Артериальная гипертония: антигипертензивные препараты

2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension/ Journal of

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (первая линия)

Тиазидные диуретики
Бета-адреноблокаторы
Антагонисты кальция
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
Блокаторы рецепторов ангиотензина

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (дополнительные классы) (2010)

Альфа-адреноблокаторы
Агонисты имидозолиновых рецепторов
Прямые ингибиторы ренина

Алгоритм медикаментозного лечения (2018)

Диуретики

Диуретики: сравнительная фармакокинетика

Tamargo J et al. Expert Opin Pharmacother. 2014 Mar;15(4):527-47.

Cl

SO2NH2

O

H
N

OH

Тиазидные диуретики

Побочные эффекты: гиперурикемия (подагра),
триглицериды, гипергликемия, гипокалиемия.
Гипотиазид – доза 6,25 –

Петлевые диуретики

Фуросемид (лазикс) - препарат выбора для лечения гипертонического криза с

Петлевые диуретики

Фуросемид, 40 – 120 мг (внутрь натощак)
Торасемид 5-10 мг

Торасемид и РААС: антифибротическое действие

López B, González A, Beaumont, J., Querejeta

Алгоритм медикаментозного лечения (2018)

Торасемид

1. Spannbrucker N. Arzneimittelforschung 1988 Jan;38(1A):190-3
2. Achhammer I, Progress in Pharm

n=3074, 6 месяцев, мультицентровое, проспективное

A. Coca American Journal of Hypertension 14,

n=5102, 6 месяцев, мультицентровое, проспективное

Значимое снижение АД;
У пожилых более выраженное улучшение;
63,3

Торасемид: фармакоэкономика

Торасемид: фармакоэкономика

Диуретические эффекты торасемида

Блокада альдостероновых рецепторов в почечных канальцах - антикалийуретический эффект

Не диуретические эффекты торасемида

Достоверно уменьшает конечно диастолический диаметр ЛЖ и индекса

Бритомар обеспечивает постепенное возрастание концентрации препарата в крови
Более медленное развитие диуретического

Венотоники

Кофеин, эуфиллин
Спорынья, дигидроэргокристин
Танакан (ginkgo biloba)
Антистакс (квирцетин)

Диосмин (флебодиа 600)

Антиоксидант
Подавление воспаления
Анальгезия
Пролонг – однократный прием

Дигидроэргокриптин + кофеин (вазобрал)

Дигидроэргокриптин
- альфа-1 и альфа-2 пресинаптическая

Ингибиторы
АПФ

Ингибиторы АПФ: тенденции развития

1962 – синтез каптоприла: появление нового класса препаратов.
1970-1990-е

Ингибиторы АПФ: новые взгляды.

Различия по тканевой проницаемости (высокое и низкое сродство

10 %
плазменный АПФ

90 %
тканевой АПФ

Dzau V.J. Cardiovasc. Drug

А-II

АТ1

атеросклероз

гипертрофия
вазоконстрикция ремоделирование

гипертрофия
фиброз
апоптоз ремоделирование

фильтрации
протеинурия
альдостерона клубочковая гипертензия

Ингибиторы АПФ (механизм действия)

Ингибиторы АПФ

Ferrari R., 2005

Ангиотензин II, брадикинин и NO

Morishita T, Tsutsui M, Shimokawa H, et

Dzau V et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2002;16:149-160.

Эффекты ингибирования АПФ

Вазодилатация
Подавление адгезии

Фармакологические свойства отдельных иАПФ

Оригинальные и дженерики

Периндоприл
престариум А перинева (KRKA)
парнавел (Ozon, РФ)

Лизиноприл: водорастворимый
(при болезнях печени)

Оригинальный
Диротон

Дженерики
Лизорил
Ирумед
Лизиноприл
и др.

Фозиноприл:
два пути выведения (при болезнях почек), уменьшение ТИМ, хорошая переносимость.

Оригинальный

БРА
- блокаторы рецепторов
к AII
(сартаны)

Эволюция рекомендаций назначения БРА

Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной

Брадикинин/Нет
Неактивные фрагменты

АНГИОТЕНЗИН

АНГИОТЕНЗИН II

БРА

AT1 РЕЦЕПТОР
Вазоконстрикция
Задержка натрия
Активация СНС
Воспаление
Стимуляция клеточного роста

AT2 РЕЦЕПТОР
Вазодилатация
Натрийурез
Регенерация тканей
Ингибирование неадекватного

блокада

AT2

AT1

Вазоконстрикция
Высвобождение альдостерона
Окислительный стресс
Высвобождение вазопрессина
Активация СНС
Ингибирует высвобождение ренина
Реабсорбция почкой Na+ и H2O
Клеточный

*P <0,001 vs плацебо

Эффект «ускользания» при лечении иАПФ

Adapted with permission from

α2

Кровеносный
сосуд

Симпатическая нервная система

Эффекты ангиотензина II

AT1

AT1

Постсинаптический AT1 рецептор

Пресинаптический AT1 рецептор

Норадреналин

Механизм центрального действия
Симпатическая
нервная система

Кровоток

α1

α2

AT1

AT1

(–)

(+)

норадреналин

AII

сартан

Brooks et al,
Am Heart J, 1999

норадреналин

Эпросартан снижает активность симпатической нервной системы

–50

–40

–30

–20

–10

0

10

20

30

40

Изменения

Новые случаи сахарного диабета

Метаанализ 22 исследований
143 153 пациента

Elliot W.J., Meyer L

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нефропатией

Терапия лозартаном замедляет

Общие свойства БРА

нет эффекта «ускользания», как у
ингибиторов АПФ.
нет

Химическая структура БРА

Лозартан (активная форма)

Валсартан

Ирбесартан

Эпросартан

Телмисартан

Кандесартан (активная форма)

Олмесартан (активная форма)

Фармакокинетические параметры сартанов

Свойства блокаторов рецепторов АТII

Хорошая переносимость лечения сартанами

Количество пациентов, у которых наблюдался хотя бы один

Дженерики: лозартан.

Оригинальный препарат – Козаар
Лозап, Лозап Н (Zentiva, Чехия)

Дженерики: лозартан.

Оригинальный препарат – Козаар
Лозап, Лозап Н (Zentiva)

Эффективность лозартана у пациентов с АГ, ГЛЖ и МА

Инсульт

Комбинированная
конечная точка

-

Специфические свойства лозартана

урикозурический эффект (ИБС, МС, подагра)
позитивное влияние на эректильную функцию

Влияет на транспортер URAT1, ингибируя захват уратов, повышая фракционную экскрецию МК

Транспортер URAT1 и лозартан

Усиление экскреции мочевой кислоты до 30%

Снижение рН

Свободные жирные кислоты

Пул мочевой кислоты

Триглицериды
Алкоголь
Лактат
Лептин
Диуретики

Мочевая кислота, камни, подагрическая почка

Инсулинорезистентность, метаболический синдром

Преимущества комбинации АРА II с диуретиком

АД

Уровень мочевой кислоты

Активность РААС

Органопротективное действие
Уровень

Caro et al., // The Am J of the med science,

Сартан и ингибитор АПФ: плюсы и минусы.

–9%
(95% ДИ от –14% до –3%)

+7%
(95% ДИ от –7%

блокада

AT2

AT1

Вазоконстрикция
Высвобождение альдостерона
Окислительный стресс
Высвобождение вазопрессина
Активация СНС
Ингибирует высвобождение ренина
Реабсорбция почкой Na+ и H2O
Клеточный

Апоптоз эндотелиальных клеток и атеросклероз

Активность апоптоза в норме: 3%

Обновление эндотелиального слоя

Избыточная

Дженерики: валсартан.

Оригинальный препарат – Диован
Вальсакор (KRKA)
Валз (Actavis)
Нортиван (GR)
Валсартан

Отзыв некоторых препаратов валсартана

По данным информационного письма от ФС РЗН от

Лозартан & Валсартан

PARADIGM-HF

Entresto

LCZ : валсартан и ингибитор неприлизина (Entresto)

Лозартан & Валсартан

Телмисартан

Телмисартан (микардис) активирует PPARγ

Телмисартан

Ирбесартан

Кандесартан

Валсартан

Олмесартан

Эпросартан

Лозартан

Активация PPARγ

Агонисты PPAR-g увеличивают чувствительность к инсулину (сахарный

PPAR-γ

Подавление воспаления и атерогенеза:
↓продукция воспалительных цитокинов
↓синтез молекул клеточной адгезии
↑ синтез оксида

Типы PPAR рецепторов

PPARα - печень (фибраты)
PPARβ - мышечная ткань
PPARγ - жировая

Рентгенологическая структура телмисартана

Структура молекулы телмисартана имеет сходство с тиазолидиндионами -

Телмисартан и глитазоны

Телмисартан и глитазоны

Жировая клетка

Свойства ключевых адипокинов

Marette 2002

Телмисартан – двойной механизм действия

Kurtz T.W. & Pravenec M .J.,

Adapted from Tenenbaum A et al. Intl J Cardiol. 2004;97:167-72.

Инсулино-

резистентность

Гипер-
коагуляция

Воспаление

АГ

Дислипидемия
PPAR-
модуляция

Гипергликемия

Гипер-
инсулинемия

Модуляция PPAR (активируемые

Телмисартан: фармакоэкономика

Фармакологическая характеристика сартанов

Кандесартан

Кандесартан единственный сартан, который можно комбинировать с иАПФ

Результаты программы CHARM-Added Основной комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций по

АРА II + иАПФ (CALM, 2000)

197 б-ых, СД 2 типа с

Кандесартан: доказанная органопротекция

Данные Шведского Национального регистра (72 центра, 1999-2007 гг.), 14

Дженерики: кандесартан.

Оригинальный препарат – атаканд
Дженерик: адвант, ордисс, ангиаканд,

Сартаны при лечении ХСН (2013)

Кандесартан: фармакоэкономика

Кандесартан: фармакоэкономика

Антагонисты
кальция

Са++канал
L-типа

Рецептор

Антагонист кальция

Механизм блокирования
кальциевых каналов

Основные типы кальциевых каналов

L – кардиомиоциты, скелетная мускулатура
гладкомышечные и эндотелиальные

Антагонисты кальция

ДОСТОИНСТВА
Универсальные вазодилятаторы
«Факультативные диуретики»
Антитромботический эффект
Антисклеротический эффект

НЕДОСТАТКИ
Задержка жидкости
Неэффективны при объемной АГ (30%

Классификация антагонистов кальция.

Антагонисты кальция: новые тенденции

1. S (-) изомер амлодипина, вместо традиционного

Антагонисты кальция: нитрендипин

Нитрендипин ( люсопресс, нитрептин,
байпресс, октидипин, унипресс)
не только БМКК,

Антагонисты кальция: нитрендипин

повышает концентрацию дигоксина в плазме почти в 2 раза
бета-адреноблокаторы,

Нитрендипин: характеристика препарата Фармакодинамика

Оказывает выраженный стойкий антигипертензивный эффект
В начале лечения отмечается рефлекторное

Антагонисты кальция: новые тенденции

Лерканидипин (леркамен)
Самая высокая жирорастворимость (высокая тропность к сосуду)
Не

Лерканидипин: фармакоэкономика

Антагонисты кальция: новые тенденции

Антагонисты Са не снижающие инотропную функцию сердца фелодипин

Антагонисты кальция: новые тенденции

4. Комбинация амлодипина с аторвастатином
Кадует
Дуплекор ( 5/10, 10/10,

Схема 3-х фазного высвобождения нифедипина из таблетки Нифекарда ХЛ

Нифекард ХЛ. Дозы и режим приема

Таблетки 30 и 60 мг, N30

Амлодипины

Норваск – оригинальный препарат
Дженерики:
- колчек (Ipca, Индия)
- нормодипин

Почечные эффекты антагонистов кальция

 Снижение канальцевой реабсорбции Na+, уменьшение задержки жидкости.
Снижение

Селективность антагонистов Са++

20

100

80

Амлодипины

Норваск – оригинальный препарат
S (-) изомер амлодипина ЭсКорди Кор
Дженерики:
-

Бета-
адрено-
блокаторы

Свойства бета-блокаторов.

Селективность (бета1/бета2)
Бета + альфа блокаторы
Внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА)
Жирорастворимость
Пролонгированность

Показания для назначения бета-адреноблокаторов

Стенокардия
Перенесенный ОИМ
Хроническая сердечная недостаточность
Тахиаритмия
Глаукома
Беременность
Противопоказания:
Бронхиальная астма
A-V

Относительные противопоказания для назначения бета-адреноблокаторов

Дислипидемия
Спортсмены и физически активные люди
Заболевания периферических сосудов
Нарушение

Верите ли Вы в класс- эффект?

felis catus felis catus felis rufus

panthera

Свойства бета-адреноблокаторов

M.R.Bristow, 1998

Классификация бета-блокаторов

M.R.Bristow, 1998

Свойства бета-адреноблокаторов

Плеотропные свойства бета-адреноблокаторов

Подавление фиброза
Подавление гипертрофии миоцитов
Антиапоптический эффект
Антиоксидантный эффект
Антиэндотелиновый эффект
Антирениновый эффект

Бета-адреноблокаторы: антипролиферативный эффект

Подавление пролиферации гладкомышечных клеток коронарных артерий

Brehm et al; J

Бисопролол: жиро-водо растворим

Выведение печенью в виде метаболитов

Выведение почками в неизменном

Наиболее часто назначаемые бета-блокаторы

Бисопролол
Небивалол
Метапролол

Наиболее часто назначаемые бета-блокаторы

Бисопролол (депрессия, вегетатика, переносимость)
Небивалол
Метапролол

Вегетативные проявления.

Бисопролол, в отличие от метопролола и атенолола, уменьшает выраженность вегетативных

Бисопролол и полиморфизм гена CYP2D6

Бисопролол обладает сбалансированным клиренсом : на 40-60%

Бисопрологл и полиморфизм гена CYP2D6

Бисопролол является на данный момент единственным бета-блокатором,

Бисопролол и гликопротеин-Р

Транспортный белок гликопротеин-Р – важнейший фактор в распределении лекарственных

Оригинальные и дженерики

Бисопролол: Конкор (Конкор Кор)
Коронал (Zentiva) Бидоп (GR); Кординорм (Actavis);

Курение и бета-адреноблокаторов

В присутствии неселективных ББ активируются альфа-рецепторы со спазмом сосудов

Наиболее часто назначаемые бета-блокаторы

Бисопролол
Небивалол (потенция, СД, вазодилятация, фиброз)
Метапролол

Небиволол - агонист β3-адренорецепторов

Увеличение высвобождения NO из эндотелиальных клеток и

Эректильная дисфункция – ранний маркер сердечно-сосудистых осложнений

Все мужчины с эректильной дисфункцией

Оригинальные и дженерики

Оригинальный
- небилет
(Berlin-Hemi)

Дженерик
- бинелол (Хорватия)
-

Бета-адреноблокаторы: небивалол - антипролиферативный эффект

Подавление пролиферации гладкомышечных клеток коронарных артерий

Brehm et

Наиболее часто назначаемые бета-блокаторы

Бисопролол
Небивалол
Метапролол (наиболее применяемый и изученный)

Оригинальные и дженерики

Метопролол

Через 24 часа после приема: концентрация в плазме составляла 54% у

Свойства бета-адреноблокаторов

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (дополнительные классы) (2010)

Альфа-адреноблокаторы
Агонисты имидозолиновых рецепторов
Прямые ингибиторы ренина

Прямые ингибиторы ренина:
алискирен
(расилез)

Активность ренина плазмы (АРП)

Ренин

Ангиотензин I

Ангиотензиноген

НГ/ МЛ/ ЧАС

Количество АТI (нг),

Прямой ингибитор ренина Расилез действует в начальной точке активации РААС и

Алискирен (расилез)

150 мг 1 раз день, увеличивать до 300 мг.
Стойкий

50

150

100

0

ГХТЗ
25 мг

Амлодипин
10 мг

Рамиприл
10 мг

+106%3

+ 58%1

+ 72%2

Изменение АРП

Эффект ускользания альдостерона

Альдостерон оказывает АТ II- подобные эффекты
Фиброз

Почки

Гипертрофия
Фиброз (синтез и

Ускользание альдостерона на иАПФ

Концентрация альдостерона пг/мл

До лечения

Через 40 недель
на фоне

Чем опасно ускользание альдостерона

Ускользание альдостерона через 40 нед лечения происходит у

Алгоритм медикаментозного лечения (2018)

Чем толще пациент, тем больше образуется АТ II
1. Archard V

Агонисты имидо-золиновых рецепторов

Препараты центрального действия (альбарел, физиотенз)

Агонисты имидозалиновых рецепторов

Моксинидин
200, 400 мг
Физиотенз
моксонидин
тензотран

Рилменидин
1 мг
Альбарел
тенаксум

Препараты центрального действия (альбарел, физиотенз)

Блокирование симпатической активности в мозге
Блокирование захвата

Сравнительная эффективность нейролептиков

Альфа-блокаторы

Альфа-блокаторы (празозин, доксазозин)

Мощныйвазодилятатор
Положительное влияние на жировой и углеводный обмен

Антигипертензивная терапия и чувствительность к инсулину

среднее

Ингибиторы АПФ

-30

-20

-10

0

10

20

30

Изменения от исходного уровня (%)

Диуретики

Сартаны

Селективные

Альфа-блокаторы и блокаторы сертониновых рецепторов (эбрантил, урапедил)

Мощный вазодилятатор + центральное действие

Комбинированные антигипертензивные препараты

Около 70% больных АГ нуждаются в комбинированной терапии для достижения целевого

аддитивный эффект суммации
второй препарат может влиять на контррегулирующие механизмы
снижение АД

Две тактики достижения целевого уровня АД
(Рекомендации ЕОК/ЕОГ 2007, ВНОК)

АГ 1 степени
низкий/средний

Пересмотр рекомендаций ЕОК/ЕОАГ 2009г.: «Более» предпочтительные комбинации

Тиазидные диуретики

Бета блокаторы

Альфа блокаторы

Блокаторы

Алгоритм медикаментозного лечения (2018)

Комбинированные антигипертензивные препараты

Симпатолитик + диуретик
Резерпин + дигидроэргокристин + ГХТЗ (Кристепин)
Резерпин +

Комбинированные антигипертензивные препараты

β-адреноблокатор + диуретик
Атенолол + хлорталидон (Тенорик)
50 мг 12.5

Комбинированные антигипертензивные препараты

β-адреноблокатор + антагонист кальция
Метопролол + фелодипин (Логимакс)
50 мг

Комбинированные антигипертензивные препараты

β-адреноблокатор + иАПФ
Бисопролол + периндоприл ( Престилол )

АГ,

Комбинированные антигипертензивные препараты
ИАПФ + диуретик
Каптоприл + ГХТЗ (Капозид)
50 мг 25

Комбинированные антигипертензивные препараты

ИАПФ + диуретик
Периндоприл (2,5) + индапамид (0,625) (Нолипрел А)
Периндоприл

Комбинированные антигипертензивные препараты

иАПФ + диуретик
Периндоприл (2,5) + индапамид (0,625) (Нолипрел А)
Периндоприл

Комбинированные антигипертензивные препараты

БРА II + ГХТЗ
Лозартан + ГХТЗ (Гизаар)
50 мг

Комбинированные антигипертензивные препараты

БРА II + хлорталидон
Азилсартан + хлорталидон (Эдарби Кло)

Комбинированные антигипертензивные препараты - «жизнесохраняющие»

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

Время (годы)

Атенолол ± тиазид (Число пациентов с событиями:

Ингибиторы АПФ и амлодипин влияют на разные, но комплементарные звенья патогенеза

Брадикинин

Ангиотензин

Комбинированные антигипертензивные препараты «жизнесохраняющие»

Антагонисты кальция + ИАПФ
Амлодипин 5 /10 мг +

Комбинированные антигипертензивные препараты - «жизнесохраняющие»

Антагонисты кальция + ИАПФ
Амлодипин 5 мг +

Комбинированные антигипертензивные препараты

Антагонисты кальция + БРА II
Амлодипин + Лосартан (

Комбинированные антигипертензивные препараты

Антагонисты кальция + БРА II
Амлодипин + Лосартан (

Антагонист кальция (амлодипин) + АРА

Комбинации со статинами

Амлодипин + аторвастатин
Кадует (Гедеке, Германия)
5+10 10+10
Дуплекор (GR, Венгрия)
5+10

Амлодипина + аторвастатин: фармаэкономика

«Жизнесохраняющие» антигипертензивные препараты + «принудительный» статин

Антагонисты кальция + иАПФ + статин

Тройная комбинация

Комбинированные антигипертензивные препараты: тройная комбинация
Антагонисты кальция + БРА II + диуретик

Тройная комбинация

Тройная комбинация

Спасибо за внимание!

Если против какой-нибудь
болезни предлагается
очень много средств, это значит, что болезнь
неизлечима.
А.П.Чехов

Иные лекарства
опаснее

а - ПРАВУТ (антероградное по медленному альфа-пути,
ретроградное - по быстрому бета-пути),

Вагусные пробы