Этиопатогенез хронической HBV инфекции

Август 22, 2022

Главная
Медицина
Этиопатогенез хронической HBV инфекции

Содержание

2. Этиология Этиологическим фактором хронической HBV инфекции является вирус гепатит В Вариант развития HBV инфекции зависит от
3. Типы репликации Выделяют два варианта развития инфекции: с высокой и низкой репликативной активностью вируса Концентрация ВГВ-ДНК
4. 20% ДНК вируса интегрирует в ядро гепатоцита с образованием сссДНК
5. Репликация HBV ДНК РНК ДНК клеточная вирусная РНК-полимераза ДНК-полимераза Фазы: Репликация Интеграция ковалентно замкнутая циркулярная ДНК
6. Репликация HBV Интеграция в геном клеток является одним из основных механизмов формирования хронического ГВ (ХГВ), поскольку
7. Мутации генома HBV Вирус гепатита В обладает высокой вариабельностью По частоте развития мутаций HBV занимает промежуточное
8. Мутации генома HBV мутации могут затрагивать любой участок генома вируса не все мутации могут закрепляться, выживают
9. Клиническое значение мутаций C-гена Развитие HBeAg-негативной хронической HBV-инфекции Развитие иммунологической толерантности и хронизации процесса вследствие ускользания
10. Клиническое значение мутаций C-гена Развитие более активных и фульминантных форм хронической HBV-инфекции Развитие устойчивости к противовирусной
11. Мутации в Х-гене В настоящее время недостаточно изучены Могут изменять скорость репликации вируса Уменьшение репликации может
12. Хроническая HBV - инфекция При переходе у взрослых в персистирующую инфекцию в печени продолжается вирусная репликация
13. Механизмы персистирования HBV Подавление иммунной системы- инфицирование клеток периферической иммунной системы с их последующей гибелью путем
14. Механизмы персистирования HBV Индукция толерантности иммунной системы - синтез повышенного количества секретируемых в кровь антигенов (HBsAg,
15. Механизмы персистирования HBV Уход от иммунного надзора организма - мутации в С-гене изменяют структуру эпитопов, ответственных
16. Хроническая HBV - инфекция При нормальной АлАТ (˂ 45МЕ/л) наблюдается вялотекущие хроническое воспаление вследствие неэффективных попыток
17. Хроническая HBV - инфекция Естественная динамика хронической инфекции HBV схематически разделена на пять фаз с учетом
18. HBeAg-положительная хроническая инфекция HBV(фаза1) Данная фаза наблюдается только , если инфицирование происходит у новорожденных, детей и
19. HBeAg-положительный хронический гепатит B (фаза 2) В результате «созревания» иммунной системы возникает иммунный ответ на наличие
20. HBeAg-негативная хроническая инфекция HBV (фаза 3) Характеризуется наличием анти-Hbe, неопределяемым или низким ( Развитие этой фазы
21. HBeAg-отрицательный хронический гепатит B (фаза 4) Развивается из-за активации репликативной активности вируса гепатита В, которая может
22. Отрицательная HBsAg фаза (фаза 5 ) характеризуется отсутствием HBsAg в сыворотке крови и положительными антителами к
23. Отрицательная HBsAg фаза или скрытая HBV инфекция (фаза 5 ) Для развития скрытой HBV инфекции имеет
24. Причины развития скрытой HBV-инфекции Иммунный контроль хозяина При длительной персистенции HBV образуется минимальное неопределяемое количество антигенов,
25. Причины развития скрытой HBV-инфекции Мутации в pre-core регионе и pre-S При низких уровнях репликации в результате
26. Причины развития скрытой HBV-инфекции Инфицирование вирусом гепатита В мононуклеаров периферической крови Данные клетки могут служить резервуаром,
27. Причины развития скрытой HBV-инфекции Выделяют два варианта латентной HBV инфекции Первый - низкий уровень репликации HBV
28. Варианты течения скрытой HBV инфекции Первичный вариант - развивается после самостоятельного разрешения острого гепатита В и
30. Скачать презентацию

Слайд 2

Этиология
Этиологическим фактором хронической HBV инфекции является вирус гепатит В
Вариант развития HBV

инфекции зависит от силы иммунологического ответа – чем слабее первичный иммунологический ответ, тем больше вероятность развития хронической формы
В организме человека взаимодействие с клеткой реализуется двумя путями –репликативным или интегративным

Слайд 3

Типы репликации
Выделяют два варианта развития инфекции: с высокой и низкой

репликативной активностью вируса
Концентрация ВГВ-ДНК > 2 *10*4 ме/мл – высокая репликативная активность (хронический HBV гепатит) *
Концентрация ВГВ-ДНК < 2*10*4 ме/мл - низкая репликативная активность (хроническая HBV инфекция ) **

Слайд 4

20% ДНК вируса интегрирует в ядро гепатоцита с образованием сссДНК

Слайд 5

Репликация HBV
ДНК РНК ДНК
клеточная вирусная
РНК-полимераза ДНК-полимераза
Фазы: Репликация
Интеграция
ковалентно замкнутая

циркулярная ДНК вируса (сссДНК) – матрица для синтеза вирусной РНК, которая определяет синтез белков

Слайд 6

Репликация HBV
Интеграция в геном клеток является одним из основных механизмов формирования

хронического ГВ (ХГВ), поскольку вирус становится недосягаемым для иммунного контроля.
Ковалентно замкнутая циркулярная ДНК вируса (сссДНК) – матрица для синтеза вирусной РНК, которая определяет синтез белков
В процессе репликации вируса может происходить мутация вируса

Слайд 7

Мутации генома HBV
Вирус гепатита В обладает высокой вариабельностью
По частоте развития мутаций

HBV занимает промежуточное положение между ДНК- и РНК- вирусами
Число мутаций составляет приблизительно 2×104

Слайд 8

Мутации генома HBV
мутации могут затрагивать любой участок генома вируса
не все

мутации могут закрепляться, выживают лишь те штаммы вирусов, которые сохраняют способность эффективно реплицироваться

Слайд 9

Клиническое значение мутаций C-гена
Развитие HBeAg-негативной хронической HBV-инфекции
Развитие иммунологической толерантности и хронизации

процесса вследствие ускользания вируса от иммунного надзора организма.

Слайд 10

Клиническое значение мутаций C-гена
Развитие более активных и фульминантных форм хронической HBV-инфекции
Развитие

устойчивости к противовирусной терапии. После отмены терапии отмечается очень высокий процент рецидивов (60-90%)

Слайд 11

Мутации в Х-гене
В настоящее время недостаточно изучены
Могут изменять скорость репликации вируса
Уменьшение

репликации может приводит к состоянию латентной HBV-инфекции, без экспрессии в сыворотки крови основных антигенов вируса
Связаны с процессами онкогенеза?

Слайд 12

Хроническая HBV - инфекция
При переходе у взрослых в персистирующую инфекцию в

печени продолжается вирусная репликация и существует постоянная виремия, хотя титры вируса в печени и крови непостоянны
Персистентная HBV-инфекция может быть симптоматической или бессимптомной

Слайд 13

Механизмы персистирования HBV
Подавление иммунной системы-
инфицирование клеток периферической иммунной системы с

их последующей гибелью путем апоптоза
Индукция толерантности иммунной системы-
HBeAg угнетает цитотоксический T-
клеточный ответ, направленный на
элиминацию вируса

Слайд 14

Механизмы персистирования HBV
Индукция толерантности иммунной системы
- синтез повышенного количества секретируемых

в кровь антигенов (HBsAg, HBeAg) приводит к истощению иммунной системы;
- подавление синтеза и секреции провоспалительных цитокинов

Слайд 15

Механизмы персистирования HBV
Уход от иммунного надзора организма
- мутации в С-гене

изменяют структуру эпитопов, ответственных за стимуляцию Т- и В-клеточного ответа;
- подавление процесса обработки и презентации антигена на поверхности гепатоцита;
- инфицирование «иммунонедоступных» зон (лимфоузлов, селезенки и др.)

Слайд 16

Хроническая HBV - инфекция
При нормальной АлАТ (˂ 45МЕ/л) наблюдается вялотекущие хроническое

воспаление вследствие неэффективных попыток иммунной системы отторгнуть инфицированные гепатоциты – некроз, регенерация, фиброз

Слайд 17

Хроническая HBV - инфекция
Естественная динамика хронической инфекции HBV схематически разделена на

пять фаз с учетом наличия HBeAg, уровней ДНК HBV, AЛT и, в конечном счете, наличия или отсутствия воспаления печени

Слайд 18

HBeAg-положительная хроническая инфекция HBV(фаза1)
Данная фаза наблюдается только , если инфицирование происходит

у новорожденных, детей и лиц молодого возраста, т. е. когда иммунный ответ еще неполноценный
Инфицирование всегда происходит «диким» штаммом и поэтому определяется HBeAg
Характеризуется наличием сывороточного HBeAg, очень высокий уровень ДНК HBV и AЛT постоянно в нормальном диапазоне в соответствии с традиционными значениями точки разделения [верхняя граница нормы (ВГН) приблизительно 40 МЕ/л.].

Слайд 19

HBeAg-положительный хронический гепатит B (фаза 2)
В результате «созревания» иммунной системы возникает

иммунный ответ на наличие вируса в печени и развивается клиника гепатита при который определяются все маркеры вирусного гепатита
При адекватном иммунном ответе эта фаза может закончиться выздоровлением, если ответ не адекватный хроническая инфекция сохраняется
Это может происходить после нескольких лет первой фазы и более часто и/или быстро достигается у субъектов, инфицированных во взрослом возрасте.

Слайд 20

HBeAg-негативная хроническая инфекция HBV (фаза 3)
Характеризуется наличием анти-Hbe, неопределяемым или

низким (<2000 МЕ/мл) уровнем ДНК HBV и нормальным AЛT в соответствии с традиционными значениями точки разделения (ВГН ~ 40 МЕ/л)
Развитие этой фазы связано с мутацией HBV по HBeAg сохраняются только мутантные антигены способные реплицировать. На мутацию HBeAg указывает наличие анти-Hbe в сочетании с ДНК вируса.
Так как вирусологическая активность вируса, то воспалительный процесс стихает (АЛТ в норме)

Слайд 21

HBeAg-отрицательный хронический гепатит B (фаза 4)
Развивается из-за активации репликативной активности вируса

гепатита В, которая может вызвана различными причинами
Характеризуется анти-HBe, а также постоянным или колеблющимся от умеренного до высокого уровня сывороточной ДНК HBV (часто ниже, чем у пациентов с положительным HBeAg), а также изменяющиеся или постоянно повышенные значения AЛT
Эта фаза связана с низкими темпами спонтанной ремиссии.

Слайд 22

Отрицательная HBsAg фаза (фаза 5 )
характеризуется отсутствием HBsAg в сыворотке

крови и положительными антителами к HBcAg (анти-HBc), с или без выявляемых антител к HBsAg (анти-HBs)
Эта фаза также известна как «скрытая инфекция HBV»
В редких случаях отсутствие HBsAg может быть связано с чувствительностью анализа, используемого для обнаружения

Слайд 23

Отрицательная HBsAg фаза или скрытая HBV инфекция (фаза 5 )
Для развития

скрытой HBV инфекции имеет значение генотип ВГВ и путь инфицирования наиболее часто наблюдается – при:
инфицировании генотипами Д и Е вируса гепатита В и в меньшей степени при генотипах В и С
вертикальном и горизонтальном путях инфицирования
Jean-Pierre Allain Hepatitis B Annual, 2005, V2, Issue 1 p. 14-30

Слайд 24

Причины развития скрытой HBV-инфекции
Иммунный контроль хозяина
При длительной персистенции HBV

образуется минимальное неопределяемое количество антигенов, которые поддерживают эффективный контроль противовирусных Т-клеток и цитокинов (ФНО-α и ИФН-γ), но уничтожать вирус не может*
Наличие ссс ДНК – молекулярная основа транскрипции вируса
Устойчивость и длительная персистенция ссс ДНК , а также большой период полужизни гепатоцитов (100 дней) указывают на возможность пожизненного существования HBV инфекции **
*Raimondo G et all. Lancet 2005;365:638-640
**Zoulim F. J.Hepatol. 2005; 42: 302-308

Слайд 25

Причины развития скрытой HBV-инфекции
Мутации в pre-core регионе и pre-S
При низких

уровнях репликации в результате мутаций продуцируется определяемый уровень ДНК и невыявляемый HBsAg*
Наличие других персистирующих вирусов в гепатоцитах
*Raimondo G et all. Lancet 2005;365:638-640

Слайд 26

Причины развития скрытой HBV-инфекции
Инфицирование вирусом гепатита В мононуклеаров периферической крови
Данные клетки

могут служить резервуаром, поддерживающим персистенцию ВГВ
Используя технологии гибридизации in situ и ПЦР, было показано, что вирусная ДНК в мононуклеарах может определяться в течение 4 лет после спонтанного или связанного с лечением исчезновения HBsAg

Слайд 27

Причины развития скрытой HBV-инфекции
Выделяют два варианта латентной HBV инфекции
Первый

- низкий уровень репликации HBV и, как следствие, пониженный синтез и экспрессия вирусных антигенов обусловлены влиянием ряда факторов
Второй - репликация вируса не подавлена, HBsAg синтезируется и экспрессируется, но не выявляется современными коммерческими тест-системами вследствие мутаций, изменяющих структуру его основных детерминант

Слайд 28

Варианты течения скрытой HBV инфекции
Первичный вариант - развивается после самостоятельного разрешения

острого гепатита В и продолжаться больше 20-30 лет
Вторичной после спонтанной или лекарственно-индуцированной (после противовирусной терапии) элиминации HBsAg у пациентов с хроническим гепатитом В, включая цирротическую стадию
Латентная HBV инфекция наиболее часто наблюдается у пациентов с единственным серологическим маркером инфекции — анти-НВс, редко единственным маркером анти-HBs, а также вообще без каких-либо серологических маркеров*
*Schreiber G.B. et all N Engi J Med.-1996.-Vol.334.-p. 1685-89

Этиопатогенез хронической HBV инфекции

Содержание

ЭтиологияЭтиологическим фактором хронической HBV инфекции является вирус гепатит ВВариант развития HBV

Типы репликации Выделяют два варианта развития инфекции: с высокой и низкой

20% ДНК вируса интегрирует в ядро гепатоцита с образованием сссДНК

Репликация HBVДНК РНК ДНКклеточная вирусная РНК-полимераза ДНК-полимеразаФазы: Репликация Интеграция ковалентно замкнутая

Репликация HBVИнтеграция в геном клеток является одним из основных механизмов формирования

Мутации генома HBVВирус гепатита В обладает высокой вариабельностьюПо частоте развития мутаций

Мутации генома HBVмутации могут затрагивать любой участок генома вируса не все

Клиническое значение мутаций C-генаРазвитие HBeAg-негативной хронической HBV-инфекцииРазвитие иммунологической толерантности и хронизации

Клиническое значение мутаций C-генаРазвитие более активных и фульминантных форм хронической HBV-инфекцииРазвитие

Мутации в Х-генеВ настоящее время недостаточно изученыМогут изменять скорость репликации вирусаУменьшение

Хроническая HBV - инфекцияПри переходе у взрослых в персистирующую инфекцию в

Механизмы персистирования HBVПодавление иммунной системы- инфицирование клеток периферической иммунной системы с

Механизмы персистирования HBVИндукция толерантности иммунной системы - синтез повышенного количества секретируемых

Механизмы персистирования HBVУход от иммунного надзора организма - мутации в С-гене

Хроническая HBV - инфекцияПри нормальной АлАТ (˂ 45МЕ/л) наблюдается вялотекущие хроническое

Хроническая HBV - инфекцияЕстественная динамика хронической инфекции HBV схематически разделена на

HBeAg-положительная хроническая инфекция HBV(фаза1) Данная фаза наблюдается только , если инфицирование происходит

HBeAg-положительный хронический гепатит B (фаза 2)В результате «созревания» иммунной системы возникает

HBeAg-негативная хроническая инфекция HBV (фаза 3) Характеризуется наличием анти-Hbe, неопределяемым или

HBeAg-отрицательный хронический гепатит B (фаза 4)Развивается из-за активации репликативной активности вируса

Отрицательная HBsAg фаза (фаза 5 )характеризуется отсутствием HBsAg в сыворотке

Отрицательная HBsAg фаза или скрытая HBV инфекция (фаза 5 )Для развития

Причины развития скрытой HBV-инфекции Иммунный контроль хозяина При длительной персистенции HBV

Причины развития скрытой HBV-инфекции Мутации в pre-core регионе и pre-SПри низких

Причины развития скрытой HBV-инфекцииИнфицирование вирусом гепатита В мононуклеаров периферической кровиДанные клетки

Причины развития скрытой HBV-инфекции Выделяют два варианта латентной HBV инфекции Первый

Варианты течения скрытой HBV инфекцииПервичный вариант - развивается после самостоятельного разрешения

Похожие презентации