Клеточный цикл и его регуляция

и производству всех белков, необходимых для синтеза ДНК

клетка реплицирует свою ДНК и после этого имеет два набора ДНК

клетка снова становится способной к росту и синтезу протеинов (они необходимы для второй клетки) – начальная стадия способности к делению

клетка делится на две дочерние клетки

необходимо присутствие соответствующей активаторной субъединицы - циклина

cyclin+Cdk фосфорилируют регуляторные белки, контролирующие протекание данной фазы клеточного цикла. Обратимое фосфорилирование / дефосфорилирование регуляторных белков - основа регуляции клеточного цикла

G1/S
checkpoint

проверка целостности ДНК
готовность к репликации

S
checkpoint

G2/М
checkpoint

проверка завершенности репликации ДНК

cyclin E/S

Cdk

системы передачи внутриклеточ- ных сигналов, с помощью которых клетка контролирует завершение одних событий цикла и готовность инициировать следующие. Определяют те стадии клеточного цикла, на которых осуществляется задержка прохождения по циклу в ответ на нарушение

Точка рестрикции R-point

стадия клеточного цикла, на которой клетка чувствительна к действию ФР

контролируют завершение событий клеточного цикла
2) сигналы, посылаемые этими сенсорами
3) эффекторы - ответные элементы, которые принимают сигналы и осуществляют задержку движения клеток по циклу

Сheckpoint репликации ДНК – это переход из S/G2 и/или поздняя часть G2, блокирует переход в М фазу. G2 очень короткая, если репликация ДНК не завершена G2 фаза удлиняется

В этой точке включаются механизмы, реагирующие на повреждение ДНК остановкой клеточного цикла на время, необходимое для репарации и активации транскрипции генов, ответственных за репарацию ДНК. Ключевыми компонентами этой системы являются опухолевые гены-супрессоры

cyclin A, E и Cdk1. Активность E2F-DP - один из основных механизмов контроля входа в S-фазу и М-фазу

опухолевый ген-супрессор - белок BRCA

ген p53 опухоль-супрессирующий ген

p53 - фактор транскрипции. Он регулирует экспрессию более 10 белков, ответственных за активацию различных супрессорных систем. Среди них - индукторы апоптоза, регуляторы клеточного цикла, секретируемые ингибиторы роста

Остановка клеточного цикла при повреждениях ДНК в G1 обеспечивается ингибированием cyclin-Cdk, в G2 - инактивацией комплекса cyclin B-Сdk1

опухолевый ген-супрессор pRb

играет важную роль в системе G1- и G2- checkpoint

Мутации, инактивирующие гены-супрессоры, способствуют тому, что поврежденная ДНК сохраняет способность к репликации. Это ведет к нарушению генетической стабильности клетки

факторами. ФР и состояние внеклеточного матрикса детерминируют пролиферацию

ФР связывает с белком-рецептором на клетке, которая должна делиться. Он взаимодействует с рецептором, активизируя его. Активизированный ФР рецептор или является Пк, или активизирует Пк. Запускается киназный каскад. В итоге активизируется фактор транскрипции и экспрессируется один или несколько генов, контролирующих выход из G0-фазы, возвращение в G1-фазу, и переход в S-фазу

нарушениям регуляции клеточного цикла (гиперактивация стимуляторов клеточного цикла и инактивация супрессоров), апоптоза, дифференцировки, движения и морфогенетических реакций клетки, а также контроля за целостностью генома

В число наиболее важных факторов (канцерогенов) онкогенеза включают:
1) химические (приблизительно 90% опухолей)
2) физические
3) онкогенные вирусы

ароматические углеводороды; цикламаты и сахарин, азокрасители, асбест; курение сигарет, жевание бетельного листа и бетельного ореха. Некоторые химические соединения - проканцерогены в организме превращаются в активные формы (например, эпоксиды)

КАНЦЕРОГЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА

физический канцерогены: действие высокой температуры, механического трения, УФО и космическое излучение радиоактивные изотопы (с длинным периодом полураспада и нейтронным излучением)

экзогенные канцерогены находятся во внешней среде:

а другие опухоли вызываются ДНК-содержащими). Из ферментов онковирусов важнейшим является РНК-зависимая-ДНК-полимераза (обратная транскриптаза, ревертаза), которая способна синтезировать молекулу ДНК, комплиментарную вирусной РНК. При вирусном канцерогенезе предполагается интеграция ДНК из генома с молекулами ДНК клетки-хозяина. При активации они встраиваются в геном клетки-хозяина и синтезируют ДНК, включающую безудержную пролиферацию клеток

эндогенные канцерогены - вещества, выполняющие в организме определенную полезную функцию, но при определенных условиях способны вызывать опухолевую трансформацию. Это стероидные гормоны (особенно эстрогены), холестерин, витамин Д, продукты превращения триптофана, лекарственные препараты (цитостатики, йодконтрастные соединения, искусственные гормональные препараты и многие другие)

Химические канцерогенные вещества, излучения вызывают мутационный процесс - изменяется геном, изменяется структура клеток, идет малигнизация

Эпигеномная теория канцерогенеза

В основе эпигеномного механизма лежит депрессия активных генов и дерепрессия в норме неактивных генов. Основой опухолевого процесса по этой теории является дерепрессия древних генов

Вирусная теория канцерогенеза

Вирус встраивается в клеточный геном, внося дополнительную информацию в клетку, вызывая нарушение генома и нарушение жизнедеятельности клетки

Все эти теории легли в основу современной теории экспрессии онкогенов

опухолевого роста

Опухолевая трансформация - это изменения структуры клеточной ДНК, известные как мутации. Мутации изменяют информацию, которую несут гены, вовлеченные в регулирование роста клетки, деления и дифференцирования

Мутации одного гена (протоонкогены) обычно вызывает только частичную трансформацию. Полная опухолевая трансформация требует сочетанных генных мутаций

Протоонкогены - это нормальные клеточные гены, гиперэкспрессия или модификация функции которых делает их онкогенами. Биологическая роль многих протоонкогенов - стимуляция клеточного цикла. Гиперактивация некоторых из них способна ослаблять работу checkpoint, контролирующих повреждения ДНК

Биологическая роль многих протоонкогенов - стимуляция клеточного цикла. Их белковые продукты повышают активность циклинзависимых киназ, ответственных за начальные этапы пресинтетической фазы G1 и переход из G1 в фазу синтеза ДНК - S. Некоторые протоонкогены регулируют активность комплексов cyclin А+Сdk2 для репликации ДНК и cyclin B+Cdk1 для перехода из G2 в М. Протоонкогены являются компонентами сигнальных путей, передающих в ядро митогенные сигналы от различных ФР.

иной стадии созревания, они происходят из незрелых клеток, в которых блокированы процессы дальнейшей дифференцировки

отсутствием контактного торможения

нарушается контактная регуляция размножения. клетки, взвешенные в вязкой среде, продолжают размножаться без прикрепления к подложке, все морфогенетические реакции на контакты с другими клетками и подложкой. Трансформированные клетки делают меньше матрикса, хуже прикрепляются к матриксу, подложке и другим клеткам. Крайние изменения способности к морфогенетическим реакциям и построению тканей обусловливают наиболее опасные свойства опухолевых клеток - способность к врастанию в нормальные ткани (инвазия) и к образованию колоний в других органах (метастазирование)

инициации канцерогенеза. Нарушения адгезионных сил возникает между клетками, клеткой и компонентами внеклеточного матрикса. Эти нарушения играют важную роль, когда от опухоли отделяются клетки и начинается процесс метастазирования

неопределенно долгим делением без признаков старения (иммортализация)

отсутствие в опухолевых клетках человека репликативного старения (иммортализация) связано с включением специального механизма. В его основе лежит способность специфического фермента теломеразы достраивать недореплицированные теломерные повторы и поддерживать, таким образом, их постоянную длину. существенный вклад в иммортализацию вносят нарушениями работы охранных механизмов, осуществляющих остановку клеточного цикла при нарушения структуры ДНК

- потеря экспрессии на поверхности клетки рецептора смерти Fas
нарушения проведения апоптогенного сигнала к МХ
блокирование активации эффекторных каспаз
- резкое уменьшению времени жизни каспаз

АТИПИЗМОМ

Морфологический атипизм. Уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов, меняется состав мембранных гликопротеидов. В клетке начинают синтезироваться, несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки

Биохимический атипизм. В опухолевых клетках преобладает гликолиз, что обуславливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии. Опухоль активно поглощает питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который заключается в повышении сродства фермента к субстрату (глюкозе), в опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназ. Преобладание гликолиза приводит к ацидозу

организма - хозяина

Атипизм регуляции роста и дифференцировки опухолевых клеток. Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия ФР с рецептором на клеточной мембране. Затем образуются вторичные посредники - цАМФ и цГМФ. Образование цГМФ сочетается с усилением пролиферации. Далее происходит активация Пк. В опухолевой ткани Пк тирозинзависимые. Характерна гиперреактивность Са-зависимой Пк, которая выполняет роль индуктора пролиферации - усиливает бесконтрольное размножение клеток

промежуток времени. Промотор стимулирует деление клеток, индуцируя экспрессию онкогенов – происходит манифестация опухолевого фенотипа клеток

Ключевым элементом промоции считается активация Пк С

При длительном воздействии происходит закрепление опухолевого фенотипа

генетического материала клеток

Изначально опухоль представляет собой клон клеток, потомков одной мутантной клетки

Генетическая нестабильность - увеличение вероятности возникновения и закрепления в ряду клеточных поколений разнообразных изменений генома

происходит накопление в одной клетке сразу нескольких мутаций в онкогенах, опухолевых супрессорах и других генах

точности репликации ДНК и сегрегации хромосом во время митоза

нарушений в системах репарации повреждений ДНК или ошибок, возникших при ее репликации

ослабления функции сheckpoint

ослабления индукции апоптоза

опухолевая прогрессия приводит к увеличению массы опухоли и приобретению все большей автономности от организма; деструктивности роста; инвазивности; способности к метастазированию

генетическая нестабильность клетки обусловливает гено- и фенотипическую гетерогенность клеточных популяций и создает основу для отбора по признаку набольшей злокачественности

Большинство опухолей является кариотипически гетерогенными популяциями, проявляющими клональный характер роста

злокачественная опухоль своеобразная «мозаика», состоящая из различных клеточных клонов, отличающихся как по хромосомному набору, так и по генетическому потенциалу

иммунным надзором за клетками в организме

На поверхности опухолевых клеток экспрессируются специфи-ческие АГ, которые распознаются ИС как “чужие”

На специфические для опухоли АГ, в ИО вырабатываюся специфические для данных АГ АТ

IgM и IgG

На фоне опухолевого процесса может формироваться цитокиновая дисрегуляция в виде изменения синтеза и секреции ИЛ

Рост опухолей сопровождается повышением уровней ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-10, что сочетается со снижением активности цитотоксических Т-лф, экспрессии АГ МНС, снижением продукции цитокинов ИЛ-12, ИФ

Опухолевые клетки сами могут секретировать некоторые цитокины - ИЛ-1, 2, 6, 10, 13, 15, ФНО

в опухолевые, что наблюдается в опухолевом поле

или компрессией опухоли и/или метастазами

Паранеопластический синдром обусловлен глубокими биохимическими сдвигами, является следствием аутоиммунных реакций. Проявления паранеопластического процесса могут возникать на ранних стадиях развития опухоли, до появления клинической картины опухолевого поражения органа

Анемия обусловлена коротким периодом жизни эритроцитов и нарушением метаболизма железа. Наблюдается гипохромия эритроцитов, анизоцитоз, пойкилоцитоз, снижение уровня гемоглобина и сывороточного железа