Наследственные иммунодефициты

Наследственные иммунодефицитные состояния — это гетерогенная группа болезней, характеризующаяся недостаточностью иммунной

Клинические проявления иммунодефицитных состояний обусловлены снижением активности или неспособностью организма к

Распространенность первичных наследственных иммунодефицитов среди населения существенно варьирует от 1 :

Недостаточность системы В-лимфоцитов и гуморального звена иммунитета выявляется у 50-75% из

В зависимости от преимущественного повреждения клеток иммунной системы все иммунодефициты разделены

(1) Т-зависимые, клеточные с повреждением клеточного иммунитета, (2) В-зависимые, гуморальные с

Важнейшая роль в производстве антител принадлежит генам иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов,

В ходе созревания лимфоцитов от стволовой клетки до развития их специализированных

Цитокиновая система обеспечивает взаимодействие между лимфоцитами и фагоцитами, координируя тем самым

В основе развития наследственных иммунодефицитов могут лежать многие процессы, затрагивающие,

При наиболее тяжелых формах комбинированного иммунодефицита нарушается процесс дифференцировки Т-лимфоцитов. Нарушения

При хроническом гранулематозе наблюдается недостаточность фагоцитарной системы иммунитета. Иммунодефицитные состояния входят

Экспрессия генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов

Организм каждого человека может вырабатывать около 1011 различных антител, и очевидно,

Разнообразие генов иммуноглобулинов, контролирующих синтез антител, достигается за счет их физической

Изначально антитела кодируются относительно небольшим количеством генов, но в ходе созревания

Эта перестройка сопровождается резким увеличением частоты соматических мутаций, что, в конечном

Молекулы иммуноглобулинов формируются из двух тяжелых (H) и двух легких (L)

Постоянный участок определяет класс иммуноглобулинов (M, G, A, E или D),

Аминокислотная последовательность V-участков очень изменчива у разных антител. V-участки H- и

В половых клетках человека нет полноразмерных генов, кодирующих H- и L-цепи,

Так, локус для V-участка H-цепи состоит из трех сегментов V, D

Причем гены вариабельного участка перемежаются с генами константного участка иммуноглобулинов разных

В ходе дифференцировки клеток, продуцирующих антитела, ДНК в локусах иммуноглобулинов перестраивается,

Так, при образовании полноразмерного готового к транскрипции гена для H-цепи происходит

Аналогично перестраиваются гены для L-цепи иммуноглобулинов. При неточном соединении сегментов генов

При антигенной стимуляции начинают размножаться и подвергаться частым точечным мутациям в

При этом частота спонтанных мутаций оказывается на 2-3 порядка выше, чем

Таким образом, разнообразие антител достигается за счет (1) использования двух различных

Сходный механизм соматической перегруппировки характерен и для семейства генов Т-клеточного рецептора

Этот белок имеет структурное сходство с иммуноглобулинами. Все его цепи имеют

Подчеркнем еще раз, что перестройка генетического материала происходит только в В-

Тяжелый комбинированный иммунодефицит

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) — это гетерогенная группа болезней, обусловленных нарушениями

Начиная с младенческого возраста, эти больные подвержены рекуррентным инфекционным процессам, развивающимся

У больных наблюдается выраженная лимфопения, сопровождающаяся снижением или полным отсутствием иммуноглобулинов.

Продолжительность жизни больных при отсутствии лечения обычно не превышает одного года.

ТКИД делится на 2 группы: с сохранением и без сохранения В-лимфоцитов

Наиболее частым генетическим типом ТКИД является Х-сцепленный комбинированный иммунодефицит, обусловленный мутациями

В шести интерлейкиновых рецепторных комплексах присутствует общая гамма-цепь, кодируемая геном IL2RG.

У больных мальчиков с гемизиготными мутациями в гене IL2RG функция этих

К такой же форме (T-, B+, НК-) относится аутосомно-рецессивный B+ТКИД, обусловленный

Форма (T-, B+, NK+) ТКИД также генетически гетерогенна и может быть

У 20-30% больных комбинированным иммунодефицитом присутствуют клетки-киллеры, при этом отсутствуют Т-

Более чем у половины таких больных обнаруживаются мутации в одном из

Продукты этих генов являются активаторами рекомбиназы, необходимой для перестройки V-, D-

Многие ферменты репарации ДНК одновременно участвуют в V(D)J-рекомбинации. Этот процесс начинается

Для каждого из этих шагов необходимы продукты генов RAG1 и RAG2.

Формы (T-, B-, NK+), сопровождающиеся повышенной чувствительностью к ионизирующему облучению, могут

Продукты генов DCLRE1C и NHEJ участвуют в репарации ДНК и V(D)J-рекомбинации

(T-, B-, NK-)-форма комбинированного иммунодефицита, или наследственная недостаточность аденозиндезаминазы (АДА) клинически

Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, встречающееся с частотой 1:100 000. АДА необходима

АДА-недостаточность составляет около 15% всех случаев ТКИД и около трети –

Наиболее часто болезнь проявляется уже в младенческом возрасте и может быстро

При асимптомных формах АДА-недостаточности активность фермента в ядерных клетках крови может

Первое успешное лечение АДА-недостаточности методами генотерапии было осуществлено более 20 лет

Лечебный эффект длился несколько месяцев, после чего процедуру повторяли с интервалом

В результате лечения состояние пациентки настолько улучшилось, что она смогла вести

В настоящее время программа генотерапевтического лечения ADA-недостаточности модифицирована таким образом, что

При этих условиях эффект от каждой процедуры реинфузии пролонгируется. После 2-3

К числу тяжелых комбинированных иммунодефицитов относится синдром «голых» лимфоцитов (СГЛ), при

При этом становится невозможным Т-зависимый иммунный ответ, хотя количество Т- и

Первыми симптомами СГЛ являются упорная диарея, кандидоз кожи и слизистых, интерстициальная

В настоящее время идентифицированы гены при двух типах СГЛ – I

В настоящее время выделяют 5 групп комплементации СГЛ II типа, обусловленных

При редком СГЛ I типа на поверхности лимфоцитов отсутствуют молекулы класса

Характерными клиническими проявлениями являются бронхоэктазы, эмфизема, панбронхиолиты, бронхиальная обструкция, носовые полипы

СГЛ I типа также представляет собой гетерогенную группу заболеваний, обусловленных мутациями

Продуктами этих генов являются АТФ-связывающие транспортные белки, участвующие в транслокации необходимых

Простой вариабельный иммунодефицит

Простой вариабельный иммунодефицит (ПВИД) связан с нарушением передачи сигналов от Т-

При этом у больных снижена секреция иммуноглобулинов IgG, IgA и в

Клинически болезнь проявляется частыми бактериальными респираторными и кишечными инфекциями, которые могут

Это гетерогенная группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных мутациями в генах сигнальных молекул,

Это гены поверхностного Т-клеточного рецептора, выполняющего функции индуцибельного ко-стимулятора Т-клеток (ICOS);

А также специфических поверхностных В-клеточных антигенов, входящих в состав В-клеточного ко-рецепторного

Хронический гранулематоз

Хронический гранулематоз (ХГ) обусловлен неспособностью нейтрофилов и моноцитов лизировать поглощённые микроорганизмы

Главная причина дефектной функции фагоцитов заключается в нарушении окислительного метаболизма в

В основе патогенеза этого генетически гетерогенного заболевания лежат дефекты структурных или

Эти дефекты приводят к снижению способности мононуклеарных клеток выступать в качестве

Заболевание обычно проявляется в первые два года жизни ребенка и у

В последующем воспалительные гранулемы и абсцессы возникают в различных органах (чаще

Появление гранулем связано с неспособностью фагоцитов к разрушению и перевариванию поглощенных

Диагноз хронического гранулематоза подтверждается при выявлении низкой активности ферментов гексозомонофосфатного шунта

Больные постоянно нуждаются в антибактериальной терапии, требующейся даже в периоде ремиссии.

либо (2) назначается чередование антибиотиков широкого спектра действия (цефалоспоринов, полусинтетических пенициллинов,

В настоящее время идентифицированы 5 генов, мутации в которых приводят к

Аутосомно-рецессивный цитохром b-негативный тип составляет не более 3% случаев заболевания. Он

Остальные аутосомно-рецессивные типы заболевания являются цитохром b-позитивными и могут быть обусловлены

90% аутосомных форм и около 30% всех случаев заболевания обусловлены мутациями

97% мутантных аллелей в гене NCF1 представлены одной делецией 2 нуклеотидов

Идентифицирован ген при клинически сходном синдроме нейтрофильного иммунодефицита – RAC2. Его

Инфантильный летальный агранулоцитоз , или болезнь Костмана – заболевание с аутосомно-рецессивным

Клинические проявления характеризуются рецидивирующими бактериальными инфекциями кожи в области волосистой

Вместе с тем, у больных отмечается резистентность к вирусным и грибковым

Синдромальные формы наследственного иммунодефицита

В некоторых случаях наследственный иммунодефицит может сочетаться с патологией других систем

Синдром рекуррентных инфекций, обусловленный гиперпродукцией IgE (гипер-IgE-синдром), или синдром Джоба является

Больные имеют характерные грубые черты лица, аномальный прикус в сочетании с

По аутосомно-рецессивному типу наследуются типы, обусловленные мутациями в двух генах –

Аутосомно-доминантный гипер-IgE-синдром, характеризующийся дополнительно комплексом специфических соединительнотканных и скелетных нарушений, обусловлен

При Х-сцепленном лимфопролиферативномй синдроме, или болезни Дункана, наблюдаются тяжелые нарушения регуляции

У больных, перенёсших инфекционный мононуклеоз, нередко развиваются длительное лихорадочное состояние, лимфаденопатия,

В комплексный фенотип болезни Дункана входят тяжелый или фатальный мононуклеоз, приобретенная

Заболевание обусловлено мутациями в гене SH2D1A, кодирующем белок сигнальной активации лимфоцитов

Сигнальное SLAM-SLAM-связывание, возникающее при взаимодействии между В-клетками и между В- и

По крайней мере, 6 аллельных Х-сцепленных доминантных иммунодефицитов, которые могут сочетаться

Продукт гена IKBKG (IKK-гамма), относящийся к консервативному семейству NEMO-киназ, входит в

Этот фактор присутствует во множестве клеток, в которых экспрессируются цитокины, хемокины,

Несвоевременная активация NFKB ассоциирована с воспалительными процессами при аутоиммунных артритах,

С другой стороны, полное или частичное ингибирование NFKB связано с процессами

Мутации в гене MYD88 являются причиной развития аутосомно-рецессивного синдрома рекуррентных бактериальных

Основной функцией адапторного белка MyD88 является индукция активации транскрипционного фактора NFKB.

Мутации в гене STK4 – стресс-индуцируемой серин/треонинкиназы – ответственны за развитие

У больных наблюдается прогрессирующая потеря Т-клеток, рекуррентные бактериальные, вирусные и грибковые

Stk4-киназа активируется в ответ на действие факторов роста, многих химических соединений,

Не исключено, что эта форма синдромального иммунодефицита обусловлена нарушением регуляции эпигенетических

К эпигенетическим болезням, по-видимому, может быть отнесен аутосомно-рецессивный синдром иммунной недостаточности-центромерной

Продуктом этого гена является метилтрансфераза 3В – фермент, принимающий участие в

ICF-синдром характеризуется заметным иммунодефицитом, часто проявляющимся в виде хронических респираторных и

Для большинства пациентов продолжительность жизни снижена из-за рецидивирующих бронхиальных и легочных