Сфинголипиды и их рецепторы

Слайд 3

Основные группы сфинголипидов и их роль в передаче сигнала
Сфингомиелин
Гликосфинголипиды

Слайд 4

Рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P)
Участие рецепторов S1P в сокращении гладких мышц сосудов и

желудка
стимул → образование S1P → активация рецепторов S1P1 и S1P2 → активация Gβγi и Gq → активация PLCβ3 и PLCβ1 → аккумуляция I3P → активация I3PR
→ высвобождение Ca2+ из внутриклеточных депо → активация киназы легких цепей миозина (MLCK) → фосфорилирование легких цепей миозина (MLC) → сокращение гладких мышц сосудов и желудка

Слайд 5

Сфинголипиды как посредники эффектов других сигнальных соединений

Слайд 6

Церамидаза
Сфингозинкиназа (SphK)
Сфингозин-1-фосфат
Церамидкиназа
Цермид-1-фосфат
Биосинтез сфинголипидов

Слайд 7

Регуляция биосинтеза сфингозин-1-фосфата (S1P)

Слайд 8

Рц – рецептор; Sph – сфингозин; Cer – церамид; SphK –

сфингозин-1-киназа; CerK – церамид-1-киназа; cPLA2 – цитозольная фосфолипаза A2; COX-2 – циклоксигеназа 2; AA – арахидоновая кислота.

Кооперация сфингозин-1-фосфата (S1P) и церамид-1-фосфата (C1P) в индукции интерлейкином 1β (ИЛ-1β) продукции простагландинов (PGE2)

сфингозин-1-киназа

церамид-1-киназа

цитозольная фосфолипаза A2

Слайд 9

Мембранные рецепторы прогестерона.
Структурное сходство с щелочной церамидазой (AlkCer) и проявление

ее активности

Слайд 10

Кудрявые (Frizzle) рецепторы

Слайд 11

Лиганды кудрявых рецепторов
Паракринные факторы семейства Wnt
Паракринные факторы семейства R-спондинов
Функции:
Регуляция работы β-катенина

(молекулы клеточной адгезии, комплексирующейся с кадгеринами) , участвующего в формировании клеточных пластов в эмбриогенезе, регенерации, опухолевом росте и инвазии;
Стимуляция развития яичника (Wnt4, R-спондин), стимуляция стероидогенеза
Нарушение экспрессии бета-катенина играет важную роль в развитии опухолевых заболеваний.

Слайд 12

Паракринные регуляторы Wnt/кудрявые рецепторы Fz
регулируют локализацию Фламинго через β-катенин

Слайд 13

Особенности рецепции и проведения сигнала
Потребность в вспомогательных рецепторах (корецепторах):
Рецепторы, родственные рецепторам

липопротеидов низкой плотности (LRP)
Модуляция эффектов секретируемыми белками, родственными кудрявым рецепторам (sFRP)

Слайд 14

Секретируемые белки, родственные кудрявым рецепторам (sFRP)

Слайд 15

Обозначения: Dvl (dishevelled = взъерошенный); GSK = гликогенсинтазы киназа; APC =

adenomatosis polyposis coli; CKI = казеинкиназа I. TCF = T-cell factor; Gro = Groucho (брюзга)

Go, Gq

[CKIε, Par1]

GSK = киназа гликогенсинтазы

Dvl (dishevelled )= взъерошенный

Рецептор, родственный рецепторам липопротеидов низкой плотности (LRP)

CKI = казеинкиназа I

Транскрипционный фактор Т-клеток

Гены нейрогенеза, эмбриогенеза ряда тканей, гены митогенных белков, гены таламуса, препятствие ремиелинизации, пролиферация β-клеток,

Предполагаемый механизм проведения сигнала Wnt/R-спондинов с участием
рецепторов Fz и корецепторов LRP

Слайд 16

Сигнализация паракринных протеолипидных регуляторов Hedgehog
через рецепторы Smo (приглаженные)

Слайд 17

Паракринные протеолипидные регуляторы Hedgehog (hh)
Представители:
Sonic hedgehog (Shh)
Indian hedgehog (Ihh)
Desert

hedgehog (Dhh)
Функции:
Регуляция пространственной организации дифференцировки растущих тканей за счет градиента концентрации

Сенсоры Hedgehog:
белки Patched (заплатанные) (Ptc), ингибирующие рецепторы Smo без лиганда
Рецепторы:
приглаженные рецепторы Smo

Слайд 18

Слайд 19

Сенсор Patched (семейство мембранных белков-транспортеров)
Способен обеспечивать секрецию клетками холестерина и

снижение уровня холестерина в клетке. Ингибирование этой функции Patched в результате интернализации под действием hedgehog ведет к аккумуляции холестерина в клетке, что является необходимым условием для прекращения интернализации Smo и его локализации в ворсинках поверхности клетки (стадия 1 активации Smo)

Слайд 20

Сигнализация hedgehog
Ptc
Smo
Липидный ингибитор (витамин D3 ?)
Рецептор неактивен
Ptc
Smo
Рецептор активен
hedgehog
Киназа Fu
Киназы ПК-A,Sgg, CkIα
Smo
Протеасома
Эффекторные

гены (репрессия)

Smo

Эффекторные гены (активация)

Ptc = Patched (заплатанный)
Smo = Smoothened (приглаженный)
Sgg = Shaggy (косматый)
CkI –казеинкиназа I
Cos2 – Costal 2 (реберный)
Gli – ассоциированный с глиомой

Gαi -?

Циклопамин

Липидный активатор (оксистерины ?)

Gli155 – ассоциированный с глиомой транскрипционный фактор, предшественник Gli75

Слайд 21

PAPRGYPGQV
Тромбин
VQGPYG
N
N’
C
C
Сигнал
Привязанный лиганд
Активация PAR4 тромбином
Необратимость активации!
Рецепторы, сопряженные с G-белками,

активируемые протеолизом

Слайд 22

Суперсемейства мембранных рецепторов, не обладающих ферментативной активностью

Слайд 23

Рецепторы, сопряженные с адапторными белками

Слайд 24

Рецепторы
с доменом смерти

Слайд 25

Основные пути, ведущие к апоптозу
FADD - ассоциированный с Fas белок

с доменом смерти;
Bcl2 – белок 2 B-клеточной лимфомы; Apaf1 – фактор 1, активирующий апоптотическую протеазу; Cyt c – цитохром c; IAP -ингибитор апоптотических белков; Diablo - белок с низким pI, прямо связывающий IAP; Omi - один из белков, специфически взаимодействующих с Mxi2; Bax – ассоциированный с Bcl2 белок X;
Bid –агонист смерти, взаимодействующий с доменом BH3 (BH3 interacting domain death agonist); BH3 – белок семейства BH3-only (BH3)

Поврежденные митохондрии

Слайд 26

Лиганды
TNFα
LT-α,β
лиганды (L) антигенов:
FasL
CD27L
CD30L
CD40L
OX40L
4-1BBL
Apo-3L

Apo-2L
RANKL
GITRL
LIGHT
APRIL
BAFF
VEGI
TNFSF20
NGF

Рецепторы

TNF-RI (раств. лиганд)
TNF-RII (мембр. лиганд)
TNF-RIII
Fas
NGF-RI
CD27
CD30
CD40
OX40
4-1BB
DR3
DR4
DR6
RANK
OPG
GITR TNFRSF19

175

317

434

Cys

NSD

TNF-RI

адаптор

FAN

TRADD

эффектор

нейрональная сфингомиелиназа

факторы транскрипции
NF-κB
AP-1
каспаза-8

TNF-R1

Антиапоптоз

Апоптоз

NF-κB

AP-1

Каспазы

Протеолиз или альтернативный сплайсинг

Заякоренный лиганд

Растворимый лиганд

Домен смерти

SODD –
сайленсер доменов смерти

Слайд 27

SODD –
сайленсер доменов смерти
SODD
SODD
TNF-RI
TNF-RI
TRADD -
ассоциированный с рецептором TNF
домен

смерти

TNF

TRAF2 - ассоциированный с рецептором TNF фактор 2

Связывание с тримером TNFальфа обеспечивает:
образование межмолекулярных дисульфидных связей внеклеточных доменов и тримеризацию рецепторов
отделение SODD от TNF-R1 и олигомеризацию доменов DD рецептора и
взаимодействие с ними адаптора TRADD (ассоциированный с рецептором TNF домен смерти)
взаимодействие с TRADD других эффекторных молекул:
FADD (ассоциированный с Fas адапторный белок, содержащий домен смерти)
TRAF (ассоциированный с рецептором TNF фактор) - каскад MAP-киназ – АР-1, активация
RIP (взаимодействующий с рецептором белок – тирозинкиназа, содержащая домен смерти) –активация NFkB (выживание), активация каспаз (апоптоз)

FADD

Активация рецептора 1 TNFальфа и ее последствия

FADD - ассоциированный с Fas адапторный белок, содержащий домен смерти

Активация прокаспазы

Каскад МАР-киназ (АР-1), активация NFkB

RIP

RIP-белок, взаимодействующий с рецептором

Слайд 28

Пути проведения сигнала рецептором 1
фактора некроза опухолей альфа (TNF-RI).
DD

– домены смерти; TRADD, TRAF2, FADD –
адапторные белки;
ASK1 – киназа 1, регулирующая
сигнал апоптоза; MAPK – активируемая митогенами
протеинкиназа; MEK – MAPK/ERK-киназа; JNK –
киназа N-конца Jun; c-Jun – субъединица
транскрипционного фактора AP-1; NIK – киназа,
индуцирующая ядерный фактор NF-κB; IKK –
киназа I-κB; I-kB – ингибитор транскрипционного
фактора NF-κB

Выживание

ASK1 – киназа 1, регулирующая сигнал апоптоза

NIK-киназа,
индуцирующая ядерный фактор NF-κB

I-kB – ингибитор транскрипционного
фактора NF-κB

IKK –
киназа I-κB

RIP

RIP-белок, взаимодействующий с рецептором

Слайд 29

Взаимодействующий с рецептором белок RIP
DD – домен смерти; TyrKc – протеинкиназный

домен

Слайд 30

Активация NF-κB с участием RIP
в качестве киназы
NIK-киназа,
индуцирующая ядерный фактор

NF-κB

IKK –
киназа I-κB

I-kB – ингибитор транскрипционного
фактора NF-κB

Слайд 31

Активация АР-1 с участием RIP
в качестве киназы

Слайд 32

Взаимодействующий с рецептором белок RIP
DD – домен смерти; TyrKc – протеинкиназный

домен

Слайд 33

Смена путей проведения сигнала TNF-RI во времени
Первоначальный короткий период - активация

NFkB– выживание
Длительная действие – инактивация NFkB - апоптоз
Первоначальный короткий период – активация JNK – выживание
Длительная постоянная активация JNK – активация каспаз – апоптоз (ингибирование ASK1 (киназы 1, регулирующей сигнал апоптоза) белком AIP1)

Слайд 34

Пути проведения сигнала рецептором FAS

Слайд 35

Пути проведения сигнала рецептором 2
фактора некроза опухолей альфа (TNF-RII).
TANK

– ассоциированный с TRAF активатор NF-κB; TBK1 – связывающая TANK киназа 1

Слайд 36

Мембранные рецепторы
адипонектина и прогестинов

Слайд 37

Мембранные рецепторы, имеющие 7 трансмембранных доменов, гомологичные по структуре
Филогенетически и структурно

отличаются от рецепторов, сопряженных с G-белками
Мембранные рецепторы адипонектина и прогестинов отличаются по топологии:
рецепторы адипонектина – внеклеточный домен -С-конец
Мембранные рецепторы прогестинов – внеклеточный домен – N-конец

Структура мембранных рецепторов адипонектина-прогестинов (PAQRs)

Слайд 38

Рецептор адипонектина и проведение сигнала

Слайд 39

Тканеспецифичные эффекты адипонектина реализуются с участием адаптора APPL1 и активируемой АМФ

протеинкиназы AMPK

Слайд 40

G olf -G-белок обонятельных луковиц проводит сигнал с рецепторов феромонов
Мембранные рецепторы

прогестинов

Сфинголипиды и их рецепторы

Содержание