Антагонист ГК рецепторов

от достижения уровня, который
может вызвать повреждение. Эта гипотеза подтверждается
работами, в которых обнаружено, что АЭ приводит к смерти
животных в течение 24-48 часов после иммунизации крыс
лошадиной сывороткой, но после заместительной ГК терапии их
можно спасти. Антагонист RU 486 индуцирует воспаление к
ряду факторов , как и АЭ.

к хроническим воспалительным процессам.
Кроме того, имеются работы, которые демонстрируют
существование негативного механизма обратной связи между иммунной системой и ГГН осью.
.

развития иммунной реакции, они стимулируют ГГНось, которая приводит к повышению секреции кортикостерона, подавляющего иммунный ответ. Антагонист ГК рецепторов RU-486 повышал смертность таких животных, поскольку ГК не имели возможности остановить выработку прововоспалительных цитокинов активированными АГ лимфоцитами и привлеченными ими макрофагами. Таким образом, ГК предотвращают организм от потенциально возможного повреждения.
Апоптоз, который вызывают ГК, т.е. элиминация из организма активированных антигеном клонов лимфоцитов, останавливает деструктивные для организма компоненты иммунной реакции.

мыши линии MRL/lpr, гомозиготные по гену лимфопролиферации lpr, МП оказывает иммунопротективный эффект. У таких мышей спонтанно развиваются аутоиммунные расстройства, протекающие по типу системной красной волчанки, нарушена продукция ИЛ-2, снижен клеточный и гуморальный (на ЭБ) иммунитет, отсутствует 2-ый ответ (число АОК после повторной иммунизации находится на уровне фона). После введение МП на пике ответа (4 день) иммунная реакция увеличивается до нормы в контроле, например, мышей гибридов (СВА х С57BL/6J). Системное введение МП 3 раза в месяц увеличивала продолжительность жизни таких мышей в 2 раза (обычно гибнут на 6-7 месяце).

Показан протективный эффект МП на иммунологическую активность при стрессе.
При стрессе снижается естественная продукция МП, что говорит о возможной зависимости его выработки от нейроэндокринной системы

при поддержке РФФИ (гранты № 99-04-50017 и № 04-04-48069)

Психонейроиммуномодуляция: интегративный анализ взаимоотношения серотонинергической системы мозга и иммунологической реактивности.

составлена по данным: Л.В. Девойно, Р.Ю. Ильюченок, 1993; Linthorst A.C.E, 1995; Zalсman А. et al., 1994, 1998; Pauli S et al., 1998; Muhankumar S.M., 1998; Wang J., Dunn A.J., A.J.; Hayley et al., 2001; Zubareva et al., 2001; A.J. Dunn A.J., 2006).

дозах 50-100 мг/кг;
2.Введение предшественника 5-НТР 100-200;
3. Блокада МАО-А ипразидом;
4. Блокада обратного захвата 5-НТ (сертралин обратный захват уменьшается до 80%);
5.Активация постсинаптических 5-НТ1А- рецепторов 8-OH-DPAT, 1.0 ;
6. Активация постсинаптических 5-НТ2А- рецепторов DOI, 1.0

среднего мозга;
2.Блокада фермента синтеза 5-НТ трипофагидроксилазы ПХФА 500 мг/кг;
3.Блокада пресинаптических 5-НТ1А- рецепторов 8-OH-DPAT, 0.1 и делизидом, 0.1 ;
4.Блокада постсинаптических 5-НТ1А- рецепторов
WAY-100635, 1.0;
5.Блокада постсинаптических 5-НТ2А- рецепторов ципрогептадином, 20.0 и кетансерином 1.0

мг/кг) через 2 суток после применения повышает уровень серотонина в мозге на 92%.
ПХФА увеличивает иммунный ответ в 2 раза при введении за 2 дня до антигена ЭБ, но не изменяет иммунный ответ
при введении за сутки до иммунизации

вторичный иммунный ответ у мышей BALB/с, иммунизированных БСА (5 мг/кг), при введении 5-НТР (2). Контроль (1).

1 2

Пути реализации изменения иммунного ответа при активации 5-НТергической системы
(5-НТ, 5-НТР, sertraline, 8-ОН-ДПАТ, iprazid, DOI)

*

Нарастание СD8+ Т-лимфоцитов в костном мозге, вызванное введением сертралином (2). Контроль (1).

1 2

*

1 2

в гипоталамусе и кортикотрофов, снтезирущих АКТГ, в гипофизе. 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторы обнаружены в паравентрикулярном ядре и различные их агонисты (8-OH-DPAT и DOI) вызывают повышение КРФ, АКТГ и кортикостероидов у человека и животных. Существуют многочисленные терминали, которые идут из ядер шва в гипоталамус и обнаружено синаптическое взаимодействие между 5-НТ терминалями и КРФ-содержащими нейронами паравентрикулярного ядра гипоталамуса

контроль;
2- DOI 1,0 мг/кг ;
3 – 8-ОН-ДПАТ 0,1 мг/кг ;
4 - 8-ОН-ДПАТ 1,0 мг/кг ;
5 - DOI + 8-ОН-ДПАТ 0,1 мг/кг ;
6 - DOI + 8-ОН-ДПАТ 1,0 мг/кг

* - р<0,05, ** - р<0,001, по сравнению с группой 1 (контроль)
# - p < 0,001 по сравнению с группой 2
+ - р < 0,001 по сравнению с группой 3
0 – р < 0,001 по сравнению с группой 4

*

*

*

*#

+ *

0

0 +

ответ

8-OH-DPAT 1,0 мг/кг

WAY-100635 1,0 мг/кг

WAY-100635 1,0 мг/кг + 8-OH-DPAT 1,0 мг/кг

8-OH-DPAT 0,1 мг/кг

WAY-100635 0,1 мг/кг

WAY-100635 0,1 мг/кг + 8-OH-DPAT 0,1 мг/кг

*p<0,01, **P<0,001 по сравнению с контролем

АОК на 106 клеток

5-НТергической системы

конфронтации)

АОК на 106 клеток

К

А

С

К

А

С

К

А

С

СВА

С57BL/6J

10 дней

20 дней

К – контроль; А- агрессивные животные; С – субмиссивные

*

*

* *

* *

* - р < 0,05; * * - р < 0,01 по сравнению с контролем;

10 дней

субмиссивных неиммунизированных мышей линии C57BL/6J после 10-ти и 20-ти дневного тестирования конфронтаций

* - Р<0,01 * * Р<0,001 по сравнению с контролем ;
о - Р<0,01 по сравнению с агрессивными животными 10-ти дневного теста
# - Р< 0,05 по сравнению с субмиссивными животными 10-ти дневного теста

Агрессивные мыши

Субмиссивные мыши

субмиссивного типа поведения)

СВА

С57BL/6J

АОК на 106 клеток

К

С

С+ПХФА

К

С

С+ПХФА

К – контроль; С – субмиссивные; С+ПХФА – субмиссивные + ПХФА 500 мг/кг

* - р < 0,05; ** - р < 0,01 по сравнению с соответствующим контролем;
# - р < 0,001 по сравнению с субмиссивными мышами

*

**

**

#

#

мышей с субмиссивным типом поведения

Кетансерин
1,0 мг/кг

#

WAY-100635
1,0 мг/кг

5-НТ2А рецепторы

5-НТ1А рецепторы

Без препарата

Без препарата

#-р < 0,001 по сравнению с субмиссивными мышами без введения препарата

#

АОК на 106 клеток

АОК на 106 клеток

АОК у мышей с оппозитными формами поведения

стресс)

С57BL/6J

СВА

2-2,5 месяца

2-2,5 года

К

К

К

стресс

стресс

стресс

*

*

*

СВА

С57BL/6J

К

К

стресс

стресс

стресс+ПХФА

стресс+ПХФА

*

*

#

#

* - р < 0,001 по сравнению с контролем;
# - р < 0,001 по сравнению со стрессированными животными

АОК на 106 клеток

иммунной системы – лимфоцитарного и моноцитарно-макрофагального ряда, основное место дифференцировки В лимфоцитов.

(повышают антитлолообразование), дифференцировочной (влияют на стволовую клетки и ранние предшественники лимфоцитов) нейротропной активностью (влияют на болевую чувствительность, эффект налоксонзависимый)

иммуномодулятор с противоопухолевым действием на основе миелопида (МП) 2;

клеток

Предотвращение галоперидолом иммуностимуляции, полученной при снижении активности 5-Нтергической системы

К

К

К

К

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

К – контроль, 1–разрушение ядер шва, 2–разрушение ядер шва+галоперидол, 3–ПХФА 500 мг/кг, 4–ПХФА+галоперидол, 5-ципрагептадин 20 мг/кг, 6-ципрагептадин+галоперидол, 7-разрушение ядер А9, 8-разрушение хвостатого ядра

Предотвращение ципрагептадином иммуносупрессии, вызванной разрушением ядер А9 (9) и хвостатого ядра (10)

*

*

*

*

*

– контроль
1 – бикукуллин 1 мг/кг
2 – ципрагептадин 20 мг/кг +бикукуллин

*

* - - р<0,01, по сравнению с контролем

КОНТРОЛЬ 2 - DSLET (100 МКГ/КГ) ЗА 30 МИН ДО ИММУНИЗАЦИИ
3 - ЦИПРОГЕПТАДИН (БЛОКАТОР С2 СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ) (30 МГ/КГ) ВВОДИЛИ ЗА 30 МИН ДО ИММУНИЗАЦИИ ЭБ (5 х 108)
4 - ЦИПРОГЕПТАДИН + DSLET
5 - РИМОРФИН (100 МКГ/КГ) ВВОДИЛИ ЗА 30 МИН ДО ИММУНИЗАЦИИ
6 - ЦИПРОГЕПТАДИН + РИМОРФИН
* Р <0.001 по сравнению с контролем

до уровня иммунного ответа у нестрессированных молодых животных

Число АОК у крыс линии Вистар, получавших квинпирол (2). Контроль (1)

Пути реализации изменения иммунного ответа при активации ДАергической системы (L-ДОФА, мидантан, бупропион, апоморфин, квинпирол, SKF-38393)

1 2

*

1 2

*

Нарастание СD4+ Т-лимфоцитов в костном мозге, вызванное введением бупропиона (2). Контроль (1).

2,0-2,5 года

2,0-2,5 месяца

стресс+
апоморфин

тимус

контроль

апоморфин

стресс

1 2

*

субмиссивных неиммунизированных мышей линии C57BL/6J после 10-ти и 20-ти дневного тестирования конфронтаций

* - Р<0,01 * * Р<0,001 по сравнению с контролем ;
о - Р<0,01 по сравнению с агрессивными животными 10-ти дневного теста
# - Р< 0,05 по сравнению с субмиссивными животными 10-ти дневного теста

Агрессивные мыши

Субмиссивные мыши

НА 10-й И 20-й ДНИ ТЕСТИРОВАНИЯ КОНФРОНТАЦИЙ

Светлые столбики - 10 дневное, темные столбики - 20 дневное тестирование конфронтаций. За 100% принято содержание серотонина в контроле (интактные животные). ФК - фронтальная кора, МК - миндалевидный комплекс, Гипп - гиппокамп, ПЯ - прилежащее ядро, Хв.ядро - хвостатое ядро, Гипот - гипоталамус, А11, А10, А9 - дофаминергические ядра. х P<0,001 по сравнению с контролем; о P<0,001 между группами мышей с 10-ти и 20-ти дневным тестированием конфронтаций

МОЗГА У СУБМИССИВНЫХ МЫШЕЙ ЛИНИИ C57BL/6J НА 10-й И 20-й ДНИ ТЕСТИРОВАНИЯ КОНФРОНТАЦИЙ

За 100 % принято содержание 5-HIAA у контрольных (интактных) животных . Остальные обозначения те же, что и на предыдущем слайде

на 106 клеток

4 день

5 день

0

АГ

РОК на 103 клеток

АГ – антиген – эритроциты барана (5х108)
* - р<0,01 по сравнению с мышами линии СВА
# - р<0,05 по сравнению с мышами линии AKR

4 день

5 день

0

АГ

и ASC

*

**

#

СВА

ASC

* - р < 0,01; ** - р < 0,001 по сравнению с группой ASC контроль;
# - р < 0,001 по сравнению с группой СВА контроль

1

2

3

1

2

3

1 – Контроль;
2 – Флуоксетин 10
3 – Флуоксетин 20

стресс)

С57BL/6J

СВА

2-2,5 месяца

2-2,5 года

К

К

К

стресс

стресс

стресс

*

*

*

СВА

С57BL/6J

К

К

стресс

стресс

стресс+ПХФА

стресс+ПХФА

*

*

#

#

* - р < 0,001 по сравнению с контролем;
# - р < 0,001 по сравнению со стрессированными животными

АОК на 106 клеток

поведения

*+#

Контроль

Агрессивные

Субмиссивные

Контроль

Агрессивные

Субмиссивные

РОК на 1000 клеток

РОК на 1000 клеток

*

*

СВА

С57BL/6J

*+#

**

0#

# 0

штриховка - стрессированные мыши
* - р<0,05; ** - р<0,001 по сравнению с контрольными мышами без стрессирующего воздействия;
+ - р<0,001 по сравнению с агрессивными мышами без стрессирующего воздействия;
0 - р<0,001 по сравнению с субмиссивными мышами без стрессирующего воздействия:
# - р<0,001 по сравнению с контрольными животными, подвергавшимся воздействию стресса

АОК у мышей с оппозитными формами поведения