Обмен нуклеотидов. Строение мононуклеотида

швейцарский биохимик Иоганн Фридрих Мишер выделил из ядер клеток вещество, которое состояло из кислого и щелочного компонентов белковой природы. Он назвал это вещество нуклеином.

Мишер Иоганн Фридрих
(1844-1895).

 Коссель Альбрехт.
(1853-1927)

В 1889 г. немецкий гистолог Рихард Альтман обозначил кислый компонент нуклеина термином «нуклеиновая кислота».
В конце XIX в. немецкий биохимик Альбрехт Коссель (1853-1927) расшифровал химический состав нуклеиновой кислоты, показав, что она содержит фосфорную кислоту, углевод и азотистые основания (пурины и пиримидины).
Ф. Левен, Д. Гулланд с сотрудниками (в цикле исследований, проведённых 1900-1932 гг.) установили, что фосфорная кислота, углевод и азотистое основание соединены в блоки в виде мономеров – нуклеотидов, расположенных вдоль линейной молекулы нуклеиновой кислоты. Нуклеиновая кислота, выделенная из ядер клеток, в качестве углевода содержит D-дезоксирибозу. Поэтому она получила название дезоксирибонуклеиновой кислоты – ДНК. Наряду с ядерной была выделена цитоплазматическая нуклеиновая кислота, содержащая в качестве углевода D-рибозу; она получила название рибонуклеиновой кислоты – РНК.

2

АДФ, играют важную роль в энергетических и информационных внутриклеточных процессах, а также являются составляющими частями нуклеиновых кислот и многих коферментов.

3

) или же дезоксирибонуклеотидами ( содержат дезоксирибозу ). В некоторых синтетических нуклеотидах или нуклеозидах встречается также арабиноза, например, в арабинозилцитозине, используемом в качестве противоопухолевого или противовирусного препарата.

Нуклеотиды могут быть разделены на классы по нескольким признакам

По характеру входящего в них азотистого основания нуклеотиды могут быть пуринового, пиримидинового, изоаллоксазинового и т.д. рядов.

4

те нуклеотиды, количество которых в составе ДНК не превышает 2-3 процентов от их общего числа; на долю минорных нуклеотидов в РНК может приходится до 15-17% от их общего количества. Минорные нуклеотиды образуются в клетках в результате химической модификации главных нуклеотидов

ОТЛИЧИЯ МИНОРНЫХ НУКЛЕОТИДОВ ОТ ГЛАВНЫХ

1. Особенностями структуры азотистых оснований ( метилированные, гидроксиметилированные, ацетилированные и т.д. производные )
2. Особенностями структуры углеводного компонента ( как правило, это метилированные производные пентоз )
3. Аномальной структурой связи между азотистым основанием и пентозой ( так в псевдоуридиловой кислоты присутствует связь, которую можно назвать как b-С5-гликозидную связь). К настоящему времени идентифицировано до пяти десятков различных минорных нуклеотидов.

7

ЦМФ и их минорные производные) также как и их дезоксибонуклеотидные аналоги ( дАМФ, дГМФ, дТМФ и дЦМФ и их минорные производные ) выполняют структурную функцию, являясь мономерными единицами нуклеиновых кислот.
Дифосфатные производные мононуклеотидов участвуют во многих метаболических процессах в клетке в качестве активаторов переносчиков различных группировок ( Примерами могут служить УДФ-глюкоза, ГДФ-манноза, ЦДФ-холин и др.).
АТФ и ГТФ выступают в клетке как акумуляторы и переносчики энергии, высвобождающейся при биологическом окислении.
НАД+ , НАДФ+ , ФАД, ФМН являются переносчиками восстановительных эквивалентов в клетках ( промежуточными переносчиками протонов и электронов ).
Мононуклеотиды выступают в клетках в качестве биорегуляторов. Достаточно вспомнить роль АТФ как аллостерического ингибитора ключевых ферментов ряда метаболических путей ( фосфофруктокиназы гликолитического метаболона или цитрансинтазы цикла Кребса)
Соединения цАМФ или цГМФ выполняют роль мессенджеров или вторых вестников в реализации клеткой внеклеточного регуляторного сигнала ( при действии глюкагона на гепатоциты в ускорении мобилизации гликогена играет существенную роль повышение концентрации цАМФ в этих клетках).

12

ЯВЛЯЕТСЯ ОБРАЗОВАНИЕ 5-ФОСФОРИБОЗИЛ-1-АМИНА , КОТОРУЮ КАТАЛИЗИРУЕТ АМИДОФОСФОРИБОЗИЛТРНСФЕРАЗА

15

развитию «запасных» путей синтеза этих «дорогих» молекул. Наибольшее значение в этом процессе имеют ферменты, осуществляющие превращение пуринов в мононуклеотиды с использованием ФРДФ как донора остатка фосфорибозы.
- Гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, катализирующая образование нуклеотидов ИМФ и ГМФ из азотистых оснований гипоксантина и гуанина с использованием ФРДФ.
ФРДФ - зависимое фосфорибозилирование пуринов катализируют 2 фермента.
Аденинфосфорибозилтрансфераза, обеспечивает образование АМФ из аденина и ФРДФ.
Аденозинкиназа, возвращающая в фонд нуклеотидов нуклеозид-аденозин за счет переноса фосфатного остатка АТФ на 5-гидроксильную группу остатка рибозы.

17

реакции 1, 2, 3; Дигидрооротатдегидрогеназа - реакцию 4;
УМФ син-тетаза - реакции 5, 6;
НМФ киназа - реакцию 7;
НДФ киназа - реакцию 8;
ЦТФ синтетаза - реакцию 9.

Этот способ регуляции позволяет предотвратить избыточный синтез не только УМФ, но и всех других пиримидиновых нуклеотидов и обеспечить сбалансированное образование всех четырёх основных пуриновых и пиримидино-вых нуклеотидов, необходимых для синтеза РНК.

Регуляция синтеза пиримидиновых нуклеотидов

19

норму, то возникает гиперурикемия. Вследствие гиперурикемии может развиться подагра - заболевание, при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откладываются в суставных хрящах, синовиальной оболочке, подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов, или тофусов. Общий фонд сывороточных уратов в норме составляет ~ 1,2 г у мужчин и 0,6 г у женщин. При подагре без образования тофусов (т.е. подагрических узлов, в которых накапливаются ураты натрия и мочевая кислота) количество уратов возрастает до 2-4 г, а у пациентов с тяжёлой формой болезни, сопровождающейся ростом тофусов, может достигать 30 г. Подагра - распространённое заболевание, в разных странах ею страдают от 0,3 до 1,7% населения. А поскольку сывороточный фонд уратов у мужчин в 2 раза больше, чем у женщин, то они и болеют в 20 раз чаще, чем женщины.

26

нарушениями в работе ФРДФ синтетазы или ферментов «запасного» пути: гипоксантингуанинили аденинфосфорибозилтрансфераз.

27

нашла в 1955 году в замечательной работе Орована (OrowanЕ.,1955), указавшего на то, что мочевая кислота структурно очень сходна с кофеином и теобромином, известными стимуляторами умственной активности.
Орован указал также на то, что мочевая кислота, расщепляющаяся у всех млекопитающих, кроме приматов, до алантоина под действием уриказы, лишь у приматов сохраняется в крови, и именно с этим, предположительно, связан новый этап эволюции, идущий под знаком повышенной ак­тивности мозга. У обычного человека в теле содержится около одного грамма мочевой кислоты, в то время как у одарённого человека — не менее 20–30 граммов.
В 1927 году Г.Эллис, дал четкое опреде­ление особенностей гениев-подагриков, отмечая их исключительную целеуст­ремленность, энергию, неистощимое упорство и работоспособность, настой­чивость, преодолевающую любые препятствия, и их мужество.
Егип­тяне уже за 1500 лет до нашей эры умели лечить подагру растениями, содер­жащими колхицин.

28

многие греческие вожди, участвовавшие в Троянской войне, страдали подагрой, в том числе Приам, Ахилл, Эдип, Протесилай, Улисс, Беллерофон, Плестен, Филоктет.
Ей приписывается бешеная энергия вели­чайшего полководца Марка Випсания Агриппы.
История буквально пестрит именами выдающихся подагриков Александра Македонский, Наполеон I, Наполеон III, Суворов, адмирал Нельсон, а так же Галилей, Ньютон, Лейбниц, Гарвей, Линней, Даламбер и Дизель, Иван Сергеевич Тургенев, Бисмарк, Шекспир, Гойя, Шопенгауэр и Гете, Бетховен, Конфуций, Дарвин и Микеланджело , Рубенс, необычайно деятельный импера­тор Германии Карл V, Карла ХII , Иван Грозный и Петр I, Колумб, Ч.Диккенс и многие другие

29

цифру 5-10% (подагриков), малые выборки подлинных гениев - 20-30-40%, тогда как у гениев-титанов, которых вообще насчитывается несколько десятков, выборки дают цифры 30-0-50%». Средний же показатель страдающих от подагры среди пожилого населения развитых стран составляет не более 1%.. Резюмируя, следует сказать, что самой по себе гиперурикемии, взятой в чистом виде, для великих свершений определенно недостаточно – необходима еще и одаренность.

М. В. Агрипп.

А. Македонский

Наполеон I

Суворов

Нельсон

Исаак Ньютон

И.С.Тургенев

Шекспир

Бетховен

Иван Грозный

Петр I

Микеланджело

Х. Колумб

30

дефектом фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, который катализирует реутилизацию гуанина и гипоксантина — в результате образуется большее количество ксантина и, следовательно, мочевой кислоты. Частота встречаемости 1:300000.

Синдром Лёша-Нихена - тяжёлая форма гиперурикемии, которая наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой, и проявляется только у мальчиков.

Синдром Лёша — Нихена

31