы с плацебо2
Отсутствие клинически значимых изменений липидов и глюкозы как в 6-недельных, так и в длительных исследованиях4

1. Conley et al. Curr Med Res Opin 2006;22:1879–92; 2. Meltzer H et al. CINP 2006, Chicago, IL, USA, 9–13 July 2006. Poster P02.226 3. Kramer et al. J Clin Psychopharm 2007;27:6–14; 4. Kramer et al. APA 2007, San Diego, CA, May 19–24. Poster NR498

6 мг или 9 мг палиперидона
Дети и подростки: не рекомендовано.
Пожилые пациенты: с осторожностью у пожилых пациентов с факторами риска развития инсульта.
Пациенты с нарушением функции почек: при легкой и средней степени нарушения функции почек рекомендовано начинать терапию с 3 мг один раз в сутки. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек рекомендована терапевтическая доза 3 мг через день.
Пациенты с нарушениями функции печени: при легкой или средней степени нарушения функции печени не требуется коррекции дозы. Назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями печеночной функции.

удлинения интервала QT.
С осторожностью назначать пациентам с цереброваскулярными нарушениями или предрасположенностью к гипотензии.
С осторожностью назначать пациентам с судорожным синдромом в анамнезе, т.к. потенциально может понижать порог судорожной готовности.

Инструкция по применению

®

Ксеплион

действующие вещества препарата Рисполепт ®:
- рисперидон
- 9-гидроксирисперидон

*группа бензисоксазола: 3-(2-(4-(6-флуоро-1,2-бензисоксазол-3-ил)пиперидино)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4H-пиридо(1,2-a)пиримидин-4-он

1. Gopal et al. Curr Med Res Opin 2010;26:377–387

шизофрении. На КСЕПЛИОН удобно переводить взрослых пациентов, состояние которых было стабилизировано палиперидоном и
ли рисперидоном.У некоторых взрослых пациентов с шизофренией, ранее реагировавших на пероральные палиперидон или рисперидон, КСЕПЛИОН может применяться без предварительной стабилизации пероральными средствами, если психотические симптомы имеют легкую/среднюю степень тяжести и требуется терапия инъ

кислоты) палиперидона.
Форма: водная суспензия для внутримышечного ведения пролонгированного действия.
Хранение: при комнатной температуре в виде готовой суспензии
Механизм действия: антагонист D2 и серотониновых 5-HT2A рецепторов, антагонист α1- и α2- адренергических и H1-гистаминергических рецепторов. Отсутствие блокады холинергических, мускариновых, ß1- и ß2-адренергических рецепторов (способствует хорошей переносимости)
Метаболизм: выводится преимущественно почками (80% выводится с мочой), слабо метаболизируется печенью (отсутствие клинически значимых взаимодействий с препаратами, метаболизиуемыми CYP450), не требует коррекции дозы у пациентов с низкой или средней степенью печеночной недостаточности

1. Invega® (paliperidone ER) prolonged-release tablets SmPC, December 2010;
2. Vermeir et al. Drug Metab Dispos 2008;36:769–779

достигается к 13-14 дню для дельтовидного введения и к 13-17 дню при введении в ягодичную мышцу
Высвобождение препарата начинается в первый день после инъекции
Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) после однократного введения в дельтовидную мышцу на 28% выше, чем при введении в ягодичную мышцу
Стабильная концентрация при рекомендованной схеме инициирующей терапии достигалась в течение 1 недели
Средний период полувыведения – 25–49 дней (выше при высоких дозах)

1. Proposed Xeplion® EU SmPC; 2. Samtani et al. Poster presented at APA, May 16–21 2009, San Francisco, CA, USA

перорального перекрытия при начале терапии (за счет особой схемы старта). Возможно введение в дельтовидную и ягодичную мышцы (поставляется с двумя иглами)
Дозы: 25-150 мг-экв (или 39-234 мг)

4 краткосрочных и долгосрочном КИ 3 фазы (значительно и статистически достоверно более высокие баллы PANSS и более длительное время до прогрессирования заболевания)
Эффективность и безопасность относительно РК: сопоставимы (отсутствие преимущества)
Хорошая переносимость. Низкий уровень набора веса и ЭПС. Отсутствие сообщений о постинъекционном синдроме. Низкая степень влияния на печень

ПП дает относительно более стабильную концентрацию палиперидона в крови, чем Инвега

мл/мин):
Доза в интервале 25–100 мг исходя из особенностей переносимости и/или эффективности терапии у конкретного пациента
Средней/серьезной степени тяжести: применение не рекомендуется
Печеночная недостаточность:
Легкой/средней степени тяжести: корректировка дозы не требуется
Серьезной степени тяжести: применение палиперидона не исследовалось
Пациенты пожилого возраста:
Дозировка аналогична молодым взрослым; корректируйте дозу с учетом состояния почечной функции

1. Инструкция по применению препарата Ксеплион от 28.02.11, ЛСР-009014/10
2. Gopal et al. Curr Med Res Opin 2010;26:377–387

дозы
25–150 мг-экв

Подбор дозы
25–150 мг-экв

75 мг-экв (рекомендованная средняя доза)
дельтовидная/ягодичная мышца*

SmPC; Gopal et al. Curr Med Res Opin 2010;26:377–387

75 мг-экв (рекомендованная средняя доза)
дельтовидная/ягодичная мышца*

Не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов или людей с легкой или средней степенью печеночной недостаточности1
Может потребоваться коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью
Не наблюдалось синдрома постинъекционного делирия/седации

*Выбор иглы:
Длинная: ягодичные инъекции или дельтоидные инъекции у пациентов весом ≥90 кг
Короткая: дельтоидные инъекции у пациентов весом <90 кг

плановых инъекций

2

2

2

2

2

Терапия

3

4

4

4

3

3

состояние пациента было стабилизировано на терапии дозой 150 мг экв – в этом случае две первые инъекции должны быть по 100 мг экв

Gopal et al, 2010

экв концентрация палиперидона в плазме крови стабилизировалась до 3 мес
Все это время сохранялся риск субоптимального терапевтического ответа или отсутствия эффективности
После начального введения 150 мг экв у 84% пациентов уже через 1 неделю достигается терапевтическая концентрация палиперидона в плазме крови (7,5 нг/мл и выше)
Концентрация палиперидона в плазме крови 7.5 нг/мл – пороговое значение терапевтической концентрации (соответствует занятости центральных D2-рецепторов около 60%). На основании данных позитронно-эмиссионной томографии предполагается, что требуется занятость D2-рецепторов в диапазоне 60-80% для достижения удовлетворительного антипсихотического ответа
Рекомендованная начальная доза палиперидона пальмитата не просто является суммой рекомендованных суточных доз орального палиперидона ER (6 мг) для 1 месяца терапии, но вычислена на основании результатов клинических исследований и всестороннего популяционного фармакокинетического моделирования

Nanocrystal® (патент Elan Pharma International Limited)1, 2
После инъекции ПП медленно диффундирует из места введения, гидролизуясь до палиперидона2

1. http://www.elandrugtechnologies.com/nanocrystal technology; accessed 18 June 2010; 2. Citrome. Int J Clin Pract 2010;64:216–239; 3. Gopal et al. Curr Med Res Opin 2010;26:377–387

повышенная растворимасть
повышенная биоэквивалентность

ПП для внутримышечной инъекции

Elan Drug Technologies (2009). Technology focus: helping you bring products to market [Brochure]. Dublin, Ireland. Available at http://www.elandrugtechnologies.com/invisibleray/media/images/ _client_specific/TechnologyFocus2.pdf

Палиперидон

Пальмовая кислота

Сложноэфирная связь

Уменьшение размера кристаллов

Создание препарата

Сложные эфиры лежат в основе технологии нанокристаллов. Сложный эфир палиперидона дает возможность перевести этот действующее вещество в водную суспензию

из места введения в межклеточное вещество,
где гидролизуется эстеразами до палиперидона

H2O+эстеразы*

* ферменты, катализирующие гидролиз (расщепление при участии воды) сложных эфиров

мышечная ткань

в системный кровоток

межклеточное вещество

выбора места инъекции
Отмечается достоверное улучшение балла по шкале PANSS после 8 дней терапии у пациентов, получавших палиперидона пальмитат, по сравнению с группой плацебо1
Переносимость при инъекции препарата в дельтовидную и ягодичную мышцу сходна2
Инъекции в дельтовидную мышцу были несколько более болезненными по сравнению с аналогичными инъекциями в ягодичную мышцу
Каких-либо предпочтений в выборе места инъекции для различных доз выявлено не было2

1. Kramer et al. Int J Neuropsychopharmacol 2010;13:635–647; 2. Hough et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33:1022–1031