Системная биология, лечение рака и будущее медицины Андрей Зиновьев Computational Systems Biology of Cancer Institut Curie Paris, France

Curriculum Vitae (Google:Zinovyev)

КГУ: Теоретическая физика (руководители Е.В. Савельев, А.М. Баранов): космология,

Институт Кюри 100 лет борьбы и изучения рака

sysbio.curie.fr

План лекции

Почему мы занимаемся исследованиями рака?
Что такое системная биология?
Каким образом системная

Что такое рак?

Заболевание, характеризующееся появлением и ростом опухоли
Большая часть раков развивается

Состояние лечения рака

Рак так же стар как и существование многоклеточных организмов
Прогресс

Почему мы занимаемся исследованиями рака?

Гуманистическая причина
население стареет, во многих странах

Что такое биологическая функция?

Что такое системная биология?

Может ли биолог починить радио? Lazebnik, Can a biologist fix a radio?--Or,

Может ли биолог починить радио? Lazebnik, Can a biologist fix a radio?--Or,

Может ли биолог починить радио? Lazebnik, Can a biologist fix a radio?--Or,

Метафора арифметики: вид на биологию из точных наук

“Биологические” факты:

1+2=3!

4>2!!!

6*5=30!!!

2+4=6

“Системная биология”: понятия

Химия до таблицы Менделеева

Newlands' law of octaves

Döbereiner’s triads

Количество => Качество, Впечатления => Знания

Количество переходит в Качество!

Гегель

Кант

… превращать сырой

Два типа системной биологии

…изучать биологические системы путем их систематического возмущения и

Первостепенные задачи системной биологии

Систематизация, стандартизация и формальное представление знаний в молекулярной

Systems Biology Graphical Notation Language (www.sbgn.org)

Kitano’s Comprehensive map of EGFR signalling (Oda et al., Mol Syst Bio,

Системнобиологический подход к изучению рака

Собрать систематическую и глобальную информацию о работе

Отличительные особенности (hallmarks) раковых клеток

дающие возможность

появляющиеся

подавление супрессоров роста

геномная нестабильность

репликационное бессмертие

воспаление, инициирующее

Центральная догма системной биологии

ДНК
Мутации в последовательности ДНК
Изменения в числе копий различных участков ДНК

Роль биофизики в изучении рака (большая часть исследований Института Кюри)

Проникновение раковых клеток

Пример моделирования в биологии рака. Моделирование клеточной судьбы.

Выживание и смерть клетки в раке

Survival

Death

Математическое моделирование клеточной смерти

(From Huber, Bullinger and Rehm, Systems Biology Approaches

“Пассивное” vs “активное” выживание

Четыре лица клеточной смерти

Cell
Death
Modalities

Mitotic
catastrophe

(From Galuzzi et al, Cell Death and Diff,

Инженерия vs Биология

Engineering solution

Biological solution

Prosurvival pathways

Apoptosis

Necrosis

Cell Death

Survival

Prosurvival pathways

Apoptosis

Necrosis

Cell Death

Survival

Duration, strength
of pushing

Апоптоз vs Некроз vs Выживание
Treating cell with TNF or FASL

Apoptosis

Necrosis
(Necroptosis)

Survival

Mitochondrial outer membrane permeabilization:

Initiator caspase

Executioner caspase

Апоптоз

No translocation of NFκB into the nucleus

NFκB pathway needs ubiquitinated form

Necrosis needs kinase activity of RIP1

Некроз

Mitochondria Permeability Transition

ROS : Reactive Oxygen

Собранный механиз решений о клеточной судьбе

Булево моделирование

Назначить булеву функцию на узел
Example of CASP8
CASP8 = 0 when
DISC-Fas=0

Influence graph

Асинхронный граф переходов между состояниями

=

Структура аттракторов: распределение логических
стабильных состояний

+TNF

+TNF

+TNF

Вероятность достигнуть конечное состояние из начального физиологического = вероятность обнаружить фенотип

« Вероятность » достижения фенотипа из физиологического начального состояния:

TNF=0

TNF=1

База данных
мутантных фенотипов
клеточной смерти
+
обработка клеток
некоторыми лекарствами

TNF=1

Example : Caspase 8 deletion
≈ 85% survival (NFkB)
≈ 15% necrosis
No apoptosis
Qualitatively

«Слабые звенья» механизма клеточной судьбы

Colorectal tumors

Ewing’s
sarcoma,
lung cancer,
neuroblastomas

Lymphomas

Lymphomas,
breast cancer

Lung cancers,
cervical cancers,
oesophageal
squamous

Мечта системной биологии
Создать виртуальный живой организм (воссоздать биологию in silico)
Системная медицина:

Токийская декларация, Institute Of Systems Biology, Tokyo, February 4-6 2008

«… Recent

Допустим, что VIRTUAL HUMAN уже существует…

Virtual Human - Это очень амбициозный и длительный проект, но первые

RiskOGram

“Не существует гена для судьбы…” (c) GATTACA

Virtual Physiological Human

The Virtual Physiological Human (VPH) is a methodological and

Вычислительная Системная Биология Рака (учебник)

http://www.cancer-systems-biology.net/