ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ИМ ОТВЕТА

Сентябрь 2, 2022

Главная
Алгебра
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ИМ ОТВЕТА

Содержание

2. ПЛАН ЛЕКЦИИ Понятие о главном комплексе гистосовместимости Роль молекул МНС I и МНС II классов в
3. Иммунный ответ на любое антигенное воздействие является строго специфическим Сила иммунного ответа зависит от эффективности антигенного
4. Интенсивность иммунного ответа является генетически детерминированной Специфический участок генов на определенной хромосоме отвечает за наследование этого
5. ЛИГАНДРАСПОЗНАЮЩИЕ РЕЦЕПТОРЫ TCR Т – клеточный рецептор (Т-cell receptor) BCR В – клеточный рецептор (B-cell receptor)
6. HLA был открыт в 1952 г. при изучении антигенов лейкоцитов. Антигены HLA представляют собой гликопротеиды, находящиеся
7. = MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (МНС) = HUMAN LEUKOCYTES ANTIGEN (HLA) ЭТО КОМПЛЕКС БЛИЗКОСЦЕПЛЕННЫХ ГЕНОВ, КОТОРЫЕ САМИ
8. СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЛОКУСА HLA (MHC) – на хромосоме 6, район 6p21.31
9. ОСНОВНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГКГС ПОЛИГЕННОСТЬ - наличие нескольких неаллельных генов, белковые продукты которых сходны в структурном отношении
10. ОСНОВНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГКГС ПОЛИМОРФИЗМ - присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Полиморфизм комплекса
11. ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ ГКГС Контроль функциональных проявлений иммунной реактивности Определение силы и специфичности иммунного ответа Представление пептидных
12. КЛАСС II КЛАСС III TNF КЛАСС I Гены ГКГС локализованы на коротком плече 6-ой хромосомы и
13. I КЛАСС ГЕНОВ (HLA I) включает локусы, детерминирующие синтез трансплантационных антигенов, стимулирующих выработку антител трансплантационных антигенов
14. МОЛЕКУЛЫ II КЛАССА (HLA II) имеются первоначально только на клетках, представляющих антигены Т-лимфоцитам: макрофагах В-лимфоцитах дендритных
15. Структура HLA-молекул I и II классов Молекулы HLA (MCH) I класса представлены на поверхностной мембране соматических
16. III КЛАСС генов ГКГС контролирует: синтез компонентов системы комплемента (С2, С4, фактор В) гены СУР, контролирующие
17. РЕСТРИКЦИЯ Это зависимость Т - клеточных реакций от ГКГС (restriction - ограничение) Распознаются антигены (продукты их
18. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: Антигены гистосовместимости являются составными частями клеточных мембран МНС I присутствует на внутриклеточных мембранах всех
19. ГИПОТЕЗЫ АССОЦИАЦИИ HLA-АНТИГЕНОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ HLA-антигены принимают непосредственное участие и прямо включаются в патогенез заболевания Существуют
20. Гипотезы, объясняющие механизмы включения продуктов HLA-комплекса в патогенез заболеваний РЕЦЕПТОРНАЯ ГИПОТЕЗА ГИПОТЕЗА МОЛЕКУЛЯРНОЙ «МИМИКРИИ» ГИПОТЕЗА О
21. РЕЦЕПТОРНАЯ ГИПОТЕЗА Определенные антигены HLA являются рецепторами для вирусов, облегчающими их фиксацию и проникновение в клетку
22. ГИПОТЕЗА МОЛЕКУЛЯРНОЙ «МИМИКРИИ» Некоторые микроорганизмы несут поверхностные специфичности, идентичные HLA-структурам макроорганизма хозяина. Поэтому развивается толерантность к
23. ГИПОТЕЗА О МОДИФИКАЦИИ Происходит модификация (изменение) аутологичного (своего) антигена, который в последующем распознается иммунной системой как
24. ГИПОТЕЗА О ВЛИЯНИИ НЕКЛАССИЧЕСКИХ HLA-ГЕНОВ Гены HSP, ОНФ, недостаточность С4а и С2 фракций комплемента ассоциируются с
25. Примеры HLA-ассоциированных заболеваний
26. АССОЦИАЦИИ РАЗЛИЧНЫХ АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ HLA-СИСТЕМЫ С ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИМИ СОСТОЯНИЯМИ
27. Гены-кандидаты атопических заболеваний 1) гены факторов антигенного распознавания и гуморального иммунного ответа (IL4, IL5, IL13, HLA-DR,
28. Гены ферментов биотрансформации CYP1A1 462Ile/Val (цитохром P450 1А1) - пищевая аллергия, эозинофилия GSTP1 Ile105Val (глутатион S-трансфераза)
29. КАТЕГОРИИ СТЕПЕНИ РИСКА ЗАБОЛЕТЬ ДАННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ИЛИ ГРУППОЙ БОЛЕЗНЕЙ Иммунные расстройства: миастения Гравис, СКВ, дефициты иммуноглобулинов
30. Множественные генные детерминанты лекарственного ответа Анализ полиморфизма в генах системы биотрансформации и фармакогенетика с помощью биочипов
31. Методы ДНК-чипов Решающие успехи в идентификации и массовом сканировании однонуклеотидных замен связывают с разработкой методов чипов.
33. Скачать презентацию

Слайд 2

ПЛАН ЛЕКЦИИ
Понятие о главном комплексе гистосовместимости
Роль молекул МНС I и МНС

II классов в межклеточной кооперациии и иммунном ответе
Представление о генозависимых заболеваниях

Слайд 3

Иммунный ответ на любое антигенное воздействие является строго специфическим
Сила иммунного ответа

зависит от эффективности антигенного распознавания

Слайд 4

Интенсивность иммунного ответа является генетически детерминированной
Специфический участок генов на определенной хромосоме

отвечает за наследование этого признака

Слайд 5

ЛИГАНДРАСПОЗНАЮЩИЕ РЕЦЕПТОРЫ
TCR Т – клеточный рецептор
(Т-cell receptor)
BCR В

– клеточный рецептор
(B-cell receptor)

Слайд 6

HLA был открыт в 1952 г.
при изучении антигенов лейкоцитов.
Антигены

HLA представляют собой гликопротеиды, находящиеся на поверхности клеток и кодируемые группой тесно сцепленных генов 6-й хромосомы.

Слайд 7

= MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (МНС)
= HUMAN LEUKOCYTES ANTIGEN (HLA)
ЭТО КОМПЛЕКС

БЛИЗКОСЦЕПЛЕННЫХ ГЕНОВ, КОТОРЫЕ САМИ И ЧЕРЕЗ КОДИРУЕМЫЕ ИМИ ПРОДУКТЫ ОБЕСПЕЧИВАЮТ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ИММУННОГО ОТВЕТА И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ КЛЕТОК, РЕАЛИЗУЮЩИХ ИММУННЫЙ ОТВЕТ
У КАЖДОГО ЧЕЛОВЕКА HLA-СИСТЕМА ТОЖДЕСТВЕННА, ЕДИНА И ИНДИВИДУАЛЬНО НЕПОВТОРИМА

ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС
ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ (ГКГС)

Слайд 8

СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЛОКУСА HLA (MHC) – на хромосоме 6, район 6p21.31

Слайд 9

ОСНОВНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГКГС
ПОЛИГЕННОСТЬ - наличие нескольких неаллельных генов, белковые продукты которых

сходны в структурном отношении и выполняют идентичные функции
т.е. система HLA содержит гены , которые проявляются более чем в одной фенотипической форме и наследуются в соответствии с законами Менделя
Это приводит к существованию необычайно сложной системы презентации антигена

Слайд 10

ОСНОВНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГКГС
ПОЛИМОРФИЗМ - присутствие многих аллельных форм одного и того

же гена.
Полиморфизм комплекса HLA обеспечивает механизм иммунного контроля антигенного гомеостаза человеческой популяции и тем самым обеспечивает ее выживаемость в среде быстро эволюционирующих микроорганизмов

Слайд 11

ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ ГКГС
Контроль функциональных проявлений иммунной реактивности
Определение силы и специфичности иммунного

ответа
Представление пептидных антигенов Т-лимфоцитам
Участие в распознавании экзогенных антигенов
Участие в межклеточных взаимодействиях и развитии иммунного ответа
Определение предрасположенности к заболеваниям
Маркеры «своего» в организме
Вызывают реакцию отторжения антиген-несовместимых трансплантатов тканей донора

Слайд 12

КЛАСС II КЛАСС III TNF КЛАСС I
Гены ГКГС локализованы

на коротком плече 6-ой хромосомы и сконцентрированы в 7 локусах (областях).
К антигенам I класса относятся классические локусы А, В, С и неклассические локусы Е, F, G.
К антигенам II класса относятся локусы DP, DQ, DR и гены ТАР1 и ТАР 2.
Участок III класса содержит гены классического и альтернативного путей активации комплемента.

Слайд 13

I КЛАСС ГЕНОВ (HLA I)
включает локусы, детерминирующие синтез
трансплантационных антигенов, стимулирующих выработку

антител
трансплантационных антигенов на цитотоксических лимфоцитах (СД8+)
МОЛЕКУЛЫ I КЛАССА СОДЕРЖАТСЯ НА ПОВЕРХНОСТЯХ ВСЕХ ТИПОВ КЛЕТОК, КРОМЕ ЭРИТРОЦИТОВ, НЕЙРОНОВ И ВОРСИНЧАТОГО ТРОФОБЛАСТА.
СТРОЕНИЕ: гетеродимеры, состоящие из двух полипептидных цепей - тяжелой (α-цепь) и легкой (β-цепь). Из них только тяжелая цепь является продуктом ГКГС, и именно с ней связаны иммунологические функции HLA-1. Легкая цепь представлена β2-микроглобулином, который локализован на 15-ой хромосоме, его основная роль сводится к транспорту цепи для построения молекулы I класса.

Слайд 14

МОЛЕКУЛЫ II КЛАССА (HLA II)
имеются первоначально только на клетках, представляющих антигены

Т-лимфоцитам:
макрофагах
В-лимфоцитах
дендритных клетках
эпителии тимуса
клетках Лангерганса
специализированных эпителиоцитах
активированных Т-лимфоцитах
Под влиянием IFNγ или других цитокинов гены HLA-2 могут появляться на других клетках (фибробластах, эндотелиоцитах, тироцитах).
СТРОЕНИЕ: это мембранные сиалогликопротеиды, состоящие из 2 мембранных цепей α и β примерно одного размера. Обе цепи являются продуктами ГКГС и участвуют в реализации его иммунологических функций.
К HLA-2 относятся гены локусов HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP и открытые новые гены HLA-DOB, HLA-DNA, HLA-DM, а также неклассические гены ТАР1 и ТАР2 (transporter associated with antigen processing).

Слайд 15

Структура HLA-молекул I и II классов
Молекулы HLA (MCH) I класса представлены на

поверхностной мембране соматических клеток
(т.е. маркеры своего)
Молекулы HLA (MCH) II класса экспрессируются в В лимфоцитах, активированных Т-клетках, макрофагах, дендритных клетках, тимусных эпителиоцитах (т.е. играют ключевую роль в процессах распознавания антигенов)

Слайд 16

III КЛАСС генов ГКГС контролирует:
синтез компонентов системы комплемента (С2, С4, фактор

В)
гены СУР, контролирующие активность ферментов цитохрома Р450
гены белков теплового шока, участвующих во внутриклеточном транспорте и представлении антигенов
гены TNF (фактора некроза опухолей)

Слайд 17

РЕСТРИКЦИЯ
Это зависимость Т - клеточных
реакций от ГКГС

(restriction - ограничение)
Распознаются антигены (продукты их протеолиза), презентируемые МНС - молекулами антигенпредставляющих клеток
Т-лимфоциты рестриктированы по МНС
СD4+-клетки рестриктированы по МНС – II
СD8+-лимфоциты - по МНС - I

Слайд 18

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ:
Антигены гистосовместимости являются составными частями клеточных мембран
МНС I присутствует на

внутриклеточных мембранах всех ядросодержащих клеток и определяет защиту от вирусных, внутриклеточных бактериальных инфекций
МНС II присутствует на внешних структурах мембраны антигенпрезентирующих клеток и определяет защиту от внеклеточных инфекций
Химическая структура молекул гистосовместимости -гликопротеиды
Основное назначение системы МНС - контроль иммунного ответа, его силы и характера. Биологическая целесообразность формирования МНС - контроль постоянства антигенного гомеостаза, удаление преимущественно измененных «своих» клеток, а затем в процессе эволюции - приобретение способности участвовать в уничтожении генетически чужеродных веществ.

Слайд 19

ГИПОТЕЗЫ АССОЦИАЦИИ HLA-АНТИГЕНОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
HLA-антигены принимают непосредственное участие и прямо включаются в

патогенез заболевания
Существуют специальные IR-гены (усиливающие иммунный ответ), которые тесно связаны с ГКГС. При этом происходит неравновесное сцепление между HLA-антигенами и IR-генами.

Слайд 20

Гипотезы, объясняющие механизмы включения продуктов HLA-комплекса в патогенез заболеваний
РЕЦЕПТОРНАЯ ГИПОТЕЗА
ГИПОТЕЗА МОЛЕКУЛЯРНОЙ «МИМИКРИИ»
ГИПОТЕЗА

О МОДИФИКАЦИИ
ГИПОТЕЗА О ВЛИЯНИИ НЕКЛАССИЧЕСКИХ HLA-ГЕНОВ

Слайд 21

РЕЦЕПТОРНАЯ ГИПОТЕЗА
Определенные антигены HLA являются рецепторами для вирусов, облегчающими их фиксацию

и проникновение в клетку

Слайд 22

ГИПОТЕЗА МОЛЕКУЛЯРНОЙ «МИМИКРИИ»
Некоторые микроорганизмы несут поверхностные специфичности, идентичные HLA-структурам макроорганизма хозяина.

Поэтому развивается толерантность к данным микроорганизмам, в связи с чем распознавание не происходит, и развивается заболевание вследствие неотвечаемости иммунной системы на данные антигены

Слайд 23

ГИПОТЕЗА О МОДИФИКАЦИИ
Происходит модификация (изменение) аутологичного (своего) антигена, который в последующем

распознается иммунной системой как чужеродный.
Это приводит к срыву толерантности

Слайд 24

ГИПОТЕЗА О ВЛИЯНИИ НЕКЛАССИЧЕСКИХ HLA-ГЕНОВ
Гены HSP, ОНФ, недостаточность С4а и С2

фракций комплемента ассоциируются с СКВ и пиогенной инфекцией

Слайд 25

Примеры HLA-ассоциированных заболеваний

Слайд 26

АССОЦИАЦИИ РАЗЛИЧНЫХ АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ HLA-СИСТЕМЫ С ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИМИ СОСТОЯНИЯМИ

Слайд 27

Гены-кандидаты атопических заболеваний
1) гены факторов антигенного распознавания и гуморального иммунного ответа

(IL4, IL5, IL13, HLA-DR, TCRA);
2) гены метаболизма медиаторов воспаления и сопутствующих факторов (LTC4S, PAFAH, NOS3);
3) гены рецепторов цитокинов и медиаторов воспаления (IL4RA, HTR2A, ABRB2, FCER1B );
4) гены факторов транскрипции (STAT6, JAK1, JAK3, NFYB);
5) другие гены (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11A1).

Слайд 28

Гены ферментов биотрансформации
CYP1A1 462Ile/Val (цитохром P450 1А1) - пищевая аллергия, эозинофилия
GSTP1

Ile105Val (глутатион S-трансфераза) - протективный фактор в отношении развития атопического дерматита
GSTT1 и GSTM1 (глутатион S-трансфераза) – пищевой аллергия

Слайд 29

КАТЕГОРИИ СТЕПЕНИ РИСКА ЗАБОЛЕТЬ ДАННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ИЛИ ГРУППОЙ БОЛЕЗНЕЙ
Иммунные расстройства: миастения

Гравис, СКВ, дефициты иммуноглобулинов
Болезни с аутоиммунным компонентом: инсулинозависимый сахарный диабет, тиреотоксикоз, ревматоидный артрит
Болезни неизвестной этиологии: рассеянный склероз, псориаз
Болезни без иммунного компонента: идиопатические гематохроматозы, конгенитальная дисплазия

Слайд 30

Множественные генные детерминанты лекарственного ответа
Анализ полиморфизма в генах системы биотрансформации и фармакогенетика

с помощью биочипов

Слайд 31

Методы ДНК-чипов
Решающие успехи в идентификации и массовом сканировании однонуклеотидных замен связывают

с разработкой методов чипов. В обычном варианте чипы представляют собой серию коротких олигонуклеотидных последовательностей (различных по своему составу), зафиксированных на твердой поверхности (стекле), так что на 1 см2 поверхности можно разместить до 10 000 таких последовательностей, причем позиция каждого из них четко определена и хорошо идентифицируется в автоматическом режиме.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ИМ ОТВЕТА

Содержание

ПЛАН ЛЕКЦИИПонятие о главном комплексе гистосовместимостиРоль молекул МНС I и МНС

Иммунный ответ на любое антигенное воздействие является строго специфическимСила иммунного ответа

Интенсивность иммунного ответа является генетически детерминированнойСпецифический участок генов на определенной хромосоме

ЛИГАНДРАСПОЗНАЮЩИЕ РЕЦЕПТОРЫ TCR Т – клеточный рецептор (Т-cell receptor) BCR В

HLA был открыт в 1952 г. при изучении антигенов лейкоцитов. Антигены

= MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (МНС) = HUMAN LEUKOCYTES ANTIGEN (HLA)ЭТО КОМПЛЕКС

СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЛОКУСА HLA (MHC) – на хромосоме 6, район 6p21.31

ОСНОВНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГКГСПОЛИГЕННОСТЬ - наличие нескольких неаллельных генов, белковые продукты которых

ОСНОВНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГКГСПОЛИМОРФИЗМ - присутствие многих аллельных форм одного и того

ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ ГКГСКонтроль функциональных проявлений иммунной реактивностиОпределение силы и специфичности иммунного

КЛАСС II КЛАСС III TNF КЛАСС I Гены ГКГС локализованы

I КЛАСС ГЕНОВ (HLA I)включает локусы, детерминирующие синтезтрансплантационных антигенов, стимулирующих выработку

МОЛЕКУЛЫ II КЛАССА (HLA II)имеются первоначально только на клетках, представляющих антигены

Структура HLA-молекул I и II классовМолекулы HLA (MCH) I класса представлены на

III КЛАСС генов ГКГС контролирует:синтез компонентов системы комплемента (С2, С4, фактор

РЕСТРИКЦИЯ Это зависимость Т - клеточных реакций от ГКГС

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: Антигены гистосовместимости являются составными частями клеточных мембранМНС I присутствует на

ГИПОТЕЗЫ АССОЦИАЦИИ HLA-АНТИГЕНОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИHLA-антигены принимают непосредственное участие и прямо включаются в

Гипотезы, объясняющие механизмы включения продуктов HLA-комплекса в патогенез заболеванийРЕЦЕПТОРНАЯ ГИПОТЕЗАГИПОТЕЗА МОЛЕКУЛЯРНОЙ «МИМИКРИИ»ГИПОТЕЗА

РЕЦЕПТОРНАЯ ГИПОТЕЗАОпределенные антигены HLA являются рецепторами для вирусов, облегчающими их фиксацию

ГИПОТЕЗА МОЛЕКУЛЯРНОЙ «МИМИКРИИ» Некоторые микроорганизмы несут поверхностные специфичности, идентичные HLA-структурам макроорганизма хозяина.

ГИПОТЕЗА О МОДИФИКАЦИИПроисходит модификация (изменение) аутологичного (своего) антигена, который в последующем

ГИПОТЕЗА О ВЛИЯНИИ НЕКЛАССИЧЕСКИХ HLA-ГЕНОВ Гены HSP, ОНФ, недостаточность С4а и С2