Синдром криглера -найяра

тяжёлым поражением нервной системы. С равной частотой встречается у мальчиков и девочек. Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Синдром Криглера-Найяра I типа наблюдается у людей различных этнических групп, чаще у населения Азиатского региона. Частота возникновения заболевания: 1:1 млн. новорожденных.
С одинаковой частотой синдром Криглера-Найяра встречается как у мальчиков, так и у девочек.
Впервые заболевание было описано в 1952 г. Криглером и Найяром. Авторами cообщалось о 6 пациентах из трех родственных семей, у которых содержание непрямого билирубина достигало 442-765 мкмоль/л в первые дни после рождения и сохранялось на таком уровне до конца жизни. Несколько позже Д. Аладжиль и М. Одьевр сообщили о 3 детях с синдромом Криглера-Найяра I типа с обратным развитием патологии у 2 из них в течение 1 года и 3 лет, с нормальным психомоторным развитием на фоне фототерапии.

 . 

наличии мутаций гена UGT1A1, кодирующего фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ) печени. Наиболее распространенной является мутация Gly71Arg. Она обнаруживается примерно у 20% населения Азиатского региона.
При синдроме I типа генетический дефект проявляется полным отсутствием УДФГТ, приводя к тяжелым проявлениям заболевания (неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемии и билирубиновой энцефалопатии) и обусловливая смерть пациентов в течение первых 2 лет жизни.
При синдроме II типа мутации гена UGT1A1 способствуют снижению активности фермента УДФГТ печени, который участвует в процессах захвата неконъюгированного билирубина гепатоцитами и его конъюгации (превращении моноглюкуронида билирубина в диглюкоронид).
В результате нарушения процессов захвата и конъюгации билирубина возникает неконъюгированная гипербилирубинемия.
Патогенетические механизми развития желтухи при синдроме Криглера-Найяра.

I и II типов разная. Это связано с различиями в патогенетических механизмах двух вариантов заболевания (при I типе фермент УДФГТ в печени полностью отсутствует; при II типе наблюдается снижение его активности) и, соответственно, с разной выраженностью неконъюгированной гипербилирубинемии.
Клинические проявления синдрома Криглера-Найяра I типа
Заболевание манифестирует в неонатальном периоде (в первые дни жизни).
Желтуха развивается сразу после рождения. Неконъюгированный билирубин быстро накапливается в головном мозге, вызывая его тяжелое токсическое поражение. Возникает билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха), в течении которой можно выделить четыре фазы.
1 фаза билирубиновой энцефалопатии.
В первой фазе энцефалопатии наблюдается угнетение безусловно-рефлекторной деятельности (апатия, вялость, сонливость), ребенок начинает плохо сосать, лежит в расслабленной позе, резко реагирует на слабые раздражители, дыхание становится редким с длительными периодами остановки. Могут отмечаться: монотонный крик, срыгивания, рвота, «блуждающий взгляд». Наблюдается цианоз.
2 фаза билирубиновой энцефалопатии.
Вторая фаза продолжается от нескольких дней до нескольких недель. В этой фазе развивается клиническая картина поражения ядер головного мозга. Наблюдаются спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом. Характерно вынужденное положение тела с «негнущимися» конечностями и сжатыми в кулаки кистями.

или частично исчезают.
4 фаза билирубиновой энцефалопатии.
В четвертой фазе (на 3-5 месяце жизни) формируются стойкие неврологические нарушения: параличи, парезы, нистагм, атетоз. Наблюдается грубое отставание в физическом и психическом развитии: ребенок не держит голову, не реагирует на голос матери и другие звуковые раздражители; не следит за игрушкой.
Смерть пациентов при синдроме I типа обусловлена развитием билирубиновой энцефалопатии и наступает в течение первых 2 лет жизни. В редких случаях больные с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста.
Клинические проявления синдрома Криглера-Найяра II типа
Синдром II типа может манифестировать в первые месяцы жизни.
У ряда больных желтуха может не проявляться до подросткового возраста, и неврологические осложнения наблюдаются редко; в некоторых случаях клиническая симптоматика отсутствует.
Течение заболевания доброкачественное.
Редко, при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса у больных с синдромом Криглера-Найяра II типа может возникать билирубиновая энцефалопатия.

гемолитической анемии.
Анализы мочи. При синдроме Криглера-Найяра I типа уробилиноген в моче отсутствует.
Биохимический анализ крови. При синдроме Криглера-Найяра I типа сразу после рождения содержание неконъюгированного билирубина может составлять 20-50 мг/дл (342-855 мкмоль/л). В сыворотке крови отсутствует конъюгированная фракция билирубина. При синдроме Криглера-Найяра II типа уровень неконъюгированного билирубина составляет 6-20 мг/дл (102,6-342 мкмоль/л). Во время хирургических вмешательств этот показатель может увеличиваться до 40 мг/дл (684 мкмоль/л). Более высокие значения неконъюгированного билирубина при синдроме Криглера-Найяра II типа могут быть связаны с развитием гемолиза или при присоединении интеркуррентных инфекций.
Проба с фенобарбиталом.С помощью этого теста можно отдифференцировать синдромы Криглера-Найяра I и II типов. При синдроме Криглера-Найяра II типа после приема фенобарбитала уровень билирубина сыворотки крови снижается, а при синдроме Криглера-Найяра I типа - нет.
Генетическое тестирование. На молекулярном уровне генетический дефект синдрома Криглера-Найяра состоит в наличии мутаций гена UGT1A1, кодирующего фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ) печени.

Криглера-Найяра. Возможно при этом отдифференцировать синдромы I и II типов. У пациентов с синдромом II типа в желчи содержатся значительные количества конъюгированного билирубина, хотя пропорция моноглюкуронида билирубина в печени повышена.
Пероральная холеграфия.
В ходе этого исследования у пациентов с синдромом I типа визуализируется желчный пузырь, несмотря на высокое содержание сывороточного билирубина . Это связано с тем, что билиарная экскреция неконъюгированных органических анионов остается в пределах нормы.
Дуоденальное зондирование.
У пациентов с синдромом I типа желчь, полученная в ходе этого исследования, имеет светло-желтый цвет за счет низкого содержания в ней неконъюгированного билирубина.
Биопсия печени.
Проводится чрескожная биопсия печени. Гистологические изменения печени у пациентов с синдромом I типа могут отсутствовать. У пациентов с синдромом II типа может выявляться холестаз.

причины развития которых можно разделить на 3 группы:
Гипербилирубинемии, связанные с повышением продукции билирубина (гемолиз, неэффективный эритропоэз).
Гипербилирубинемии, вызванные нарушениями захвата билирубина гепатоцитами (гепатиты, цирроз печени ).
Гипербилирубинемии, обусловленные препятствиями оттоку желчи (внутри- и внепеченочная обструкция желчевыводящих путей).
Важно также проводить дифференциальную диагностику с другими наследственными гипербилирубинемиями (синдромами Жильбера , Дабина-Джонсона , Ротора ).

лечения
Для лечения синдрома Криглера-Найяра применяются препараты, стимулирующие активность УДФГТ, фототерапия, вводится плазма крови, производятся обменные переливания крови, выполняется трансплантация печени.
Фототерапия
Фототерапия - лечение светом. В основе фототерапии лежит физическое свойство импульсов высокоинтенсивного света с определенной длиной волны проникать в структуру кожи.
Фототерапия проводится пациентам с синдромами Криглера-Найяра обоих типов. Этот метод лечения позволяет уменьшить токсическое влияние билирубина и ускорить процесс его элиминации из организма. Фототерапия способствует переводу билирубина в растворимые формы, что позволяет экскретировать его с мочой.
Лечебное действие фототерапии обеспечивается преимущественно за счет синего света. Наиболее часто для фототерапии используются люминесцентные лампы синего света. Могут применяться комбинации: 4 лампы синего света и 2 лампы дневного света.

фототерапия, вводится плазма крови, производятся обменные переливания крови, выполняется трансплантация печени.
Введение плазмы крови.
Приводит к разрушению комплексов неконъюгированного билирубина с альбумином , способствуя его элиминации. Этот метод лечения следует сочетать с фототерапией.
Обменные переливания крови.
Проводятся при неэффективности фототерапии и введений плазмы крови.
Трансплантация печени.
Трансплантация печени значительно улучшает прогноз заболевания, так как способствует нормализации обмена билирубина.
Терапия фенобарбиталом неэффективна.
При развитии билирубиновой энцефалопатии проводятся неотложные мероприятия, направленные на профилактику формирования неврологического дефицита.

фототерапии эффективны препараты, которые стимулирует активность УДФГТ. Лечение при этом длительное (годы).
Фенобарбитал.
Фенобарбитал (Люминал) назначается внутрь или в/в в дозе 60-180 мг/сут. Взрослым из расчета 1-5 мг/кг/сут; детям - 3-5 мг/кг/сут (дважды в день). Эффект от лечения наступает через 2-3 недели.
На фоне терапии фенобарбиталом содержание билирубина сыворотки крови может снижаться на 25%.
Клофибрат.
Клофибрат (Атромидин, Клофибрейт, Мисклерон, Липонорм, Нормолипол, Регелан, Фибрамид) назначается внутрь в дозе 500 мг 4р/сут.
Плазмаферез.
Проводится в периоды обострений заболевания с целью быстрого снижения уровня неконъюгированного билирубина.

типа необходимо предотвращать развитие билирубиновой энцефалопатии, так как она ведет к ранней гибели пациента.
При синдроме II типа профилактика сводится к информированию больного о факторах, которые могут провоцировать обострения (резкий подъем уровня неконъюгированного билирубина). Это интеркуррентные инфекции, стресс, беременность, прием алкоголя и лекарственных препаратов.

лет жизни и обусловлена развитием билирубиновой энцефалопатии. В редких случаях пациенты с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста.
Продолжительность жизни больных с синдромом II типа выше, чем у пациентов с синдромом I типа и зависит от тяжести течения болезни. Билирубиновая энцефалопатия при синдроме II типа возникает очень редко: при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса.