Фармацевтические суспензии и эмульсии

твердой ДФ и жидкой ДС, предназначенные для
внутреннего (микстуры – антациды, с/а, а/гистаминные),
наружного (смазывания, полоскания, спринцевания) и
парентерального (в/м) применения.
Последние должны соответствовать требованиям статьи "Инъекции" ГФХ1, если нет других указаний в частных статьях.

- жидкие, однородные по внешнему виду ЛФ, состоящие из взаимно не смешивающихся тонко диспергированных жидкостей (ДС и ДФ – жидкости), предназначенные для
внутреннего (микстуры –с рыбьим жиром, касторовым маслом, эфирными маслами),
наружного (смазывания, полоскания, спринцевания) и
парентерального (в/м, в/в) применения.

H2O);
превышение растворимости ЛВ (HBO3 более 3%, NaHCO3 более 8 % метилурацил, стрептоцид);
замена растворителя c ухудшением условий растворения, (добавление к экстракционным спиртовым ЛП воды или водных растворов (настойки в микстурах)
взаимодействие ЛВ, раздельно растворимых а при взаимном смешивании, образующих нерастворимые соединения. (Например: добавление грудного эликсира к раствору CaCl2 образуется кальциевая соль кислоты глицирризиновой)

Эмульсии:
Разбавленные – стойкие системы без добавления эмульгатора концентрация ДФ 0,01-0,1%
ароматные воды;
При добавлении к микстурам нашатырно-анисовых капель;
Концентрированные – не стойкие системы концентрация ДФ до 75%
При введении эмульгаторов;
С использованием технологических приемов

ЛВ (быстрота);
Удобство приема
по сравнению с растворами:
Пролонгированность действия;
Снижение отрицательного воздействия желудочного сока на ЛВ;
Возможность введения ЛВ не растворимых в приемлемой ДС
Регуляция высвобождения биодоступности ЛВ
Возможность коррекции вкуса и запаха ЛВ и ВВ, в ЛП для детей

Индивидуальный выбор ЛФ обусловлен:
свойствами ЛВ и ВВ
терапевтическим действием препарата

Снижение вязкости масла в эмульсиях (для парентерального введения)
Маскирование вкуса масла
жирорастворимые ЛВ в составе эмульсий м/в легко усваиваются в организме
возможность совмещения в одной ЛФ двух несмешивающихся жидкостей

Возможность выпуска суспензий в виде сухого полуфабриката (гранул), для увеличения срока хранения;

поставленных задач за счет входящих в состав ВВ и присутствия гетерогенных фаз могут:
способствовать быстрому и полному высвобождению ЛВ;
обеспечивать пролонгацию их действия.
целенаправленное влияние на БД ЛВ возможно с учетом:
липофильности ЛВ;
состояние, в котором находится ЛВ в ЛП (в виде раствора, суспензии или заэмульгировано);
место локализации ЛВ (вода, масло, жидкокристаллическая фаза ПАВ)

Биодоступность (БД) - это относительное количество ЛВ, достигающее системного кровотока (степень и скорость всасывания, с которой этот процесс происходит).

ЛП = (ЛВ+ВВ=ЛФ)+упаковка
высвобождение ЛВ из ЛФ
взаимодействие ЛВ с биообъектом
транспорт ЛВ через биомембраны
ЛВ попало в кровь

м/в.

На высвобождение ЛВ влияют:
тип эмульсии, (г/фильность ДФ в суспензиях);
свойства ДС
Природа эмульгатора

замедление скорости высвобождения ЛВ из внутренней фазы эмульсий происходит за счет преодоления барьера ДС, в которой ЛВ плохо смачивается или не растворимо.

эффект неодинаков для м/в и в/м.
масло - более существенный барьер для транспорта г/фильных ЛВ, чем
вода для г/фобных, т.к. в воде ПАВ (смачивание и солюбилизация) облегчают транспорт г/фобных ЛВ к биомембранам.

множественные эмульсии
чужеродная фаза задерживает высвобождение ЛВ
ЛВ, локализованное в наиболее глубокой фазе, проходит несколько фазовых барьеров до контакта с биообъектом.
множественных эмульсии получают диспергированием эмульсии в/м в жидкости, служащей ДС.
Для стабилизации в/м используют два эмульгатора м/в и в/м, образующих жидкокристаллическую пленку на границе раздела фаз.
На этапе получения множественной эмульсии в/м/в используют ПАВ и ВМ эмульгаторы, вызывающие гелеобразование в водной среде: производные целлюлозы и альгиновой кислоты, желатин и др.
Множественные эмульсии противоопухолевых ЛВ (5-фторурацил, блеомицин) пролонгируют действие, снижают токсичность и способствуют накоплению ЛВ в региональных лимфатических узлах.

чем меньше размер частиц масляной фазы, тем легче они усваиваются.
Для эмульсий перфторуглеродов (переносчики О2), повышение дисперсности уменьшает токсичность и увеличивает период полувыведения из крови.
Для достижения необходимой скорости всасывания ЛВ
используют технологические приемы диспергирования и эмульгирования
учитывают с свойства конкретных ЛВ:
введение в состав эмульсий комплексо-образователей;
увеличение дисперсности ЛВ, включенных в эмульсии в виде суспензий, и др.
НО, главное учет фармацевтических факторов, специфичных для эмульсионных ЛФ – это основной инструмент достижения необходимой БД ЛВ.
Наиболее перспективные пути пролонгации действия ЛВ, :
разработка ЛП на основе множественных эмульсий и/или в сочетанных суспензий
модификация физико-химических свойств ДС посредством введения гидрофильных растворителей и др.

системы в виде коалесценции
флокуляция: частицы ДФ образуют агрегаты
собственно коалесценция: агрегировавшие частицы собираются в одну сплошную фазу (в эмульсиях).
кинетическая (седиментационная)- проявляется как расслоение вследствие осаждения (седиментация) частиц ДФ под влиянием силы тяжести или всплывания (кремаж, сливки).
обращение (инверсия) фаз - нестабильное состояние эмульсии, когда происходит изменение ее типа от в/м к м/в, и наоборот

Химическая - неизменность качественного и количественного состава ЛП (отсутствие химического взаимодействия между ЛВ, ВВ и материалами упаковки)

Микробиологическая зависит от:
контаминации ВВ (природного происхождения) и ДС (вода),
контаминации упаковки
условий изготовления и гигиены персонала

консерванты: эфиры пара-оксибензойной кислоты (парабены), сорбиновая кислота, фенолы и др.
производство по GMP

(расслоение):
2а - седиментация; 2б - кремаж;
3 - коалесценция (разрушение);
4 - обращение (инверсия) фаз

ДФ
Сольватный слой , оболочка из ВМС, ПАВ вокруг частиц ДФ
Флокуляция или коацервация частиц ДФ – всплытие или оседание
Нарушение агрегативной устойчивости ведет к нарушению кинетической

ΔF = ΔS x σ
где: ΔF – изменение свободной поверхностной энергии, н/м
ΔS – изменение поверхности, м2;
σ – поверхностное натяжение, н/м

Уменьшение ΔF происходит за счет агрегации частиц
Необходимо сохранить максимальное значение F сохранив наибольшее значение S (площади удельной поверхности) и снизив σ (поверхностное натяжение), что будет препятствовать слипанию частиц

объему или массе препарата:

2r2(d1-d2)g
V=-------------------
9η

где:
V -скорость оседания частиц, м/с;
r- радиус частиц, м
d1 - плотность ДФ, г/м3;
d2 - плотность ДС, г/м3;
η - вязкость среды, Па х с
g -ускорение свободного падения, м/с2

В условия экстемпорального изготовления нет возможности подобрать соответствующие плотности ДС и ДФ (только рецепт)
Подбор возможен в условиях разработки ЛП для промышленного производства

Закон Стокса

Повышают вязкость: сироп сахарный, глицерин, растворы ВМС (МЦ, крахмал, альгинаты, РАП

Размер частиц уменьшают: ВВ (сорастоврители, солюбилизаторы, эмульгаторы), технологические приемы

больше избыточная свободная поверхностная энергия.

Система термодинамически неустойчива

Эмульгирование - процесс увеличения поверхности раздела между двумя жидкостями.

e = σ * S

.

Образующаяся новая поверхность - носитель свободной поверхностной энергии (e), которая зависит от площади поверхности (S) и межфазного поверхностного натяжения (σ )

стремиться самопроизвольно перейти в устойчивое состояние путем уменьшения запаса свободной поверхностной энергии

за счет уменьшения величины поверхности

за счет снижения поверхностного натяжения

слияние капелек жира и уменьшение их числа (коалесценция).

расслоение системы на отдельные жидкие фазы с минимальной поверхностью раздела

разрушение эмульсии

введение в систему ПАВ - эмульгатора, адсорбирующегося на поверхности капелек эмульсии и препятствующего их слиянию

введение в систему ВМС (производные целлюлозы, альгинат натрия и др.), повышающих вязкость водной среды

Путем создания структурно-механического барьера в объеме ДС и на границе поверхности раздела фаз с высокими значениями структурной вязкости

гидрофильные и гидрофобные группы.
Соотношение между гидрофильной и гидрофобной частью молекул есть величина, характеризующая гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ), числовые значения которого имеются в справочной литературе.
ГЛБ = Е /σ
где Е - % массовое содержание гидрофильной части;
σ - поверхностное натяжение (н/м)

Значение ГЛБ Области применения
1,5 – 3,0 пеногасители
3,0 – 6,0 эмульгаторы типа в/м
7,0 – 9,0 смачивающие вещества
10,0 – 16,0 эмульгаторы типа м/в
13 – 15 моющие средства
15 – 18 солюбилизаторы

при ГЛБ 7 – 8 наблюдается инверсия (обращение фаз)

Величина ГЛБ тесно связана со свойствами ПАВ и областью их применения:

размол ДФ в жидкой ДС на коллоидных мельницах,
ультразвуковое диспергирование с использованием магнитострикционных и электрострикционных излучателей.
конденсационный - направленная кристаллизация при смешивании растворов в определенных условиях температурного режима, характера перемешивания, значения рН среды и т.д.

Стандартизация
по содержанию действующих веществ.
значения рН среды,
степень дисперсности частиц ДФ суспензий и капель эмульсий,
скорость оседания частиц ДФ суспензий.
термостабильность и морозостойкость эмульсий: при выдерживании пробы эмульсии (30,0 г) в термостате при 45 °С 8 ч отделяющийся масляный слой не должен превышать 25 % общей высоты эмульсии. При охлаждении до -20 °С в течение 10 ч после оттаивания при комнатной температуре не должно быть расслаивания

Семенные эмульсии из семян: арахиса, миндаля, грецкого ореха, мака, тыквы и др.
извлечение водой очищенной из мелко измельченных семян водорастворимых компонентов, жира и жирорастворимых веществ.
семенные эмульсии готовят без эмульгаторов (собственные белки).
имеющие оболочки (миндаля, арахиса, тыквы)
предварительно обливают горячей водой (60 °С)
оставляют в воде в течение 10 минут.
очищают от кожицы, кроме семян тыквы (только от твердой оболочки сухими)
не имеющие оболочки (семена мака - дважды обливают на частом сите водой очищенной при температуре 60 - 70 °С, для облегчения их измельчения).
подготовленные семена помещают в специальную высокую семенную ступку с длинным пестиком

47 об/с с помощью электродвигателя.
2 - статор, встроенные в
3 - корпус. Кромки прорезей во внутреннем цилиндре статора выполнены заостренными, а отверстия на наружных цилиндрах ротора и статора имеют овальную форму.
Во внутренней зоне ротора и снаружи установлены по четыре радиальные лопасти 4 и 5.
Обрабатываемая среда поступает по входному патрубку 6
удаляется из аппарата через патрубок 7.

всём объёме ) легкотекучих, вязких и густых эмульсий, с целью получения высокодиспергированных и стойких многокомпонентных составов из трудносмешиваемых жидкостей .
горизонтально или вертикально расположенные
одно или много ступенчатые
выносные или погружные.

Погружные гомогенизаторы.
«+» отсутствие торцевого уплотнения , обвязывающих трубопроводов, возможность работы при более высоких температурах, в агрессивных средах, размещения гомогенизатора в емкостях разных объёмов, использование одного гомогенизатора на несколько емкостей, попеременно.

продукт, а через боковые отверстия подаются от 1 до 5 компонентов. Внутри на валу находятся пальцы, которые при вращении перемешивают смесь в непрерывном потоке с получением однородной смеси с высокой степенью распределения компонентов по всему объему.

Вакуумные миксеры - гомогенизаторы. Установка представляет собой вакуумный реактор с перемешивающим устройством, к которому на рециркуляцию подсоединен гомогенизатор. После загрузки основных компонентов вемкость реактора , из системы откачивается воздух , и установку включают в режим рециркуляции , в процессе которой происходит измельчение и смешивание загруженных компонентов. Встроенная в систему воронка позволяет дозагружать необходимые компоненты в процессе гомогенизации ( под вакуумом).

пищевой, косметической, фармацевтической, химической и других видов промышленности.
Принцип работы: Компоненты загружаются в реактор (жидкие - с помощью вакуума), далее согласно технологического процесса выполняются необходимые операции (перемешивание, нагрев, охлаждение, гомогенизирование). Готовый продукт направляется на фасовку.

Установка смешения – эмульгирования - для гомогенизации, эмульгирования, смешивания и термической обработки жидких и пастообразных продуктов.
Рабочая емкость с рубашкой для нагрева и охлаждения продукта и теплоизоляционным кожухом.
Внутри емкости скребковая мешалка с плавающими скребками, препятствующая образованию пригара во время нагрева и обеспечивающая хороший теплообмен между теплоносителем (хладоносителем) и обрабатываемым продуктом.
На крышке агрегата - привод мешалки, люк для загрузки сухих компонентов, вакуумная камера для подключения аппарата к системе вакуумирования, патрубок для загрузки жидких компонентов, штуцер возврата продукта из циркуляционного канала.
Внизу под емкостью расположен диспергатор, сочетающий в себе работу гомогенизатора и роторно-пульсационного аппарата.

в данной ДС.
в суспензиях для внутреннего применения в осадке не должны содержаться ядовитые ЛВ, в т.ч. списка А;
масса ЛВ списка Б в суспензиях для внутреннего применения не должна превышать ВРД;
осадок должен легко ресуспендироваться, быть тонко дисперсным, не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки;
Препарат в виде суспензии должен оказывать необходимое фармакологическое действие.
дозы ЛВ списка Б (суспензия или р-р) и А (р-р в составе суспензии) проверяют как обычно. Для ЛВ, на ПКУ, проверяют соответствие выписанной в прописи массы вещества НЕО.
наличие в составе ЛП вязких жидкостей и близость значений плотностей ДФ и ДС - замедляют седиментацию;

Стабилизаторы суспензий
желатоза, камеди.
р-ры крахмала, производных целлюлозы (МЦ, NaKMЦ);
полисахариды, (ксантан, родэксман, аубазидан);
гели бентонита (3-4 %);
эмульгаторы: глицирам; твины, спены, молоко сухое, яичный порошок и др.

помощью технологических приемов:
измельчение нескольких твердых ЛВ по правилам изготовления порошков,
использование расклинивающей жидкости по правилу оптимального диспергирования (правилу Б.В.Дерягина),
прием дробного фракционирования (взмучивания) и др.)

суспензии г/фобных веществ
С добавлением стабилизатора
Вещества, ограниченно смачивающиеся ДС или не смачивающихся лиофилизируют (в случае водных суспензий – гидрофилизация) добавлением стабилизатора (ПАВ).
суспензия талька (не резко г/бное в-во) - без стабилизатора (высокая дисперсность в сочетании его в высококонцентрированных суспензиях с г/фильными в-вами как крахмал, цинк оксид и др).

Расчет стабилизатора
для не резко г/фобных - желатоза 1:2
для резко г/фобных - желатоза 1:1.
суспензия серы на 1,0 г 0,1-0,2 г мыла калийного или медицинского
г/фобные трудно измельчаемые (ментол, тимол, камфора) предварительно измельчают с этанолом (90%).

Оценка качества Пр. №№ 214, 305
Водные суспензии изготавливают в массо-объемной концентрации и контролируют по объему при содержании твердой фазы менее 3 %;
При содержании твердой фазы 3 и более % суспензии изготавливают и контролируют по массе.
Суспензии в вязких и летучих ДС изготавливают и контролируют также по массе.