Клинические исследования с участием детей как этап разработки детских лекарственных препаратов. Нормативная документация США

с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата или расширения показаний к применению уже известного и разрешенного к использованию в медицинской практике. [2]
КИ являются неотъемлемой частью мероприятий по разработке качественных, эффективных и безопасных лекарственных препаратов.[2]
Анализ базисных основ фармацевтической разработки и регулирования обращения препаратов для педиатрии в разрезе международного рынка показал, что в мировой практике отсутствует единый подход, однако фармацевтические производители ряда стран мотивированы проводить хорошо спланированные, надлежащим образом организованные, этически оправданные клинические исследования с участием детей.[1]
Так, регуляторная политика в США основана на предоставлении разработчикам детских препаратов различных преференций, а также обязательном характере педиатрических исследований. [1]
Основным регуляторным органом в контексте педиатрических клинических исследований является Food and Drug Administration.[3]

существующих инструкций по применению ЛС, обязав производителей пересмотреть имеющиеся инструкции в отношении данных применения у детей и подать соответствующие добавления (Педиатрическое правило Кесслера).
Самое важное изменение состояло в том, что применение у детей могло быть основано на экстраполяции данных взрослых, если патогенез заболевания и ответы на терапию были одинаковы у детей и взрослых. При этом требовалось проведение только фармакокинетических исследований и сбор данных по безопасности[5]

был полностью добровольным и не привел к существенному увеличению количества продуктов с адекватными показаниями для детей, FDA предложило  Педиатрические правила.  
Правило требует, чтобы производитель нового лекарственного средства перед регистрацией представил информацию о безопасности и эффективности в соответствующих возрастных группах детей для заявленных показаний. Предоставление информации может быть отложено, например, если педиатрические исследования не должны начинаться до тех пор, пока не будет собрана информация о взрослых, или если сбор и регистрация педиатрических данных приведет к задержке доступности продукта, который обеспечивает значительное терапевтическое действие у взрослых. [4]

детских ЛС наступил с принятием Закона о модернизации и ответственности Федерального управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDAMA).
Основной идеей FDAMA было предоставление 6-месячного продления срока эксклюзивности данных в качестве награды производителю за проведение детских КИ и разработку детских лекарственных форм («педиатрическая эксклюзивность»). В соответствии с FDAMA FDA могло направлять письменный запрос производителям о проведении педиатрических КИ конкретного ЛС [5]

и 4 января 2002 года президент Буш подписал новый Закон о лучших лекарствах для детей (BPCA), который продлевал действие программы поощрения детских КИ еще на 5 лет.
Процесс может быть инициирован либо фармацевтической компанией, либо FDA. Фармацевтическая компания может подать в FDA предложение о проведении педиатрических исследований. Если FDA соглашается с тем, что изучение лекарственного средства может принести пользу для здоровья детей, агентство выдает «Письменный запрос» с указанием типа исследований, которые необходимо провести, дизайна и целей исследования, а также возрастных групп, которые необходимо изучить. Или же агентство может направить письменный запрос по собственной инициативе, когда выявит потребность педиатрических данных.
BPCA также устанавливал механизм, посредством которого можно было проводить детские КИ для ЛС с истекшим сроком патентной защиты, а также для патентованных ЛС, для которых производитель ответил отказом на письменный запрос FDA, через Национальные институты здоровья. [5]

Джордж Буш подписал закон о PREA с ретроактивным началом действия с 1 апреля 1999 года. Как и в случае с педиатрическим правилом, PREA устраняет некоторые пробелы, оставленные раннее.
В соответствии с PREA производители обязаны подавать данные детских клинических исследований для всех новых ЛС, новых показаний для лечения, новых дозировок, режимов дозирования и способов введения, причем заявка на регистрацию должна содержать адекватные данные для оценки безопасности и эффективности ЛС и обоснования режима дозирования и способа введения для каждой педиатрической субпопуляции.
Разрешалось экстраполировать данные эффективности КИ у взрослых, если такая экстраполяция подкреплялась соответствующими детскими исследованиями фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности. В определенных случаях производитель мог получить полный или частичный отказ от этого требования или получить отсрочку проведения детских КИ [5]
В отличие от положения об исключительности, новый закон требует педиатрических исследований и распространяется как на лекарства, так и на биологические препараты — медицинские продукты, полученные из живых источников, таких как вакцины, кровь и производные крови. [3]

продлил действие этих законодательных актов (BPCA и PREA)и объединил их в качестве поправки к закону об Управлении по контролю за лекарствами и пищевыми продуктам (Food and Drug Administration Amendments Act) [6]
Кроме того, FDAAA ввела Педиатрический обзорнaый комитет (PeRC).
PeRC обеспечивает основу для подготовки консультаций и общего обзора педиатрической информации в педиатрических планах, оценках и педиатрических исследованиях, чтобы помочь обеспечить качество и согласованность. PeRC рассматривает все WR, все отсрочки и исключения, а также представляет исследования в ответ на WR.[3]

невозможно или практически невыполнимо (например, вследствие крайне малого числа больных c данной патологией);
на основании имеющихся данных можно полагать, что разрабатываемый продукт будет неэффективен или небезопасен у детей (в последующем данная информация должна быть включена в инструкцию по применению препарата);
разрабатываемый препарат не представляет значительных терапевтических преимуществ по сравнению с уже имеющимися и вряд ли будет использоваться у значительного числа больных в данной возрастной группе;
предшествующие попытки создания лекарственной формы для детей не увенчались успехом (в этом случае необходима подробная информация о предпринятых усилиях).[6]

Отсрочка

ЛС будет готово для одобрения регуляторными органами по взрослым показаниям раньше, чем будут завершены педиатрические исследования (включение педиатрических данных в начальное регистрационное досье приведет к задержке применения препарата у взрослых);
педиатрические исследования необходимо отложить до получения дополнительных данных о безопасности и эффективности разрабатываемого препарата;
необходимы дополнительные данные для решения вопроса о педиатрических показаниях;
существуют технические проблемы с разработкой детской лекарственной формы;
имеются трудности с включением достаточного числа участников клинического исследования.[6]

фармакологических исследований в педиатрии. Сеть была создана в 1994 году и насчитывает 13 центров PPRU (Исследовательского отдела детской фармакологии) [2],[3]
FDA может принять в отношении разработчика соответствующие дисциплинарные меры, если результаты педиатрических исследований или заявка на одобрение детской ЛФ предъявлены не в срок. [6]
Не ожидается, что разработчик должен проводить отдельные исследования эффективности и безопасности ЛП для разных возрастных групп. [6]
FDA составлен Перечень приоритетных и регулярно используемых в педиатрической практике препаратов (Paediatric Priority List), содержащий 493 ЛС.[2]
Управление по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США и Европейское агентство по оценке лекарственных средств тесно сотрудничают при разработке педиатрических лекарств, обмениваясь научными данными.[1]
В 2007 г. сформирован международный педиатрический кластер (США, Европа, Япония, Канада, Австралия), в рамках кластера состоялось 129 обсуждений актуальных аспектов разработки детских лекарственных форм, а также произведен обмен информацией по 400 объектам.[1]

Некоторые факты

следует получить письменное согласие испытуемого или его родителей (опекуна, адвоката) по строго установленной форме. В случае нарушения этого пункта организатора испытаний наказывают выплатой материального ущерба, запретом работать в медицине или тюремным заключением. [2]
IRB может посчитать достаточным согласие одного из родителей, если исследование носит минимальный риск, либо, если риск превышает минимальный, но исследование предполагает прямую выгоду для участника такого исследования. В других случаях обычно требуется подпись обоих родителей, за исключением случаев, когда второй родитель умер, неизвестен, ограничен в дееспособности, неизвестно его местопребывание, либо он лишен родительских прав [7]

имеющихся данных об эффективности для взрослых.
Испытания могут занять больше времени, поскольку набор участников может быть намного сложнее.
Необходимы клинические центры с педиатрической экспертизой.
Необходима оценка риска/пользы участия в педиатрических исследования.
Необходима оценка потребности в педиатрических ЛФ для всех соответствующих возрастных диапазонов.
Важны доклинические аспекты, такие как доклиническая оценка безопасности и доклинический метаболизм лекарственного средства и фармакокинетика
Предлагаемые возрастные категории в некоторой степени произвольны, широки с точки зрения массы тела и могут включать разные уровни созревания или значительное совпадение в развитии. Соответственно, требуется принятие гибких подходов в дизайне исследования.
Пероральный путь введения обычно используется для дозирования детей, и поэтому многие лекарства должны быть доступны как в жидкой, так и в твердой пероральной лекарственной форме, чтобы быть нацеленными на широкий возрастной диапазон. Парентеральные препараты обычно используются у новорожденных. [4]

Simulation),такие как популяционное моделирование ФК/ФД (PK/PD modeling) и моделирование фармакокинетики на физиологической основе (PBPK modeling) часто используются для определения дозы для детей.
Рекомендуется начинать с более старших возрастных групп и адаптивно использовать собранные данные для возможного изменения доз для последующих исследований в младших возрастных группах. [4]

Отбор проб.

Желательно использовать микрообъемные анализы лекарств и методы разреженного отбора неинвазивные процедуры отбора проб, такие как сбор мочи и слюны, могут быть достаточными, если документирована корреляция с уровнями в крови и/или плазме .
Применяются популяционное фармакокинетическое моделирование и разреженная выборка, чтобы свести к минимуму количество образцов, полученных от каждого пациента [4]