Клиническая фармакология Основы фармакокинетики и фармакодинамики

Определение класса доказанности рекомендаций по диагностике и лечению

Определение уровня доказанности рекомендаций по диагностике и лечению

Клиническая фармакология – наука, изучающая особенности эффективности и безопасности лекарственных средств

Разделы клинической фармакологии

Фармакокинетика и биоэквивалентность ЛС
Фармакодинамика
Фармакогенетика
Фармакоэкономика
Фармакоэпидемиология
Фармакомониторинг ПЭ ЛС
Клинические испытания ЛС

Фармакокинетика

Раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступления ЛС в организм человека, всасывание,

Фармакодинамика

Раздел клинической фармакологии, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств (желаемых и

Фармакодинамика

Изучает взаимодействие лекарственного вещества с молекулярными мишенями действия в органах и

Критерии клинической эффективности лекарственных средств

Критерии клинической эффективности при однократном применении лекарственного

Основные принципы рациональной фармакотерапии

Обоснованность
Минимизация
Рациональность
Экономичность
Контролируемость
Индивидуализированность

Комплаентность

Приверженность пациента к соблюдению выполнения режима применения назначенного лекарственного препарата
Влияющие

Механизмы действия лекарственных средств

Действие на специфические рецепторы
Влияние на активность ферментов
Физико-химическое действие

Рецепторы клеток

Макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям.

Агонисты рецепторов

Вещества прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов.

Антагонисты рецепторов

Вещества, препятствующие действию специфических агонистов, или блокирующие рецепторы.

Конкурентный антагонизм

Лекарственное вещество конкурирует с агонистом за одни и те же

Неконкурентный антагонизм

Лекарственное вещество занимает другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому

Рецепторы разделяют по чувствительности

Характеристика рецепторов клеток и лекарственных препаратов

Характеристика рецепторов клеток и лекарственных препаратов

Характеристика рецепторов клеток и лекарственных препаратов

Характеристика рецепторов клеток и лекарственных препаратов

Характеристика рецепторов клеток и лекарственных препаратов

Характеристика рецепторов клеток и лекарственных препаратов

Характеристика рецепторов клеток и лекарственных препаратов

Характеристика рецепторов клеток и лекарственных препаратов

Механизмы действия лекарственных средств

Действие на специфические рецепторы
Влияние на активность ферментов
Физико-химическое действие

Влияние на активность ферментов

Противовирусное действие Рибавирина:
конкурентное ингибирование
инозин-монофосфат-дегидрогеназы приводит

Фармакокинетика

Раздел клинической фармакологии, предметом которого является изучение процессов всасывания, распределения,

Основные фармакокинетические процессы

Всасывание
Распределение
Биотрансформация (метаболизм)
Выведение (экскреция)

Фармакокинетическая кривая

Концентрация

Токсическая концентрация’

Терапевтический
диапазон

Начало действия

Конец действия

Фармакокинетическая кривая

Описывает изменение концентрации лекарственного вещества во времени.

Биодоступность – часть лекарственного вещества, достигшая системного кровотока после внесосудистого введения.

Биодоступность зависит

От пресистемного метаболизма (кишечного и печеночного)
От всасываемости (полноты всасывания) лекарственного

Всасывание - процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровь

Всасывание

Из кислой среды ЛВ с кислыми свойствами
Из щелочной среды (тонкий кишечник)

Пути поступления ЛС

Через тканевые барьеры
Через клеточные мембраны
Через межкклеточные поры

Механизмы чрезмембранного транспорта

Простая диффузия
Облегченная диффузия
Активный транспорт

Простая диффузия

Перенос лекарственного вещества по гради-
енту концентраций или по осмотическому

Скорость простой диффузии

Прямо пропорциональна трансмембранному концентрационному градиенту
Коэффициенту распределения ЛС между

Облегченная диффузия

Перенос лекарственного вещества по электрохимическому градиенту с помощью белка-переносчика без

Активный транспорт

Перенос лекарственного вещества против концентрационного или электрохимическго градиента с помощью

Использование белка-переносчика определяет:

Насыщаемость
Специфичность белка-переносчика к определенной конформации молекулы ЛС
Конкурентное ингибирование

Фильтрация

Обеспечивается гидростатическим градиентом через полярные поры мембран без затрат энергии

Вода
Гидрофильные вещества

Транспорт растворимых в воде ЛС

Межклеточный
Между эндотелиальными клетками большинства капилляров с током

Транспорт жирорастворимых ЛС

Пассивный вид транспорта – диффузия:
простая диффузия (наиболее распространенный механизм

Пассивный вид мембранного транспорта жирорастворимых ЛС

Простая диффузия
По градиенту концентрации
Пропорциональна величине

Активный вид мембранного транспорта жирорастворимых ЛС

Идет против концентрационного или электрохимического градиента
Осуществляется

Показатели всасывания

Полнота всасывания - количество (%) всосавшегося вещества.
Время достижения максимальной концентрации

Показатели всасывания

Период полуабсорбции (Т1/2а) – время, необходимое для поступления в кровеносное

Факторы, влияющие на всасывание слабых электролитов

Степень их ионизации (диффузия для недиссоциированных,

Клеточная мембрана – обязательный универсальный биобарьер для ЛС

Двойной слой амфифильных липидов
Гидрофобные

Свойства клеточной мембраны

Мембраны разных клеток различаются по липидному составу
Обладают текучестью и

Мембранные белки выполняют функции

Рецепторов
Ионных каналов и переносчиков (восприятия и передачи химических

Распределение лекарственных средств

Проникновение лекарственного вещества из системного кровотока в различные ткани,

Распределение лекарственных средств включает:

Связывание с белками (альбумины, альфа-1 кислый гликопротеин, глобулины,

Распределение - проникновение препарата из системного кровотока в ткани

Размер молекулы вещества
Фактор

Факторы, влияющие на распределение ЛС

Интенсивность регионального кровотока
Степень связывания с белками плазмы

Факторы, влияющие на объем распределения
Содержание белка в плазме крови – гипоальбуминемия

Скорость перфузии в ткани

Объем распределения (Vd)

Объем распределения (Vd)

Используется для характеристики степени распределения ЛС в тканях
Определяется как

Vd = D / Co х M (L/Kg) D- количество ЛС Co

Значения Vd

Объем распределения ЛВ

Объем распределения препарата

Гидрофильные ЛС имеют малый объем распределения – менее 0,2

Объем распределения препарата

Липофильные ЛС имеют большой объем распределения – более 0,2

Показатели распределения

Кажущаяся начальная концентрация (Со) – концентрация препарата, которая была бы

Показатели распределения

Максимум (пик) концентрации лекарственного вещества в крови (Сmax) – максимальная

Показатели распределения

Стационарная равновесная концентрация (Сss) – концентрация препарата, которая установится в

Период полураспредения (Т1/2α)

Характеризует время, необходимое для достижения концентрации ЛС в крови,

ЛС с объемом распределения менее 0,2 л/кг

Связывание ЛВ с белком

Активным ЛВ является НЕСВЯЗАННАЯ с белком фракция ЛВ
Чем

Сывороточный альбумин

Обладает универсальной способностью связывать практически все экзогенные и эндогенные низкомолекулярные

Связывание некоторых ЛВ с альбуминами (% свободной фракции - %СФ)

Причины гипоальбуминемии

Снижение синтеза альбумина (голодание, нарушение всасывания, заболевания печени)
Увеличение объема распределения

Р-гликопротеин – мембранный белок-переносчик

В гепатоцитах
В кишечнике
В почечных канальцах
В эндотелии капилляров головного

Элиминация ЛС

Биотрансформация – препарат превращается в неактивные метаболиты

Экскреция – препарат физически

Показатели, характеризующие процессы элиминации

Общий клиренс (CLt)
Константа скорости элиминации (Kel) –характеризует скорость

Значение показателей, характеризующих процессы элиминации

Т1/2 = 0,693/ Kel, показатели важны для

Удерживание уровня концентрации ЛС на постоянном уровне

Кинетика I порядка: при линейной

Удерживание уровня концентрации ЛС на постоянном уровне

Кинетика I порядка:
1) Т1/2

Удерживание уровня концентрации ЛС на постоянном уровне

-

Кинетика 0 порядка:
4) Т1/2 не

Общий клиренс (CLt)

Фармакокинетический показатель скорости элимининации.
Определяется как объем плазмы, очищающийся от

Метаболизм (биотрансформация лекарственных средств – ЛС)

Под биотрансформацией, или метаболизмом ЛС ,

Эффект первичного прохождения через печень (fist pass metabolism)

Биотрансформация веществ при первичном прохождении

Пресистемный метаболизм ЛС включает:

Активный метаболизм на уровне кишечника
Эффект первого прохождения через

Пролекарства (pro-drugs)

Вещества, которые подвергаясь пресистемному метаболизму, превращаются в активные вещества, вызывающие

Механизмы биотрансформации ЛВ в печени

I фаза биотрансформации – несинтетическая: окисление, восстановление,

Фазы метаболизма ЛС, цель – создание полярных, гидрофильных метаболитов

I фаза
Присоединение функциональной

Печеночный клиренс

Высокий:
- высокая степень экстракции ЛС гепатоцитами из крови;
- метаболизм

Преимущественно печеночная биотрансформация с высоким клиренсом

С низким клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками

С низким клиренсом и малой способностью к связыванию с белками

Система CYP450

Система CYP450

Генетический полиморфизм

Явление существования в популяции различных наследуемых изменений (аллельных – функционально

Распространенность генотипов «медленных» метаболизаторов в России

«Медленные» мутантные аллели гена изофермента цитохрома Р450 2D6

Равновесная концентрация трициклических депрессантов

Дозирование антикоагулянтов

Клинический пример: Больная Р. 65 лет. Диагноз: ИБС. СН IIIФК, АГ

На биодоступность влияют:

Пути введения лекарственного вещества
Индивидуальные особенности организма больного, состояние ЖКТ,

Показатели биодоступности

Абсолютная биодоступность (f) – часть дозы препарата (%), которая достигла

С =m / v С - концентрация ЛВ m -

Выделение ЛВ почками

Клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция – основные

Выделение ЛВ почками

Зависимость от рН мочи?

Слабые кислоты (барбитураты, пенициллины, салициловая кислота, сульфаниламиды, тетрациклины)

Слабые

Почечная недостаточность

Клиренс креатинина

ХПН

Нарушается почечная экскреция
Необходим перерасчет режима введения препаратов с высокой степенью экскреции

При ХПН нефротоксичны

Гентамицин
Карбенициллин
Цефазолин
Ванкомицин

Коррекция дозы ЛС при почечной недостаточности

ЛС с узким терапевтическим диапазоном, которые

При циррозе печени

↓ пресистемный метаболизм
↓ связь с белком
↑ Т1\2
↑ биодоступность

Шкала для оценки нарушения функции печени Чайлда-Пью

Коррекция дозы ЛС метаболизирующихся в печени

Коррекция дозы ЛС при заболевании печени по уровню альбумина плазмы

При концентрации

Основные фармакокинетические параметры

Объем распределения
Биодоступность
Период полувыведения
Клиренс
Биоэквивалентность

Биоэквивалентные лекарственные средства

Фармацевтически эквивалентные препараты (содержат одни и те же действующие