Фармацевтические суспензии и эмульсии

твердой ДФ и жидкой ДС, предназначенные для
внутреннего (микстуры – антациды, с/а, а/гистаминные, НПВС, анальгетики-антипиретики),
наружного («болтушки» смазывания, полоскания, спринцевания) и
инъекционного (в/м) применения.
должны соответствовать требованиям статьи "Инъекции" ГФХ1, если нет других указаний в частных статьях.

- жидкие, однородные по внешнему виду ЛФ, состоящие из взаимно не смешивающихся тонко диспергированных жидкостей (ДС и ДФ – жидкости), предназначенные для
внутреннего (микстуры – с рыбьим жиром, касторовым маслом, эфирными маслами),
наружного («молочко»смазывания, полоскания, спринцевания) и
инъекционного (в/м, в/в) применения (парентеральное питание).

H2O);
превышение растворимости ЛВ (HBO3 более 3%, NaHCO3 более 8 % метилурацил, стрептоцид);
замена растворителя c ухудшением условий растворения, (добавление к экстракционным спиртовым ЛП воды или водных растворов (настойки в микстурах)
взаимодействие ЛВ, раздельно растворимых а при взаимном смешивании, образующих нерастворимые соединения. (Например: добавление грудного эликсира к раствору CaCl2 образуется кальциевая соль кислоты глицирризиновой)

Эмульсии:
Разбавленные – стойкие системы без добавления эмульгатора концентрация ДФ 0,01-0,1%
ароматные воды;
При добавлении к микстурам нашатырно-анисовых капель;
Концентрированные – не стойкие системы концентрация ДФ до 75%
При введении эмульгаторов;
С использованием технологических приемов

ЛВ (быстрота);
Удобство приема
по сравнению с растворами:
Пролонгированность действия;
Снижение отрицательного воздействия желудочного сока на ЛВ;
Возможность введения ЛВ не растворимых в приемлемой ДС
Регуляция высвобождения биодоступности ЛВ
Возможность коррекции вкуса и запаха ЛВ и ВВ, в ЛП для детей

Индивидуальный выбор ЛФ обусловлен:
свойствами ЛВ и ВВ
терапевтическим действием препарата

Снижение вязкости масла в эмульсиях (для парентерального введения)
Маскирование вкуса масла
жирорастворимые ЛВ в составе эмульсий м/в легко усваиваются в организме
возможность совмещения в одной ЛФ двух несмешивающихся жидкостей

Возможность выпуска суспензий в виде сухого полуфабриката (гранул), для увеличения срока хранения;

поставленных задач за счет входящих в состав ВВ и присутствия гетерогенных фаз могут:
способствовать быстрому и полному высвобождению ЛВ;
обеспечивать пролонгацию их действия.
целенаправленное влияние на БД ЛВ возможно с учетом:
липофильности ЛВ;
состояние, в котором находится ЛВ в ЛП (в виде раствора, суспензии или заэмульгировано);
место локализации ЛВ (вода, масло, жидкокристаллическая фаза ПАВ).

Биодоступность (БД) - это относительное количество ЛВ, достигающее системного кровотока (степень и скорость всасывания, с которой этот процесс происходит).

ЛП = (ЛВ+ВВ=ЛФ)+упаковка
высвобождение ЛВ из ЛФ
взаимодействие ЛВ с биообъектом
транспорт ЛВ через биомембраны
ЛВ попало в кровь

м/в.

Например:
ректально вводимые г/фобные ЛВ (ГКС, андрогены и эстрогены) лучше всасываются в системный кровоток из эмульсий в/м,
антибактериальные г/фильные ЛВ (растворимые c/а, а/б, соли ЧАС) высвобождаются в агар и оказывают бактериостатическое действие из эмульсии м/в).
г/фобные антисептики, активны в эмульсиях обоих типов.

На высвобождение ЛВ влияют:
тип эмульсии, (г/фильность ДФ в суспензиях);
свойства ДС

замедление скорости высвобождения ЛВ из внутренней фазы эмульсий происходит за счет преодоления барьера ДС, в которой ЛВ плохо смачивается или не растворимо.

эффект неодинаков для м/в и в/м.
масло - более существенный барьер для транспорта г/фильных ЛВ, чем
вода для г/фобных, т.к. в воде ПАВ (смачивание и солюбилизация) облегчают транспорт г/фобных ЛВ к биомембранам.

глубокой фазе, проходит несколько фазовых барьеров до контакта с биообъектом.
множественных эмульсии получают диспергированием эмульсии в/м в жидкости, служащей ДС.
Для стабилизации в/м используют два эмульгатора м/в и в/м, образующих жидкокристаллическую пленку на границе раздела фаз.
На этапе получения множественной эмульсии в/м/в используют ПАВ и ВМ эмульгаторы, вызывающие гелеобразование в водной среде: производные целлюлозы и альгиновой кислоты, желатин и др.
Множественные эмульсии применяют в качестве носителей для противоопухолевых ЛВ (5-фторурацила, блеомицина) они пролонгируют их действие, снижают токсичность и способствуют накоплению ЛВ в региональных лимфатических узлах.

агар –
зона задержки роста зависит от класса эмульгатора м/в, (знак заряда на границе раздела фаз);
катионные ПАВ - (в отличие от неионогенных и анионоактивных ПАВ) уменьшают бак/статическое действие г/фобных ЛВ с нитрогруппой (нитрофураны, циминаль, нитазол и др.), в связи с ион-дипольным взаимодействием между ними;
мицеллярная фаза эмульгатора м/в взаимодействует с ЛВ посредством г/фобных или ион-дипольных связей, уменьшая их высвобождение.
чем выше концентрация эмульгатора м/в тем сильнее ингибируется а/бакт. действие и г/фильных и г/фобных ЛВ;
с понижением суммарного ГЛБ эмульгаторов м/в и в/м происходит структурный переход от мицеллярной к жидкокристаллической фазе, в результате чего зоны задержки роста микробов возрастают. Максимальное высвобождение растворимых сульфаниламидов наблюдается при критическом ГЛБ, а для г/фобных ЛВ, включенных в вязко-пластичные эмульсии, на максимуме структурообразования.
Следовательно, структурный переход мицелл в мезофазу способствует не только повышению стабильности эмульсий, но и увеличивает высвобождение ЛВ.

чем меньше размер частиц масляной фазы, тем легче они усваиваются.
Для эмульсий перфторуглеродов (переносчики О2), повышение дисперсности уменьшает токсичность и увеличивает период полувыведения из крови.
Для достижения необходимой скорости всасывания ЛВ
используют технологические приемы диспергирования и эмульгирования
учитывают свойства конкретных ЛВ:
введение в состав эмульсий комплексообразователей;
увеличение дисперсности ЛВ, включенных в эмульсии в виде суспензий, и др.
НО, главное учет фармацевтических факторов, специфичных для эмульсионных ЛФ – это основной инструмент достижения необходимой БД ЛВ.
Наиболее перспективные пути пролонгации действия ЛВ, :
разработка ЛП на основе множественных эмульсий и/или в сочетанных суспензий
модификация физико-химических свойств ДС посредством введения гидрофильных растворителей и др.

системы в виде коалесценции
флокуляция: частицы ДФ образуют агрегаты
собственно коалесценция: агрегировавшие частицы собираются в одну сплошную фазу (в эмульсиях).
кинетическая (седиментационная)- проявляется как расслоение вследствие осаждения (седиментация) частиц ДФ под влиянием силы тяжести или всплывания (кремаж, сливки).
обращение (инверсия) фаз - нестабильное состояние эмульсии, когда происходит изменение ее типа от в/м к м/в, и наоборот

Химическая - неизменность качественного и количественного состава ЛП (отсутствие химического взаимодействия между ЛВ, ВВ и материалами упаковки)

Микробиологическая зависит от:
контаминации ВВ (природного происхождения) и ДС (вода),
контаминации упаковки
условий изготовления и гигиены персонала

консерванты: эфиры пара-оксибензойной кислоты (парабены), сорбиновая кислота, фенолы и др.
производство по GMP

2 - кинетическая неустойчивость (расслоение):
2а - седиментация; 2б - кремаж;
3 - коалесценция (разрушение);
4 - обращение (инверсия) фаз

Агрегативная устойчивость
Способность частиц ДФ противостоять слипанию (агрегации)
Обеспечивается :
Заряд на поверхности частиц ДФ
Сольватный слой , оболочка из ВМС, ПАВ вокруг частиц ДФ
Флокуляция или коацервация частиц ДФ – всплытие или оседание
Нарушение агрегативной устойчивости ведет нарушению
седиментационной

объему или массе препарата:

2r2(d1-d2)g
V=-------------------
9η

где:
V -скорость оседания частиц, м/с;
r- радиус частиц, м
d1 - плотность ДФ, г/м3;
d2 - плотность ДС, г/м3;
η - вязкость среды, Па х с
g -ускорение свободного падения, м/с2

В условия экстемпорального изготовления нет возможности подобрать соответствующие плотности ДС и ДФ (только рецепт)
Подбор возможен в условиях разработки ЛП для промышленного производства

Закон Стокса

растворы МЦ, крахмала, альгинатов, РАП
прямо пропорциональна размеру частиц ДФ
Размер частиц уменьшают: ВВ (сорастворители, солюбилизаторы, эмульгаторы), технологические приемы и режимы

Уменьшение ΔF происходит за счет агрегации частиц
Необходимо сохранить максимальное значение F сохранив наибольшее значение S (площади удельной поверхности) и снизив σ (поверхностное натяжение), что будет препятствовать слипанию частиц

ΔF = ΔS x σ
где: ΔF – изменение свободной поверхностной энергии, н/м
ΔS – изменение поверхности, м2;
σ – поверхностное натяжение, н/м

больше избыточная свободная поверхностная энергия.

Система термодинамически неустойчива

Эмульгирование - процесс увеличения поверхности раздела между двумя жидкостями.

e = σ * S

.

Образующаяся новая поверхность - носитель свободной поверхностной энергии (e), которая зависит от площади поверхности (S) и межфазного поверхностного натяжения (σ )

стремиться самопроизвольно перейти в устойчивое состояние путем уменьшения запаса свободной поверхностной энергии

за счет уменьшения величины поверхности

за счет снижения поверхностного натяжения

слияние капелек жира и уменьшение их числа (коалесценция).

расслоение системы на отдельные жидкие фазы с минимальной поверхностью раздела

разрушение эмульсии

введение в систему ПАВ - эмульгатора, адсорбирующегося на поверхности капелек эмульсии и препятствующего их слиянию

введение в систему ВМС (производные целлюлозы, альгинат натрия и др.), повышающих вязкость водной среды

Путем создания структурно-механического барьера в объеме ДС и на границе поверхности раздела фаз с высокими значениями структурной вязкости

гидрофильные и гидрофобные группы.
Соотношение между гидрофильной и гидрофобной частью молекул есть величина, характеризующая гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ), числовые значения которого имеются в справочной литературе.
ГЛБ = Е /σ
где Е - % массовое содержание гидрофильной части;
σ - поверхностное натяжение (н/м)

Значение ГЛБ Области применения
1,5 – 3,0 пеногасители
3,0 – 6,0 эмульгаторы типа в/м
7,0 – 9,0 смачивающие вещества
10,0 – 16,0 эмульгаторы типа м/в
13 – 15 моющие средства
15 – 18 солюбилизаторы

при ГЛБ 7 – 8 наблюдается инверсия (обращение фаз)

Величина ГЛБ тесно связана со свойствами ПАВ и областью их применения:

размол ДФ в жидкой ДС на коллоидных мельницах,
ультразвуковое диспергирование с использованием магнитострикционных и электрострикционных излучателей.
конденсационный - направленная кристаллизация при смешивании растворов в определенных условиях температурного режима, характера перемешивания, значения рН среды и т. д.

Стандартизация.
по содержанию действующих веществ.
значения рН среды,
степень дисперсности частиц ДФ суспензий и капель эмульсий,
скорость оседания частиц ДФ суспензий.
термостабильность и морозостойкость эмульсий: при выдерживании пробы эмульсии (30,0 г) в термостате при 45 °С 8 ч отделяющийся масляный слой не должен превышать 25 % общей высоты эмульсии. При охлаждении до -20 °С в течение 10 ч после оттаивания при комнатной температуре не должно быть расслаивания

в данной ДС.
в суспензиях для внутреннего применения в осадке не должны содержаться ядовитые ЛВ, в т.ч. списка А;
масса ЛВ списка Б в суспензиях для внутреннего применения не должна превышать ВРД;
осадок должен легко ресуспендироваться, быть тонко дисперсным, не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки;
Препарат в виде суспензии должен оказывать необходимое фармакологическое действие.
дозы ЛВ списка Б (суспензия или р-р) и А (р-р в составе суспензии) проверяют как обычно. Для ЛВ, на ПКУ, проверяют соответствие выписанной в прописи массы вещества НЕО.
наличие в составе ЛП вязких жидкостей и близость значений плотностей ДФ и ДС - замедляют седиментацию;

Стабилизаторы суспензий
желатоза, камеди.
р-ры крахмала, производных целлюлозы (МЦ, NaKMЦ);
полисахариды, (ксантан, родэксман, аубазидан);
гели бентонита (3-4 %);
др. в-ва: глицирам; твины, спены, молоко сухое, яичный порошок и др.

приемов:
измельчение нескольких твердых ЛВ по правилам изготовления порошков,
использование расклинивающей жидкости по правилу оптимального диспергирования (правилу Б.В.Дерягина),
прием дробного фракционирования (взмучивания) и др.).

суспензии г/фобных веществ
С добавлением стабилизатора
Вещества, ограниченно смачивающиеся ДС или не смачивающихся лиофилизируют (в случае водных суспензий – гидрофилизация) добавлением стабилизатора (ПАВ).
суспензия талька (не резко г/бное в-во) - без стабилизатора (высокая дисперсность в сочетании его в высококонцентрированных суспензиях с г/фильными в-вами как крахмал, цинк оксид и др).

Расчет стабилизатора
для не резко г/фобных - желатоза 1:2
для резко г/фобных - желатоза 1:1.
суспензия серы на 1,0 г 0,1-0,2 г мыла калийного или медицинского
г/фобные трудно измельчаемые (ментол, тимол, камфора) предварительно измельчают с этанолом (90%).

(камфорного, салицилового и др.) к водному раствору,
при изменении рН раствора,
при высаливающем действии избытка одноименных ионов и других факторов.

Оценка качества
Пр. №№ 214, 305
Водные суспензии изготавливают в массо-объемной концентрации и контролируют по объему при содержании твердой фазы менее 3 %;
При содержании твердой фазы 3 и более % суспензии изготавливают и контролируют по массе.
Суспензии в вязких и летучих ДС изготавливают и контролируют также по массе.

вазелиновое и эфирные масла, рыбий жир, бальзамы и др. несмешивающиеся с водой жидкости.
если в прописи не указано масло, то используют первые три.
В составе эмульсии ЛВ и ВВ :
растворимые в воде - растворяют в воде для разбавления первичной эмульсии,
растворимые в масле - растворяют в масле,
не растворимые ни в воде, ни в масле - изготавливают по общим правилам суспензии с готовой эмульсией,

стабилизация масляных эмульсий :
желатоза (Gelatosa) - ½ массы масляной фазы,
сухое молоко (Lac vaccinum exiccatum exoleatum),
10% раствор крахмала (Solutio Amyli, Mucilago Amyli) ,
яичный желток (Vitellum ovi) - 1 желток (масса ~ 18,0 г) эмульгирует 10,0 - 15,0 жирного масла и до 30,0 масла касторового.

Стадии изготовления эмульсий:
Изготовление первичной эмульсии (корпуса эмульсии).
Разбавление первичной эмульсии.
Фильтрование эмульсии.
Введение ЛВ по типу суспензии.
Упаковка и укупорка.
Оформление к отпуску.