Патофизиология печени

печени.
Содержание лекции:
Этиология заболеваний печени;
Иммунные реакции при патологии печени;
Синдром желтухи. Виды и лабораторная диагностика;
Патогенез и проявления цирроза печени;
Печеночная недостаточность. Причины и проявления;
Печеночная кома;
Лабораторные индикаторы повреждения печени.

липидов, углеводов, ферментов; депо витаминов, минералов).
Коррекция кислотно-основного состояния.
Экскреторная (образование и выделение желчи в кишечник)
Участие в пигментном обмене (превращение неконъюгированного билирубина в конъюгированный).
Барьерная (95% веществ с антигенными свойствами обезвреживается клетками Купфера, специфические защитные реакции осуществляются лимфоцитами печеночных лимфоузлов).
Детоксицирующая функция (обезвреживание токсических продуктов как эндогенного, так и экзогенного происхождения).

Структурно-функциональные особенности печени

странах Западной Европы как причина смерти хронические гепатиты и циррозы переместились с 10 на 5 место.
В мире насчитывается 3 млн больных хроническим гепатитом В ( 6-10% от общего числа хронических заболеваний печени).
Эпидемия наркомании также приводит к широкому распространению НВV и НВC –инфекции : от 50 до 90% инъекционных наркоманов инфицированы этим вирусом.
Материальные затраты на лечение очень велики ( в США в 1998 г. израсходовано 2.5 млрд $ на лечение больных алкогольным гепатитом)
Среди всех инфекционных болезней вирусные гепатиты остаются на 3 месте по распространенности.
По данным ВОЗ около 300 000 человек ежегодно заболевают гепатитом В.

грибы.
Токсическое поражение печени – действие гепатотоксических веществ
(полициклические ароматические УВ, хлор- и фосфорорганические
пестициды, этанол и его суррогаты, фенолы, соединения фосфора, соли тяже
лых металлов, СCl4, токсины растительного происхождения (бледной поганки),
многие гепатотоксические ЛС: средства для наркоза (хлороформ), психотроп-
ные(аминазин), ненаркотические анальгетики (индометацин, парацетамол),
АБ, противотуберкулезные препараты.
Физические воздействия – радиация, механические повреждения.
Алиментарные факторы – повышение потребления животных жиров, дефицит
липотропных факторов и белков.
Нарушение печеночного кровотока – локальное (тромбоз печеночной артерии,
воротной вены, цирроз печени) и системное .
Эндокринные расстройства – сопровождаются нарушением обмена веществ
(сахарный диабет, тиреотоксикоз и др.)
Опухоли – первичные и метастазы.
Врожденные дефекты – аномалии развития печени (каверноматоз воротной вены),
нарушение метаболизма (гликогенозы), наследственные ферментопатии.
Аутоиммунные процессы в печени.

природы;
влияние на гепатоцит активных продуктов метаболизма, образовавшихся в результате биотрансформации препарата;
развитие аллергической реакции на введение препарата и аутоиммунного повреждения гепатоцитов.

СР, гипоксия, изменения ферментных систем и др.).
Иммунные механизмы ☞
При хронической и острой формах гепатита в крови выявляют повышенное содержание CD8+ Т-лимфоцитов, служащих супрессорами и обладающих цитолитическими свойствами.
В качестве антигенных детерминант, которые вызывают образование активированных Т-лимфоцитов, выступают вирусы, аутоантигены и гаптены. При поражении вирусом гепатита В возникают очаги иммунного цитолиза гепатоцитов, в которых персистирует вирус.
Индукцию цитолиза обеспечивают циркулирующие иммунные комплексы как гетерологичные, содержащие антиген вируса, так и аутологичные, образующиеся с включением печеночного аутоантигена — липопротеида, к которому вырабатываются АТ (IgG). Антитела фиксируются на поверхности гепатоцитов, а также индуцируют цитотоксичность нормальных лимфоцитов в отношении печеночных клеток. В зависимости от иммунного статуса пациента и характера возбудителя преобладают цитотоксические реакции или проявляется толерантность в отношении чужеродных антигенов.
Количество клеток, вступающих во взаимодействие с вирусом, определяет клиническое течение гепатита.

инфекционные

токсические

лекарственные

Пути передачи

Гепатиты А,Е

Гепатиты B,С,D

Кал, слюна

Кровь, сперма, слюна,
перинатальный.

гепатита Е
-вирус Энштейна-
Барра
-лекарства

-вирус гепатита D
-цитомегаловирус
-вирус Коксаки А и В
-лептоспироз
-хим. вещества
-токсины грибов

оболочек в результате отложения желчных пигментов при их
увеличении в крови > 30-35 мкмоль/л.

ПРИОБРЕТЕННЫЕ

Надпеченочная

Подпеченочная

Печеночная

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ

Жильбера

Криглера-Найяра

Дабина-Джонсона

в прямой (связанный) билирубин посредством соединения с двумя молекулами глюкуроновой кислоты.
Выделяясь в составе желчи, прямой билирубин в желчевыводящих путях и в верхних отделах тонкого кишечника под влиянием кишечной микрофлоры превращается в уробилиноген, а в толстом кишечнике — в стеркобилиноген.
Уробилиноген, всасываясь в тонкой кишке, попадает в кровь системы воротной вены ☞ в печень, где захватывается печеночными клетками и подвергается энергозависимому ферментативному разрушению. В норме в моче уробилиногена нет. Часть стеркобилиногена, всасываясь в нижнем отделе толстой кишки, поступает в геморроидальные вены и далее по портокавальным анастомозам в систему нижней полой вены. Стеркобилиноген проходит почечный фильтр и выводится с мочой, где, окисляясь на воздухе, превращается в стеркобилин, придавая ей соломенно-желтый цвет.
Уробилиноген в норме полностью утилизируется печенью; появление его в крови является одним из ранних и высокоспецифичных признаков нарушения функции печени.

образование из гемоглобина непрямого билирубина, превышающее способность печеночных клеток к его захвату и трансформации в прямой билирубин. В результате: 1) ↑ в крови непрямого билирубина и 2) признаки гемолитической анемии.
При гемической гипоксии происходит частичное ограничение активности ферментов гепатоцитов, участвующих в глюкуронизации непрямого билирубина, что способствует развитию «непрямой» билирубинемии. Нарастает содержание стеркобилина в кале и моче (образование в печени прямого билирубина все же возрастает). Моча и кал имеют темный цвет. При этом уробилиноген появляется в крови.
«Проскакиванию» уробилиногена через печеночный барьер способствуют: 1) высокая концентрация пигмента в воротной вене; 2) обусловленное гипоксией ↓ активности ферментов, разрушающих уробилиноген в печени.

развивается из-за поражения гепатоцитов (чаще при вирусном гепатите или токсическом поражении печени), сопровождающегося нарушением всех функций печеночных клеток.
В зависимости от степени деструкции печеночных клеток и выраженности нарушения функции печени в целом различают три стадии паренхиматозной желтухи (преджелтушная, желтушная и стадия исхода).

утрату способности печеночных клеток к ферментативному разрушению уробилиногена, поступающего по воротной вене, и развитию уробилиногенемии и уробилиногенурии;
«утечку» через поврежденную клеточную мембрану в кровь печеночных трансаминаз (аспартат, аланинаминотрансферазы и др.);
снижение количества стеркобилиногена в испражнениях, так как способность гепатоцитов к трансформации непрямого билирубина в прямой вследствие падения активности глюкуронилтрансферазы начинает уменьшаться.

Поврежденные гепатоциты начинают выделять синтезируемую желчь не только в желчные, но и в кровеносные капилляры. Это обусловливает, несмотря на снижение интенсивности синтеза прямого билирубина, появление его в крови и моче.
Появляются в крови и желчные кислоты (холемия). Этому способствует сдавление желчных капилляров отечными гепатоцитами, что затрудняет нормальную эвакуацию из них желчи и создает условия для увеличения ее резорбции в кровеносные капилляры.
Эти нарушения сопровождаются уменьшением поступления желчи в кишечник ☞происходит снижение содержания стеркобилиногена в крови и кале (моча светлеет, а кал может стать практически бесцветным).

из крови и трансформировать непрямой билирубин (НП) в прямой. Уровень НП в крови начинает возрастать, а содержание прямого билирубина снижается. Последний в кишечник практически не поступает → из крови исчезает уробилиноген. В кале и моче отсутствует стеркобилиноген. Процесс может закончиться развитием печеночной комы и смертью.
Если патологический процесс ослабевает и больной начинает выздоравливать, все изменения желчного обмена возвращаются к уровню первой стадии и постепенно сходят на нет (при этом моча и кал начинают темнеть).

клетках в связи со снижением активности ферментов, ответственных за захват, транспорт, связывание с глюкуроновой кислотой и экскрецию билирубина из гепатоцитов.
По этиологии эти желтухи обычно наследственные, но могут развиваться при длительном голодании, после введения рентгеноконтрастных, радионуклидных препаратов и других веществ, конкурирующих с билирубином за захват гепатоцитами.

и транспорта непрямого билирубина из крови в гепатоциты (вследствие генетического дефекта синтеза фермента). Отмечается гипербилирубинемия за счет непрямого билирубина.
Синдром Криглера–Найяра развивается в результате дефицита глюкуронилтрансферазы. По этой причине в крови наблюдается возрастание концентрации непрямого билирубина.
Синдром Дабина–Джонсона возникает вследствие нарушения активности ферментов, участвующих в экскреции прямого билирубина через мембрану гепатоцита в желчные капилляры, т. е. прямой билирубин поступает не только в желчные капилляры, но и в кровь.

или его протока в ДПК.
Нарушение оттока желчи сопровождается ↑ давления в желчных капиллярах, их перерастяжением, ↑ проницаемости стенок и диффузией компонентов желчи в кровеносные капилляры. При полной обтурации желчевыводящих путей ☞ разрыв желчных капилляров и выход желчи за пределы последних. Желчь, вступая в контакт с тканью, вызывает ее повреждение, проявляющееся в виде билиарного гепатита.
Для обтурационной желтухи типична манифестация двух синдромов: холемии и ахолии.

компонентов желчи — желчных кислот (ЖК), билирубина и холестерина. Ранний признак ☞ окрашивание в желтый цвет кожи, склер и слизистых оболочек, вызванное увеличением в крови содержания прямого билирубина. Выделение ПБ и ЖК с мочой придает ей «цвет пива» c желтой пеной. Так как количество стеркобилина в кале ↓, наблюдается обесцвечивание стула. Повышение в крови уровня холестерина приводит к его отложению под эпидермисом (ксантомы). Важный субъективный симптом холемии — кожный зуд (раздражение нервных окончаний ЖК).
Отмечаются также ⇓ АД и брадикардия, появление «сосудистых звездочек» (местное расширение мелких сосудов кожи под воздействием ЖК).
Артериальная гипотензия объясняется ↓ адренореактивности сосудов и сердца и ↓базального тонуса гладких мышц сосудистой стенки. Под влиянием ЖК ⇑ тонус ядер блуждающего нерва. ЖК оказывают прямое тормозное влияние на синусный узел сердца.

печеночных клеток, рубцовым сморщиванием и перестройкой нормальной архитектоники печени, приводящей к образованию структурно-аномальных узлов.

Классификация по морфологической картине:

портальный
постнекротический
билиарный

Этиология:

следствие вирусных гепатитов
хронический алкоголизм
аутоиммунные гепатиты
нарушение метаболизма (гемохроматоз , недостаточность альфа-1-
антитрипсина, гликогенозы)
заболевания внутри- и внепеченочных желчных путей (первичные и вторичные
билиарные циррозы)

Так выглядит здоровая печень Так выглядит печень при циррозе

рубцов

Нарушение кровоснабжения прилежащих участков сохранившейся паренхимы печени

Уцелевшие гепатоциты усиленно пролиферируют

Образование узлов

Сдавление окружающей ткани с проходящими в ней сосудами вплоть до
ишемического некроза

Нарушение оттока крови

Образование новых сосудистых анастомозов между воротной и печеночной венами

Кровь идет в обход сохранившейся паренхимы

Резко ухудшается кровоснабжение и приводит к новым ишемическим некрозам

Механизм «самопрогрессирования» - действие первичного патологического
фактора уже не обязательно.

кардиального отдела желудка, передней брюшной стенки (голова медузы) и геморроидальных вен.
Гепатомегалия и спленомегалия (результат затруднения оттока крови и региональной гипоксии). Отмечается нарушение функции селезенки по элиминации из крови и разрушению старых форменных элементов крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).
Асцит. Происхождение связывают,
- с гемодинамическими, застойными явлениями в портальной системе;
- с гормональным фактором (депонирование крови в органах брюшной полости ведет к активации РААС и задержке натрия и воды в организме);
- с возможным дефицитом натрийуретического гормона, вырабатываемого печенью.

подкожные петехии и кровоизлияния).
Диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипер-γ-глобулинемия), повышение активности печеночных трансаминаз и концентрации прямого билирубина в крови, ↑ СОЭ.
Гипонатрийемия, гипокалиемический алкалоз.
Болевой синдром (дискинезия желчных путей или некроз печени).
Печеночная недостаточность (выраженная в разной степени) с гепатоцеребральным синдромом.

функций печени ниже уровня, необходимого для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма.

Виды печеночной недостаточности:

абсолютная и относительная (на фоне функциональных перегрузок)
тотальная (снижены все функции печени) и парциальная
малая НП (без энцефалопатии) и большая ПН (с энцефалопатией)

Патогенетические формы печеночной недостаточности:

Экскреторная (холестатическая)
Гепато-целлюлярная (при воспалении, дистрофии, некрозе печени)
Сосудистая (при нарушении местного или общего кровообращения)
Смешанная

Клинические формы:
острая и хроническая
с диффузным поражением печени или очаговым

реже гепатиты, вызванные бактериями, спирохетами, риккетсиями. Нередко причиной служат токсические гепатиты. К этой группе относятся также дистрофии (гепатозы), циррозы печени, камни, опухоли или воспаления желчевыводящих путей с выраженным холестазом.
Внепеченочные ☞ патологические процессы, локализующиеся вне печени: шок, коллапс, сепсис, ожоги, обширные травмы, хроническую сердечную или почечную недостаточность, белковое голодание.

метаболический функций печени
при печеночно-клеточной недостаточности:

белковый обмен
углеводный обмен
дисбаланс гормонов
жировой обмен
ослабление антитоксической функции печени
ослабление барьерной функции
токсемия

расстройства
Ослабление детоксикационной функции печени
Обезвреживание НКБ

Жировой обмен

- нарушение синтеза и окисления триглицеридов, ФЛ, ЛП, ХС, ЖК и КТ.

В крови

Снижение содержания холестерина антиатерогенных форм ЛП

В кишечнике

Дефицит желчных кислот

асцита

- диспротеинемия

снижение альбумино-глобулинового коэффициента
увеличение СОЭ

гипераминоацидемия
аминоацидурия
повышение содержания в крови аммиака
содержания в крови мочевины
нарушение синтеза важных факторов свертывания крови 1, 2, 5,7, 9, 10, 13.

Геморрагический синдром

уменьшение синтеза в печени трансферрина и транскобаламина,
витамина В6 и А.

патология печени.

Ослабление антитоксической функции печени

нарушение обезвреживания аммиака и
непрямого билирубина
появление эндогенных канцерогенов

аллергических, иммунных заболеваний

Токсемия

Клинические проявления и изменения в периферической крови:

лейкоцитоз
лихорадка
гемолиз эритроцитов
эрозии кишечника
почечная недостаточность
токсемический коллапс

когда на фоне интоксикации организма выявляются признаки выраженного повреждения ЦНС (гепатоцеребральный синдром), а также других органов и тканей.
«Печеночной комы без печени не бывает» (если синдром уремии можно вызвать в эксперименте с помощью двусторонней нефрэктомии, то для развития печеночной комы необходима частичная сохранность функций гепатоцитов).
Различают три варианта развития печеночной комы: шунтовый, печеночно-клеточный и смешанный.

жирные кислоты
производные пировиноградной и молочной кислоты
аминокислоты
ложные нейромедиаторы

Причины развития комы

может развиться на фоне:

тяжелого вирусного гепатита
токсической дистрофии
циррозе печени
при остром нарушении печеночного кровообращения
при травмах печени

повышение содержания железа и витамина В12 в крови.
Холестаз: ⇑ уровня прямого билирубина, холестерина, повышение активности ЩФ, γ-глютамилтранспептидазы (ГГТ), 5-нуклеотидазы.
Печеночная (продукционная) гиперазотемия: ⇑ сывороточного аммиака, общего аминного азота, ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана), фенолов, индикана.
Недостаточность синтетической функции печени: ⇓ уровня альбуминов, холестерина, прокоагулянтов протромбинового комплекса, ⇓ активности холинэстеразы.
Поликлональная гаммапатия: ⇑ содержания в сыворотке крови общего белка, β-и γ-глобулинов, IgA, G, M, положительные осадочные коллоидные пробы.

благоприятное

1. Инкубационный период (2-4 недели)
2. Преджелтушный период (5-7 суток)

начинается внезапно; проявляется симптомами интоксикации и ООФ.
- в периферической крови: лейкопения, активности АлАТ, АсАТ,
нарушение пигментного обмена.

3. Желтушный период ( 5-7 суток)

появляется иктеричность склер
желтуха достигает максимума
при пальпации печень , гладкая, плотная.
в периферической крови: лекопения, лимфоцитоз, СОЭ до 18-24 мм/ч

4. Фаза обратного развития

- быстрое исчезновение биохимических и клинических признаков гепатита

крови, пациентов отделения
гемодиализа, больные иммуносупрессивными заболеваниями.
- особенность: аутоиммунное поражение печени

Серологические исследования при гепатите В:
Нbs Ag
Hbe Ag
Hbс Ag класса Ig М, позже Ig
ДНК НВV
ДНК-полимераза НВV

1 до неск. дней)
- начинается постепенно с диспепсических расстройств и астеновегета-
тивного синдрома.
- в периферической крови: лейкопения, СОЭ, сорбит- и лактатДГ,
альдолазы.
Желтушный период – разгар болезни
- желтуха 12-16 дней - артралгия
- диспепсические нарушения - спленомегалия
- болевой синдром - внепеченочные признаки
- кожный зуд и геморрагические явления - брадикардия, гипотония
- увеличение печени - дистрофические изменения
- лихорадка миокарда и ЦНС
- в периферической крови: лейкопения, лимфоцитоз, иногда моноцитоз,
СОЭ, гипербилирубинемия,
маркеры цитолиза.

4. Реконвалесценция (с 3-4 недели)

проявлений

Клиническая картина:

анорексия, тошнота, рвота, диарея
лихорадка
гепатомегалия (80-100%)
асцит (30-60%)
«сосудистые звездочки»
пальмарная эмфизема
контрактура Дюпюитрена

Течение и прогноз алкогольного гепатита (осложнения):
- энцефалопатия
- асцит
- почечная недостаточность

Но к сожалению, на поздних стадиях АБП может прогрессировать даже при
воздержании от приема алкоголя.