Ароматические гетероциклы

аналогичен бензолу с одной группой CH замененной на азот. Вместо связи С-Н у азота расположена неподеленная пара электронов. Одним из основных методов доказательства ароматичности служит 1Н ЯМР. Шесть протонов бензола дают сигнал при 7.3 м.д., примерно на 2 м.д. в более слабом поле, чем сигналы алкенов, что служит доказательством кольцевого тока.
Пиридин – электронодефицитный гетероцикл.

При замене ещё одной CH‑группы на атом азота получаются три новых ароматических гетероцикла – пиридазин, пиримидин и пиразин.

превращения бензола в гетероцикл: заменить фрагмент CH=CH на азот при условии, что сможем использовать эту пару в делокализованной системе. Она должна располагаться на p‑орбитали. Сигналы двух типов протонов располагаются в более сильном поле (6,5 и 6,2 м.д.), чем сигналы бензола или пиридина, но все-таки ближе к ароматической области, чем к области алкенов. Пиррол электроноизбыточный гетероцикл, более активен в отношении электрофилов, чем бензол или пиридин, но все‑таки для него в большей степени характерны реакции ароматического замещения, чем реакции присоединения.

тетразол

Путем дальнейшей замены групп CH в пирроле на азот получаются ещё 2 ароматических соединения (пиразол и имидазол), ещё 2 после двух замещений (триазолы), и тетразол после трех замещений.

из них нестабильные интермедиаты в реакциях карбонильных соединений, но пиридин – стабильный, поскольку он ароматичен. Все имины – более слабые основания, чем насыщенные амины, а пиридин – еще более слабое основание с pKa 5.5. Это означает, что ион пиридиния такая же сильная кислота, как карбоновые кислоты.

Пиридин токсичен и обладает неприятным запахом. Несмотря на это, он широко используется из‑за его низкой стоимости.

Пиридин относится к числу азотсодержащих нуклеофилов, поскольку неподеленная пара электронов атома азота не делокализуется по кольцу.

орбиталей. Заполненные орбитали с низкой энергией обсуловливают понижение нуклеофильности кольца, а понижение энергии НСМО приводит к повышению его электрофильности. Пиридин менее активен в реакциях электрофильного замещения, чем бензол, зато более активен в реакциях нуклеофильного замещения.
Атом азота дестабилизирует катионный интермедиат, особенно в положениях 2 и 4.

Обычные реагенты, применяемые в реакциях электрофильного замещения, например нитрования, обладают кислотными свойствами. Обработка пиридина смесью HNO3 и H2SO4 протонирует атом азота. Пиридин и так не очень активен по отношению к электрофилам, а его соль крайне неактивна.

6% 3-нитропиридина
при 350 °С, 24 ч

делает пиридины более активными в реакциях нуклеофильного замещения, особенно в положениях 2 и 4 кольца. Вследствие этого легко протекает замещение нуклеофилами галогенов в этих положениях. Промежуточный анион стабилизирован электроотрицательным атомом азота и делокализацией заряда по кольцу.
Такие нуклеофилы, как амины или тиоляты, прекрасно вступают в эти реакции.

Скорости SNAr атома хлора метоксидом при 50 °С относительно хлорбензола:

должна обязательно быть такой же хорошей, как хлорид.

В конце синтеза аминогруппу в положении ацилируют в присутствии двух других.

находиться в «амидной» форме, поскольку в ней существует сильная связь С=O и сохраняется ароматичность.

Пиридоны легко алкилируются по атому кислорода. Более важной реакцией является превращение в хлорпиридины действием POCl3.

в пиридинах с электронодонорными заместителями, такими, как NH2 или OMe, в орто- или пара-положениях.

пиридин-N-оксид с помощью таких реагентов, как m-CPBA или просто H2O2 в уксусной кислоте.
Реакции с электрофилами происходят по положениям 2 (орто) и 4 (пара).
После замещения оксид можно удалить с помощью соединений трехвалентного фосфора, например, PCl3.

облегчает нуклеофильную атаку, а атом кислорода превращается в хорошую уходящую группу под действием PCl3.

Нуклеофильное замещение атома хлора метилат-ионом в N-оксидах 2-, 3- и 4-хлорпиридинов проходит соответственно в 1,9×104, 1,1×105 и 1,1×103 раз быстрее, чем в соответствующих хлорпиридинах.
Пиридин-N-оксиды активированы для нуклеофильного и электрофильного ароматического замещения при одних и тех же атомах (2, 4 или 6) в кольце.

четвертичных солей пиридина чрезвычайно увеличивает скорость нуклеофильного замещения и присоединения.
При переходе к от хлорпиридинам к соответствующим 1-метилпиридиниевым солям скорости замещения хлора метилат-ионом увеличиваются в 4,6×1012, 2,9×108 и 5,7×109 раз соответственно.

NAD

использовать добавки пиридина. Для реакции требуется не более 1 мол. % пиридина, и даже при этом необходимо охлаждение, чтобы процесс не вышел из-под контроля. Это пример нуклеофильного катализа.

Трибромид пиридиния, представляет собой соль пиридина с Br3– -анионом. Его можно использовать для бромирования активных субстратов типа алкенов.

комплекс с CrO3, но он склонен к самовозгоранию. Обработка HCl приводит к PCC, который гораздо менее опасен. PCC особенно удобен при окислении первичных спиртов в альдегиды, так как cлабокислая среда предохраняет продукт от переокисления.

к ароматическим молекулам, хотя α‑пирон не очень стабилен.

Соли пирилия – стабильные ароматические катионы. Их комплексы с металлами придают окраску некоторым цветам.

что неподеленная пара электронов атома азота в пирроле делокализована по кольцу, делая его электроноизбыточным. Спектр ЯМР 1Н показывает, что атомы С обладают повышенной электронной плотностью, поскольку химические сдвиги атомов водорода при атомах углерода примерно на 1 м. д. меньше, чем в спектре бензола.
Следствием делокализации пары азота является понижение основности атома азота и повышение кислотности NH‑группы.
Нуклеофильная природа пиррольного кольца приводит к легкости протекания реакций с электрофилами. Для бромирования нет необходимости использовать кислоты Льюиса, процесс идет по всем четырем свободным положениям.

При действии сильных кислот пиррол полимеризуется! Так как протонирование происходит не по атому азота, а по атому углерода, протонированный пиррол далее присоединяется к другой молекуле пиррола.

получения монозамещенных производных. Например, реакция Вильсмейера, в которой для получения углеродного электрофила используется не сильная кислота, а смесь ДМФА и хлорокиси фосфора. Этот метод ацилирования подходит для очень активных ароматических соединений типа пирролов.

по всем положениям, с более селективными реагентами реакции происходят положению 2(5). Если же эти положения заняты заместителями, то замещение происходит по оставшемуся положению 3(4).

толметин

клопирак

Противовоспалительные препараты толметин и клопирак.

тиофен также вступают в реакции электрофильного ароматического замещения, хотя и не столь легко, как пиррол. Азот является наиболее сильным донором электронов среди этих трех гетероатомов, затем следует кислород и худший – сера. Тиофен по свойствам очень напоминает бензол (тиофен наименее активен, потому что неподеленная пара электронов находится на 3p орбитали).
Фуран и тиофен вступают в реакции Фриделя–Крафтса, но при этом вместо хлорангидридов используются менее активные ангидриды, а также менее сильные, чем AlCl3, кислоты Льюиса.

же, как и в случае пиррола – положение 2 и 5 более активно в обоих соединениях. Образующийся ацилированный фуран еще можно пронитровать и реакция протекает по положению 5, несмотря на наличие кетона.

Существуют многочисленные реакции, в которых фуран и тиофен ведут себя не как пиррол, а по‑другому.
Ароматический характер фурана выражен не столь ярко, как у бензола, и если в реакции может образоваться устойчивая связь C–O, то присоединение может стать предпочтительнее замещения.

реакции можно гидролизовать до «малеинового альдегида» (бутендиаль)

Круг реакций, в которых фуран используется как источник 1,4‑дикарбонильных соединений, можно расширить, если рассматривать этот гетероцикл как циклический эфир двух енолов. При гидролизе этих эфиров должен получиться 1,4‑дикетон

фурана подкисленным метанолом приводит к образованию белого кристаллического вещества, которое имеет двойную 1,4‑дикарбонильную систему.

Тиофеновое кольцо также можно раскрывать, но совершенно другими путями. Восстановительное удаление атома серы с помощью никеля Ренея приводит к восстановлению связи С-S и двойных связей, в результате чего образуется алкильная цепь.

в первую очередь литиирования, по соседней с гетероатомом связи C–H.

Активация происходит за счет координации Li по O или S с последующим удалением протона бутильной группой.
Литиевые соединения высокореакционноспособны и легко взаимодействуют с электрофилами

пиррола, тиофена или фурана. Для их осуществления необходимо наличие активирующей группы – нитрогруппы, карбонильной или сульфогруппы.
В качестве примера синтез болеутоляющего препарата кеторолак:

Дильса–Альдера, образуя термодинамически контролируемый экзо‑аддукт. Для этого ароматического диена реакция обратима.

Пиррол вступает в реакцию, но хуже. Ароматичность не позволяет тиофену участвовать в реакции.

тем, что позволяет ввести заместитель к атому азота.
Таким способом получают N‑ацилпирролы. Обычно в качестве основания используют NaH, но иногда бывает достаточно и более слабых оснований, которые способны генерировать анион в небольшой концентрации.

Его 1Н ЯМР спектр:
1,0 (3H, t, J 7 Гц), 1,7 (2H, секстет, J 7 Гц), 3,3 (2H, t, J 7 Гц), 5,9 (1H, ушир. s.), 6,4 (1H, d, J 8 Гц), 8,1 (1H, dd, J 8, 2 Гц) и 8,9 (1H, d, J 2 Гц).
Какой изомер получился и почему?