Общая эндокринология

Содержание

Слайд 2

Предпосылки проблемы регуляции в организме В нашем организме ~1014 клеток, каждая

Предпосылки проблемы регуляции в организме

В нашем организме ~1014 клеток, каждая

клетка содержит ~ 3х109 молекул.
Совокупность этих молекул, клеток в соответствии с иерархией образуют, в конечном итоге, организм, который должен адекватно реагировать на внешние и внутренние сигналы
Реакция организма на эти сигналы дб многоуровневой (от молекул до целого организма), адекватной, целесообразной, управляемой
Слайд 3

Схема взаимодействия сигналов с плазматической мембраной клетки

Схема взаимодействия сигналов с плазматической мембраной клетки

Слайд 4

* Гормоны Гормоны —сигнальные БАВ, которые образуются в клетках эндокринных желез

*

Гормоны

Гормоны —сигнальные БАВ, которые образуются в клетках эндокринных желез (термин

предложен Старлингом и Бейлисом в 1902 г после открытия ими секретина).
После синтеза в железе гормоны поступают в кровь и переносятся к органам-мишеням, где выполняют определенные биохимические, физиологические, регуляторные и др. функции.
Слайд 5

* Система гормональной регуляции

*

Система гормональной регуляции

Слайд 6

* Классификация гормонов По химической структуре: АК и их производные -

*

Классификация гормонов

По химической структуре:
АК и их производные
- производные отдельных АК

(катехоламины, Т3, Т4,)
- олигопептиды (либерины, статины, горм задней доли гипофиза и др.)
- пептиды (инсулин, глюкагон, СТГ, АКТГ)
- сложные белки гликопротеиды (ТТГ, ЛГ, ФСГ)
Производные холестерина (половые, кортикостероиды, вит Д5)
Производные:
ЖК (С20:4) PG, TXA, LT,
Цикл нуклеотиды (ц-АМФ, ц-ГМФ)
Ионы Са
Слайд 7

* Классификация гормонов (прод.) По растворимости в воде (кровь и др.

*

Классификация гормонов (прод.)

По растворимости в воде (кровь и др. биол жидкости

– водная фаза)
1. Гидрофильные - катехоламины, пептиды и белки –
- в крови обычно в свободной форме
- механизм действия опосредован ч/з плазматические мембраны
2. Липофильные (гидрофобные) – стероидные, Т3 и Т4; их особенности :
- транспортируются в крови специфическими белками,
- механизм действия опосредован ч/з геном
По продолжительности жизни: короткоживущие (катехоламины, пептиды), долгоживущие (стероиды, Т3 и Т4
Анатомическая
Слайд 8

* Механизм действия гормонов (общая схема)

*

Механизм действия гормонов (общая схема)

Слайд 9

* Общие свойства гормонов Все гормоны инкреты Дистантность действия Высокая биологическая

*

Общие свойства гормонов
Все гормоны инкреты
Дистантность действия
Высокая биологическая активность
Строгая специфичность (тропность

физиол. действия)
Отсутствие видовой специфичности для некоторых гормонов (катехоламины, стероиды)
Способность генерировать и усиливать первичный сигнал (амплификация)
Генерализованность, интегративность и пролонгированность действия
Обратимость действия (вкл-выкл)
Слайд 10

* Конечные эффекты гормонов В основе действия любого гормона лежит изменение

*

Конечные эффекты гормонов

В основе действия любого гормона лежит изменение метаболизма
Метаболический

- изменение обмена веществ
Кинетический (пусковой) - изменение деятельности органов (адреналин учащение ЧСС)
Корригирующий (адаптирующий) – изменение интенсивности функций органов и тканей
Морфогенетический (дифференцировка органов и тканей, ростовые эффекты, стимуляция формообразования)
Слайд 11

* Гормоны и др. сигнальные вещества Границы между гормонами и другими

*

Гормоны и др. сигнальные вещества

Границы между гормонами и другими сигнальными веществами,

такими, как тканевые гормоны, медиаторы, нейромедиаторы и ростовые факторы условные, т.к. они имеют общие закономерности :
- биосинтеза,
- метаболизма и
- механизма действия.
Слайд 12

* Тканевые гормоны В отличие от «классических» гормонов у них отсутствует

*

Тканевые гормоны

В отличие от «классических» гормонов у них отсутствует дистантное действие
действуют

только на ткани, находящиеся в тесном контакте с секреторными клетками.
достигают клеток-мишеней путем простой диффузии в межклеточном матриксе, а не за счет кровотока.
Наиболее известны тканевые гормоны ЖКТ, регулирующие процессы пищеварения.
Слайд 13

* Медиаторы Медиаторы - сигнальные вещества: - синтезируются различными типами клеток,

*

Медиаторы

Медиаторы - сигнальные вещества:
- синтезируются различными типами клеток, а не специализированными

клетками желез внутренней секреции.
- после секреции оказывают на окружающие ткани действие подобное гормонам. К ним относятся биогенные амины (гистамин), PG, XA,LT и др.
Нейрогормоны и нейромедиаторы - сигнальные вещества, продуцируемые и секретируемые клетками ЦНС.
Слайд 14

* Способы взаимодействия гормонов с клетками-мишенями Эндокринное (дистантное)– действие на периферии

*

Способы взаимодействия гормонов с клетками-мишенями

Эндокринное (дистантное)– действие на периферии от продуцирующей

железы
Паракринное – действие на рядом расположенные клетки
Аутокринное – действие на собственные клетки-продуценты
Слайд 15

Слайд 16

* Эндокринное, паракринное и аутокринное действие гормонов

*

Эндокринное, паракринное и аутокринное действие гормонов

Слайд 17

* Принципы организации НЭС (проф. В.М. Дильман) Иерархический – наличие 4

*

Принципы организации НЭС (проф. В.М. Дильман)

Иерархический – наличие 4 уровней
Внутриклеточные гормоны

(цАМФ, PG, TXA, LT, Ca2+ и др.)
Тканевые гормоны (гормоны периферических желез)
Тропные гормоны
Гипоталамические гормоны (либерины и статины)
Иногда выделяют 5 уровень - высшие структуры, регулирующие функции гипоталамуса
Слайд 18

* Принципы организации НЭС (прод.) Наличие прямой и обратной + и

*

Принципы организации НЭС (прод.)

Наличие прямой и обратной + и – связи

+, – взаимодействие (впервые выделено проф. М.М. Завадовским МГУ)
Наличие центрального и периферического эффекта гормонов
Наличие порога чувствительности гипоталамуса к регуляторному действию гормонов
Слайд 19

* Иерархическая система гормональной регуляции (эффектор- гормон) гипофиз и гипоталамус, контролируемые

*

Иерархическая система гормональной регуляции (эффектор- гормон)

гипофиз и гипоталамус, контролируемые ЦНС.
На стимулирующее

или тормозящее воздействие нейроны гипоталамуса отвечают выбросом либеринов или статинов
Эти нейрогормоны достигают аденогипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) биосинтез и секрецию тропинов.
Гонадотропины, например, симулируют биосинтез стероидных гормонов в половых железах.
Стероидные гормоны действуют только на клетки-мишени, а по механизму обратной связи, подавляют синтез или секрецию других гормонов регуляторного каскада.
Слайд 20

* Механизм обратной связи (эффектор – метаболит) Гипергликемия (>5 мМ) стимулирует

*

Механизм обратной связи (эффектор – метаболит)

Гипергликемия (>5 мМ) стимулирует биосинтез и выброс

инсулина β-кпетками подж. железы.
Инсулин индуцирует потребление глюкозы мышечной и жировой тканями.
В результате уровень глюкозы снижается до нормы (~5 мМ) и выброс инсулина прекращается.
Слайд 21

* Прямая и обратная связи Обратная связь мб по типу короткой

*

Прямая и обратная связи

Обратная связь мб по типу короткой петли: железа-гипофиз,

гипофиз-гипоталамус или длинной петли: железа-гипоталамус напрямую изменяя концентрацию гормонов периферической железы.
Нарушение обратных
связей в НЭС имеет большое клиническое значение.

Negative
feedback

Слайд 22

* Контроль отрицательной обратной связью Секреция гормоны контролируется по механизму отрицательной обратной связи.

*

Контроль отрицательной обратной связью

Секреция гормоны контролируется по механизму отрицательной обратной связи.


Слайд 23

* Центральный и периферический эффекты гормонов Мозг Гипоталамус & Гипофиз Железа

*

Центральный и периферический эффекты гормонов

Мозг

Гипоталамус
&
Гипофиз

Железа

Гормон

Клетки-
мишени

Центральный эффект

Периферический
эффект

Слайд 24

* Пороги чувствительности гипоталамуса Порог чувствительности гипоталамуса – min концентрация гормона, которая блокирует продукцию соответствующего рилизинг-фактора.

*

Пороги чувствительности гипоталамуса
Порог чувствительности гипоталамуса – min концентрация гормона, которая блокирует

продукцию соответствующего рилизинг-фактора.
Слайд 25

* Онтогенетический (Элевационный) механизм развития У новорожденных девочек порог чувствительности гипоталамуса

*

Онтогенетический (Элевационный) механизм развития

У новорожденных девочек порог чувствительности гипоталамуса к эстрогенам

низок – поэтому по принципу обратной (-) связи эффективно ингибируется его гонадотропная функция
Min (критический) вес организма для репродуктивной деятельности 48-50 кг. Под действием СТГ, инсулина и др. анаболических гормонов масса тела растет. Порог гипоталамуса также возрастает.
Гипоталамус продуцирует большее количество либеринов → ФСГ → эстрогенов
12-14 лет – вторичное половое созревание (пубертатный возраст).
18-25-40 лет – детородный возраст. Гормональный статус стабилизируется. Порог гипоталамуса к эстрогенам постепенно возрастает. Увеличивается также и масса тела
После 45-50 лет : возрастает продукция эстрогенов – дефектных гормонов – периферический эффект возрастает, но центральный -снижается.
Возрастает риск опухолевого роста в тканях-мишенях.
Слайд 26

* Интенсивность гормонального эффекта зависит

*

Интенсивность гормонального эффекта зависит

Слайд 27

* Динамика секреции гормонов Концентрация гормонов в крови - очень низка

*

Динамика секреции гормонов

Концентрация гормонов в крови - очень низка (10-7-10-12 М)

и сильно варьируют.
периодические колебания, зависит от времени дня, месяца, времени года и состояния организма.
Пример: околосуточный (циркадианный) ритм кортизола.
Многие гормоны поступают в кровь импульсами и «нерегулярно». концентрация их меняется эпизодически, т. е. пульсирует.
Концентрация другой группы гормонов изменяется в зависимости от внешних факторов.
Слайд 28

* Контроль концентрации гормонов Выброс гормонов является ответом организма на внешнее

*

Контроль концентрации гормонов

Выброс гормонов является ответом организма на внешнее воздействие

или на изменение внутреннего состояния.
Концентрация гормонов в крови находится под строгим контролем, причем контроль осуществляется как на стадии синтеза, так и на стадии выброса.
Скорость этих процессов регулируется по механизму обратной связи в соответствии с иерархическим принципом.
Хр. стресс вызывает увеличение концентрации гормона в крови и порога чувствительности гипоталамуса к регуляторному действию гормонов
Слайд 29

* Метаболизм гормонов в периферических тканях Пептидные гормоны деградируют в тканях

*

Метаболизм гормонов в периферических тканях

Пептидные гормоны деградируют в тканях путем протеолиза,

для отдельных гормонов есть свои протеаза (инсулиназа)
Катехоламины деградируют при участии ферментов
МАО (моноаминооксидаза)
R-NH2 → R- COOH
КОМТ (катехоламин О-метилтрансфераза)
R-ОН → R-О-СН3
В результате конечными продуктами их катаболизма являются :
3-метокси-4-гидроксифенилацетат и
3-метокси-4-гидроксифенилгликоль
Слайд 30

* Метаболизм гормонов в периферических тканях (прод.) Т4, Т3 деградируют при

*

Метаболизм гормонов в периферических тканях (прод.)

Т4, Т3 деградируют при участии деиодиназ

(Т4 → Т3 → Т2 → Т1 → Т0)
Стероидные гормоны:
- Кортикостероиды и андрогены NADPH зависимое микросомальное восстановление в печени, образование 17 КС и экскреция в виде глюкуронидов
- Эстрогены экскретируются в виде глюкуронидов
Слайд 31

* Липофильные гормоны В организме человека найдено более 100 гормонов и

*

Липофильные гормоны

В организме человека найдено более 100 гормонов и гормоноподобных веществ.
Подразделение

гормонов на липофильные и гидрофильные имеет биохимический смысл, поскольку оно отражает различные принципы их действия.
Слайд 32

* Липофильные гормоны (прод.) Липофильные гормоны (стероидные гормоны, Т3 и Т4

*

Липофильные гормоны (прод.)

Липофильные гормоны (стероидные гормоны, Т3 и Т4 , а

также ретиноевая кислота):
относительно низкомолекулярные вещества (300-800 Да),
секретируются в кровь сразу после завершения биосинтеза (за исключением Т4)
в крови транспортируются связываясь со специфическими белками-переносчиками плазмы крови *(ТСГ, РСГ).
Все липофильные гормоны действуют по общему механизму, т. е. связываются с внутриклеточным рецептором и регулируют экспрессию определенных генов
Слайд 33

* Липофильные гормоны (прод.)

*

Липофильные гормоны (прод.)

Слайд 34

* Липофильные гормоны (прод.)

*

Липофильные гормоны (прод.)

Слайд 35

* Особенности липофильных гормонов Объект действия: ядра клеток-мишеней. В крови обычно

*

Особенности липофильных гормонов

Объект действия: ядра клеток-мишеней.
В крови обычно связаны с транспортными

белками крови, но ч/з плазмалемму проникает лишь свободный гормон.
гормон взаимодействует со специфическими рецепторами цитоплазмы или клеточного ядра.
Слайд 36

* Механизм действия липофильных гормонов (прод.)

*

Механизм действия липофильных гормонов (прод.)

Слайд 37

* Характеристика гормональных рецепторов Рецепторы гормонов принадлежат к группе редких белков:

*

Характеристика гормональных рецепторов

Рецепторы гормонов принадлежат к группе редких белков:
при взаимодействии с

гормоном их молекулы конформационно перестраиваются, сопряженно с другими белками,
присутствуют в клетках-мишенях в количестве 103 - 104 молекул на клетку и характеризуются
Четкой структурной специфичностью
Избирательностью и тканевой специфичностью.
Высоким сродством к гормону (Кd = 10-8 - 10-10 М) , сопоставимой с физиологической концентрацией в крови
Обратимостью действия
Насыщаемостью
Слайд 38

Классификация гормональных рецепторов По локализации в клетке: Мембранные Цитозольные Ядерные 2.

Классификация гормональных рецепторов

По локализации в клетке:
Мембранные
Цитозольные
Ядерные
2. По скорости ответа
Быстроотвечающие (мсек)
Медленноотвечающие (мин,

часы)
Слайд 39

Классификация гормональных рецепторов Мембранные рецепторы 7 ТМС рецепторы взаимодействуют с гетеротримерными

Классификация гормональных рецепторов

Мембранные рецепторы
7 ТМС рецепторы взаимодействуют с гетеротримерными G –белками
1ТМС

рецепторы
Рецепторы со свойствами гуанилатциклазы
Рецепторы со свойствами тирозинкиназы
Рецепторы, взаимодействующие с тирозинкиназами
Рецепторы со свойствами протеинфосфатаз
Рецепторы со свойствами СЕР/ТРЕ протеинкиназ
Ионные каналы
Лигандзависимые
Потенциалзависимые
Щелевые контакты
Ядерные и цитозольные рецепторы
Класс I – ядерные или цитозольные, без лиганда, связаны с БТШ (белками теплового шока)
Класс II ядерные, не связаны с БТШ
Слайд 40

Классификация мембранных гормональных рецепторов (прод.) R первого типа – интегральные олигомерные

Классификация мембранных гормональных рецепторов (прод.)

R первого типа – интегральные олигомерные белки

содержащие субъединицу связывающую гормон и центральный ионный канал-передают информацию в виде ионов (зарядов)
R второго типа – локализованы в мембранах-передают информацию ч/з мембрану и делятся на 2 большие группы:
Каталитические, с активностью тирозинкиназы или гуанилатциклазы (1 ТМС)
Взаимодействующие через G-белок (7 ТМС)- серпентиновые R
Слайд 41

Классификация мембранных гормональных рецепторов (прод.) R первого типа – интегральные олигомерные

Классификация мембранных гормональных рецепторов (прод.)

R первого типа – интегральные олигомерные белки

содержащие субъединицу связывающую гормон и центральный ионный канал-передают информацию в виде ионов(зарядов)
R второго типа – локализованы в мембранах-передают информацию ч/з мембрану и делятся на 2 большие группы:
Каталитические, с активностью тирозинкиназы или гуанилатциклазы (1 ТМС)
Взаимодействующие через G-белок (7 ТМС)- серпентиновые R
Слайд 42

* Взаимодействие гидрофобных гормонов с рецептором Связывание гормона с рецептором влечет

*

Взаимодействие гидрофобных гормонов с рецептором

Связывание гормона с рецептором влечет за собой:
диссоциацию

с освобождением от белков-ингибиторов, в частности от белка теплового шока БТШ 90 (hsp90),
образование димеров, обладающих повышенным сродством к ДНК
Слайд 43

* Гормон-респонсивные элементы Ключевой стадией гормональной регуляции является связывание димеров гормон-рецепторного

*

Гормон-респонсивные элементы

Ключевой стадией гормональной регуляции является связывание димеров гормон-рецепторного комплекса с

двунитевой ДНК.
Комплекс связывается с регуляторными участками генов, которые носят название гормон-респонсивные элементы [ГРЭ (HRE)].
Это короткие симметричные фрагменты ДНК (палиндромы), (дом-мод) выполняющие функции усилителей (энхансеров, англ. enhancer) транскрипции.
Слайд 44

* Рецепторы липофильных гормонов

*

Рецепторы липофильных гормонов