Старение и инсулиновый сигналинг у человека

Июль 24, 2022

Главная
Биология
Старение и инсулиновый сигналинг у человека

Содержание

2. Старение – биологический процесс, сопровождающийся закономерно возникающими в организме возрастными изменениями, характер которых генетически запрограммирован. Возникновение
3. К основным сигнальным механизмам, задействованным в регуляции процессов старения и долголетия, относятся: инсулин/инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1),
4. Умеренные физические упражнения, ограничение калорийности питания и снижение веса – то есть, воздействия, снижающие уровень циркулирующего
5. Наиболее частые аллели гена ИФР-1 (19 и 20 СА-повторов) ассоциированы с максимальным уровнем ИФР-1 в сыворотке
6. СХЕМА ИНСУЛИНОВОГО СИГНАЛИНГА
7. Циркулирующая глюкоза индуцирует высвобождение инсулина. Секреция ИФР-1 запускается многими факторами, в первую очередь соматотропным гормоном (СТГ).
8. Инсулин на внешней поверхности клетки стимулирует тирозинкиназную активность инсулиновых рецепторов (InR или IGF1R), что ведет к
9. Одним из важнейших сигнальных каскадов, регулируемых инсулином и ИФР-1 является фосфатидилинозитол-3-киназный путь (метаболический сигнал)
10. Модель инсулинового сигналинга
11. Инсулин вызывает фосфорилирование белков – инсулин-рецепторных субстанций 1-го и 2-го типов (IRS1 и IRS2). Это приводит
12. Активируется фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K), катализирующая образование вторичных посредников фосфатидилинозитола-3,4,5-трифосфата (PI-3,4,5-P(3)) и фосфатидилинозитола-4,5-бифосфата (PI-4,5-P(2)), которые активируют фосфоинозитолзависимую протеинкиназу
13. Белок PTEN (Phosphatase and tensin homolog) является антагонистом фосфатидилинозитол-3-киназной активности, стимулирует ядерную локализацию эндогенного FOXO (Forkhead
14. Активированная АКТ-киназа: – приводит к транслокации инсулинзависимого глюкозного транспортера 4 типа (GLUT-4) под воздействием протеинкиназы С
15. Активированная АКТ-киназа: – контролирует активность киназы-3-гликогенситетазы (GSK3), которая регулирует синтез свободных жирных кислот и гликогена, ингибирует
16. Активированная АКТ-киназа: – активирует протеинкиназу mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), что приводит к фосфорилированию р70-рибосомальной S6-киназы
17. Активированная АКТ-киназа: – тормозит PEPCK (Phosphoenolpyruvate carboxykinase) и IGFBP-1 (Insulin-like growth factor-binding protein 1) и выключаются
18. Показано, что мишенью АКТ-киназы также является белок FBP-1 (forkhead-box protein-1), негативный регулятор инсулинового сигналинга, активация которого
19. Второй путь инсулинового сигналинга – митоген-активированный протеинкиназный путь (RAS/MAP-киназный) – ростовой сигнал также необходим для нормального
20. Инсулин на внешней поверхности мембраны стимулирует тирозинкиназную активность инсулиновых рецепторов. Фосфорилированные изоформы p46Shc и p52Shc локализованные
21. Изоформа p66Shc локализована в митохондриальном матриксе и не участвует в активации Ras, а также подавляет Erk1/2
22. Активируется белок Ras, который активирует белок гена Raf. В свою очередь активация Raf приводит к фосфорилированию
23. В результате активации инсулин/ИФР-1 сигнального пути обеспечивается нормальный рост и развитие организма, поддержание метаболического гомеостаза
24. С возрастом происходит увеличение активности PI3K, что приводит к снижению стрессоустойчивости организма. К тому же, с
25. Установлено, что фармакологическое ингибирование PI3K приводит к увеличению продолжительности жизни у нематод и коловраток. У дрозофилы,
26. Третьим путем является р38/МАРК-опосредованный сигнальный путь При фосфорилировании IRS1/2 активируются белок р38 и JNK (c-Jun N-terminal
27. Активация p38 также инициируется внешнесредовыми сигналами. p38 – эволюционно-консервативная изоформа митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). У млекопитающих активируется
28. р38 участвует в реакциях синтеза провоспалительных цитокинов, развитии ревматоидного артрита, болезни Альцгеймера, развитии рака. Также р38
29. Факторы роста стимулируют деление и выживание клетки путем активации рецептора инсулина, который действует через два главных
30. НАРУШЕНИЯ ИНСУЛИНОВОГО СИГНАЛИНГА Метаболический сигналинг инсулина (фосфатидилинозитол-3-киназный путь) резко снижен у тучных лиц и практически отсутствует
31. НАРУШЕНИЯ ИНСУЛИНОВОГО СИГНАЛИНГА Гиперинсулинемия приводит к гиперстимуляции митоген-активированного протеин-(МАР)-киназного пути с сохраненной чувствительностью к инсулину, что
32. НАРУШЕНИЯ ИНСУЛИНОВОГО СИГНАЛИНГА Гиперинсулинемия удваивает способность ангиотензина II трансактивировать нуклеарный фактор каппа В (NF-kВ), который, в
33. Нарушение метаболического сигналинга инсулина приводит к снижению продукции оксида азота, что, в свою очередь, делает эндотелиальные
34. ВЛИЯНИЕ ИНСУЛИН/ИФР-1-СИГНАЛИНГА НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ
35. У людей-долгожителей повышена чувствительность к инсулину при сохранении его низкого уровня в плазме крови. Активность инсулинового
36. Мутации в генах киназ PI3K, AKT/PKB, PDK сопровождаются увеличением продолжительности жизни животных. Активность фосфатаз PTEN, SHIP1
37. Инсулиновый сигналинг подавляет активность механизмов стресс-ответа, связанных с транскрипционным фактором FOXO. Активность FOXO и FOXO-зависимых генов
38. Инсулин/ИФР-1-путь регулирует продолжительность жизни не сам по себе, а посредством большого количества генов, в том числе
39. В норме у человека чувствительность к инсулину с возрастом снижается. Снижение количества инсулина в плазме крови
40. СИСТЕМА СОМАТОТРОПИН/ ИНСУЛИНОПОДОБНЫЙ ФАКТОР РОСТА-1/ИНСУЛИН
41. C возрастом ночной пик секреции СТГ снижается как у человека, так и у лабораторных грызунов, сопровождаясь
42. У человека, и у лабораторных животных с возрастом развиваются нарушения в системе передачи сигнала рецептора СТГ,
43. У итальянских столетних людей концентрация ИФР-1 очень низкая, что и способствует их долголетию
44. Введение СТГ и ИФР-1 старым животным оказывало ряд благоприятных эффектов, в частности стимулировало внутриклеточный синтез белка,
45. Снижая уровень СТГ и ИФР-1 до нижней границы нормы (5-10 перцентиль) в пожилом возрасте, можно увеличить
46. Люди, теряющие функцию рецептора СТГ (синдром Ларона), контролирующего инсулиновый сигналинг, характеризуются: маленьким ростом; уменьшением продолжительности жизни
47. «Инсулиновый парадокс» (по теории Благосклонного): инсулин и ИФР-1 активируют TOR. Поэтому уменьшение ИФР-1/инсулин сигналинга снижает активность
49. Скачать презентацию

Слайд 2

Старение – биологический процесс, сопровождающийся закономерно возникающими в организме возрастными изменениями,

характер которых генетически запрограммирован. Возникновение возрастных изменений в организме приводит к недостаточности физиологических функций и гибели клеток, ограничению адаптационных и гомеостатических возможностей организма, снижению его надежности и развитию возрастной патологии

Слайд 3

К основным сигнальным механизмам, задействованным в регуляции процессов старения и долголетия,

относятся: инсулин/инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), TOR- (target of rapamycin (мишень рапамицина) NF-kB- nuclear factor kappa-B (ядерный фактор «каппа-би») TGF-β- (трансформирующий ростовой фактор β)

Слайд 4

Умеренные физические упражнения, ограничение калорийности питания и снижение веса – то

есть, воздействия, снижающие уровень циркулирующего инсулина, могут увеличивать продолжительность жизни, снижать риск возникновения сердечно-сосудистых заболевания и сахарного диабета 2 типа, ослабляя действие инсулина в головном мозге

Слайд 5

Наиболее частые аллели гена ИФР-1 (19 и 20 СА-повторов) ассоциированы с

максимальным уровнем ИФР-1 в сыворотке крови. Отсутствие этих аллелей проявляется значительным снижением уровня ИФР-1, что ассоциировано с повышенным риском внезапной остановки сердца и переломов костей. Низкий уровень ИФР-1 коррелирует с высокой смертностью, а его повышенному уровню соответствует увеличение мышечной массы и физической силы у пожилых людей; при этом существенно возрастает риск развития злокачественных новообразований

Слайд 6

СХЕМА ИНСУЛИНОВОГО СИГНАЛИНГА

Слайд 7

Циркулирующая глюкоза индуцирует высвобождение инсулина. Секреция ИФР-1 запускается многими факторами, в

первую очередь соматотропным гормоном (СТГ). Инсулин, синтезируемый в основном β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, легко проникает в мозг через гематоэнцефалический барьер, связывается там с внеклеточной частью инсулиновых рецепторов (InR или IGF-1R).

Слайд 8

Инсулин на внешней поверхности клетки стимулирует тирозинкиназную активность инсулиновых рецепторов (InR

или IGF1R), что ведет к фосфориляции рецептора и внутриклеточных белковых субстратов (IRS1 и IRS2; Shc). Затем сигналинг следует двумя возможными путями: фосфатидилинозитол-3-киназный путь (метаболический сигнал), который стимулирует образование оксида азота и метаболические действия и митоген-активированный протеинкиназный путь (ростовой сигнал).

Слайд 9

Одним из важнейших сигнальных каскадов, регулируемых инсулином и ИФР-1 является фосфатидилинозитол-3-киназный

путь (метаболический сигнал)

Слайд 10

Модель инсулинового сигналинга

Слайд 11

Инсулин вызывает фосфорилирование белков – инсулин-рецепторных субстанций 1-го и 2-го типов

(IRS1 и IRS2). Это приводит к активации нижележащих эффекторных белков – Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2), Syp (Synaptophysin), Nck (noncatalytic region of tyrosine kinase), которые вовлечены в контроль функциональной активности зависимых от инсулина транскрипционных факторов, ответственных за рост, дифференцировку, апоптоз и другие фундаментальные клеточные процессы.

Слайд 12

Активируется фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K), катализирующая образование вторичных посредников фосфатидилинозитола-3,4,5-трифосфата (PI-3,4,5-P(3)) и фосфатидилинозитола-4,5-бифосфата

(PI-4,5-P(2)), которые активируют фосфоинозитолзависимую протеинкиназу (PDK), которая активирует протеинкиназу В (АКТ/РКВ)

Слайд 13

Белок PTEN (Phosphatase and tensin homolog) является антагонистом фосфатидилинозитол-3-киназной активности, стимулирует

ядерную локализацию эндогенного FOXO (Forkhead box O) и ингибирует функцию TOR

Слайд 14

Активированная АКТ-киназа: – приводит к транслокации инсулинзависимого глюкозного транспортера 4 типа (GLUT-4)

под воздействием протеинкиназы С (РКС) в плазматическую мембрану и вызывает активацию захвата глюкозы клетками;

Слайд 15

Активированная АКТ-киназа: – контролирует активность киназы-3-гликогенситетазы (GSK3), которая регулирует синтез свободных жирных

кислот и гликогена, ингибирует апоптоз, стимулирует выживаемость клеток через посредство фосфорилирование белков BAD (BCL2 Antagonist of Cell Death) и FKHRL1 (ForKHead-ReLated Family of Mammalian Transcription Factor-1);

Слайд 16

Активированная АКТ-киназа: – активирует протеинкиназу mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), что приводит

к фосфорилированию р70-рибосомальной S6-киназы (p70S6K) и лежит в основе регуляции трансляции множества классов матричной РНК;

Слайд 17

Активированная АКТ-киназа: – тормозит PEPCK (Phosphoenolpyruvate carboxykinase) и IGFBP-1 (Insulin-like growth factor-binding

protein 1) и выключаются факторы стрессоустойчивости, такие как транскрипционный фактор FOXO, который является основным регулятором устойчивости к окислительному, тепловому и другим видам стресса. В свою очередь FOXO способен транскрипционно активировать d4EBP (Eif4e-binding protein), подавляя рост клеток

Слайд 18

Показано, что мишенью АКТ-киназы также является белок FBP-1 (forkhead-box protein-1),

негативный регулятор инсулинового сигналинга, активация которого вызывает усиление желания потребления пищи и ожирение

Слайд 19

Второй путь инсулинового сигналинга – митоген-активированный протеинкиназный путь (RAS/MAP-киназный) – ростовой

сигнал также необходим для нормального функционирования клеток

Слайд 20

Инсулин на внешней поверхности мембраны стимулирует тирозинкиназную активность инсулиновых рецепторов. Фосфорилированные

изоформы p46Shc и p52Shc локализованные во внутриклеточной жидкости связывают активированные рецепторные тирозинкиназы (discoidin domain receptor tyrosine kinase 2 – DDR2) с генами и их белками семейства Ras через комплекс Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2) / Sos (Son of Sevenless)

Слайд 21

Изоформа p66Shc локализована в митохондриальном матриксе и не участвует в активации

Ras, а также подавляет Erk1/2

Слайд 22

Активируется белок Ras, который активирует белок гена Raf. В свою очередь

активация Raf приводит к фосфорилированию МЕК (Mitogen-activated protein kinase (MAPK)/Erk kinase), которая приводит к активации Erk1/2 (extracellular-signal-regulated kinases). В результате происходит пролиферация клеток и антиапоптоз.

Слайд 23

В результате активации инсулин/ИФР-1 сигнального пути обеспечивается нормальный рост и развитие

организма, поддержание метаболического гомеостаза

Слайд 24

С возрастом происходит увеличение активности PI3K, что приводит к снижению стрессоустойчивости

организма. К тому же, с повышением активности PI3K увеличивается риск развития онкологических патологий. Также было показано, что активность PI3K необходима для долговременной потенциации нейронов, ответственных за обучение и долговременную память.

Слайд 25

Установлено, что фармакологическое ингибирование PI3K приводит к увеличению продолжительности жизни у

нематод и коловраток. У дрозофилы, кроме этого повышается устойчивость к ионизирующему излучению.

Слайд 26

Третьим путем является р38/МАРК-опосредованный сигнальный путь При фосфорилировании IRS1/2 активируются белок

р38 и JNK (c-Jun N-terminal kinases)

Слайд 27

Активация p38 также инициируется внешнесредовыми сигналами. p38 – эволюционно-консервативная изоформа митоген-активируемой

протеинкиназы (MAPK). У млекопитающих активируется стресс-факторами (осмотический и тепловой шок, ультрафиолет), воспалительными цитокинами (ФНО-α и ИЛ-1) и ростовыми факторами (CSF-1). Кроме того, активация р38 может осуществляться киназами MKK3 и МКК6, белком TAB1 (transforming growth factor- activated protein kinase 1 (TAK1)-binding protein). Инактивацию p38 в первую очередь осуществляют группа белков MKP (MAP kinase phosphatase).

Слайд 28

р38 участвует в реакциях синтеза провоспалительных цитокинов, развитии ревматоидного артрита, болезни

Альцгеймера, развитии рака. Также р38 участвует в регуляции пролиферации и дифференцировки иммунных клеток, регуляции клеточного цикла. Активность р38 влияет на старение клеток, ассоциированное с укорочением теломер. Выключение р38 в мышцах может приводить к повышению чувствительности к оксидативному стрессу и снижению продолжительности жизни дрозофил. Однако фармакологическое ингибирование р38 увеличивало продолжительность жизни дрозофил

Слайд 29

Факторы роста стимулируют деление и выживание клетки путем активации рецептора инсулина,

который действует через два главных каскада трансдукции сигнала: фосфатидилинозитол-3-киназный путь (PI3K/AKT) – метаболический сигнал и митоген-активированный протеинкиназный путь (RAS/MAP-киназный) – ростовой сигнал

Слайд 30

НАРУШЕНИЯ ИНСУЛИНОВОГО СИГНАЛИНГА Метаболический сигналинг инсулина (фосфатидилинозитол-3-киназный путь) резко снижен у тучных

лиц и практически отсутствует у больных диабетом, ростовой сигналинг инсулина (митоген-активированный протеинкиназный путь) остается сравнительно неизменным

Слайд 31

НАРУШЕНИЯ ИНСУЛИНОВОГО СИГНАЛИНГА Гиперинсулинемия приводит к гиперстимуляции митоген-активированного протеин-(МАР)-киназного пути с сохраненной

чувствительностью к инсулину, что вызывает пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, увеличенное образование коллагена и избыточную продукцию факторов роста и воспалительных цитокинов

Слайд 32

НАРУШЕНИЯ ИНСУЛИНОВОГО СИГНАЛИНГА Гиперинсулинемия удваивает способность ангиотензина II трансактивировать нуклеарный фактор каппа

В (NF-kВ), который, в свою очередь, активирует множественные воспалительные пути, включенные в атерогенез, и угнетает метаболический инсулиновый сигналинг, вызывая фосфориляцию серина в инсулин-рецепторной субстанции-1 (IRS-1). Кроме того, ангиотензин II фосфорилирует серин в IRS-1 в гладкомышечных клетках аорты и в скелетных миоцитах

Слайд 33

Нарушение метаболического сигналинга инсулина приводит к снижению продукции оксида азота, что,

в свою очередь, делает эндотелиальные клетки и сосудистые гладкомышечные клетки беззащитными перед неблагоприятным воздействием эндотелиального фактора роста, тромбоцитарного фактора роста и других воспалительных пептидов. Эти проатерогенные эффекты усиливаются при угнетении РI3-киназного пути

Слайд 34

ВЛИЯНИЕ ИНСУЛИН/ИФР-1-СИГНАЛИНГА НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ

Слайд 35

У людей-долгожителей повышена чувствительность к инсулину при сохранении его низкого уровня

в плазме крови. Активность инсулинового сигналинга и уровень экспрессии инсулиноподобных пептидов снижены у долгоживущих нематод, мышей и людей

Слайд 36

Мутации в генах киназ PI3K, AKT/PKB, PDK сопровождаются увеличением продолжительности жизни

животных. Активность фосфатаз PTEN, SHIP1 и SHIP2, противостоящих действию PI3K, способствует долголетию

Слайд 37

Инсулиновый сигналинг подавляет активность механизмов стресс-ответа, связанных с транскрипционным фактором FOXO.

Активность FOXO и FOXO-зависимых генов приводит к увеличению продолжительности жизни

Слайд 38

Инсулин/ИФР-1-путь регулирует продолжительность жизни не сам по себе, а посредством большого

количества генов, в том числе антимикробных и метаболических, обуславливающих стресс-ответ

Слайд 39

В норме у человека чувствительность к инсулину с возрастом снижается. Снижение

количества инсулина в плазме крови при одновременном низком уровне глюкозы, отражающее повышенную чувствительность к инсулину, является маркером долголетия. У людей в возрасте 90-100 лет показано существенное снижение резистентности к инсулину.

Слайд 40

СИСТЕМА СОМАТОТРОПИН/ ИНСУЛИНОПОДОБНЫЙ ФАКТОР РОСТА-1/ИНСУЛИН

Слайд 41

C возрастом ночной пик секреции СТГ снижается как у человека, так

и у лабораторных грызунов, сопровождаясь снижением концентрации ИФР-1

Слайд 42

У человека, и у лабораторных животных с возрастом развиваются нарушения в

системе передачи сигнала рецептора СТГ, приводящие к снижению секреции ИФР-1

Слайд 43

У итальянских столетних людей концентрация ИФР-1 очень низкая, что и способствует

их долголетию

Слайд 44

Введение СТГ и ИФР-1 старым животным оказывало ряд благоприятных эффектов, в

частности стимулировало внутриклеточный синтез белка, когнитивные функции, толщину кожи, массу костей, иммунную функцию и рост сосудов у животных и человека; однако длительное их применение может представлять большую опасность для организма, стимулируя развитие опухолевого процесса

Слайд 45

Снижая уровень СТГ и ИФР-1 до нижней границы нормы (5-10 перцентиль)

в пожилом возрасте, можно увеличить продолжительность жизни человека

Слайд 46

Люди, теряющие функцию рецептора СТГ (синдром Ларона), контролирующего инсулиновый сигналинг, характеризуются:

маленьким ростом; уменьшением продолжительности жизни за счет сниженной продукции адренокортикотропного гормона; тучностью; низким уровнем СТГ, глюкозы и ИФР-1 в сыворотке; инсулинорезистентностью; задержанным физическим и половым развитием; ранним атеросклерозом; артериальной гипертензией

Слайд 47

«Инсулиновый парадокс» (по теории Благосклонного): инсулин и ИФР-1 активируют TOR. Поэтому уменьшение

ИФР-1/инсулин сигналинга снижает активность TOR и замедляет старение. Инсулинорезистентность (ингибирование инсулинового сигналинга), напротив, является проявлением гиперактивации TOR, и вредна для здоровья так же, как и низкий уровень инсулина.