Опухолевый рост

Содержание

Слайд 2

Иммунология опухолей является одной из наиболее бурно развивающейся в последние годы


Иммунология опухолей является одной из наиболее бурно развивающейся в последние

годы областью онкологии.
Ключевой проблемой онкоиммунологии, как и иммунологии в целом, является понимание того, как иммунная система отличает «свое» от «чужого»
Слайд 3

NK не образуются из Tн 1, а АКТИВИРУЮТСЯ их цитокинами -IL-2 и IFN-γ

NK не образуются из Tн 1, а АКТИВИРУЮТСЯ их цитокинами -IL-2

и IFN-γ
Слайд 4

Слайд 5

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ВОЗНИКНОВЕНИИ ОПУХОЛЕЙ Наследственная предрасположенность – 90-95% опухолей До

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ВОЗНИКНОВЕНИИ ОПУХОЛЕЙ

Наследственная предрасположенность – 90-95% опухолей
До 100%

частота возникновения злокачественных опухолей при:
Пигментной ксеродерме (делеция генов репарации ДНК)
Анемии Фанкони
Слайд 6

Ретинобластома (делеция гена Rb ) Полипоз толстой кишки (наследуется делеция гена

Ретинобластома (делеция гена Rb )
Полипоз толстой кишки (наследуется делеция гена –

APC)
Нейрофиброматоз – (наследуется делеция гена – NF)
Слайд 7

Филадельфийская хромосома при хроническом миелолейкозе

Филадельфийская хромосома при хроническом миелолейкозе

Слайд 8

Слайд 9

Слайд 10

4 Распространённость опухолей

4

Распространённость опухолей

Слайд 11

Слайд 12

Основные признаки рака (Hanahan D., Weinberg R.A., 2011) Поддержание пролиферативной активности.

Основные признаки рака (Hanahan D., Weinberg R.A., 2011)

Поддержание пролиферативной активности.
Блокирование

действия генов-супрессоров опухолевого роста.
Устойчивость к программируемой клеточной смерти.
Поддержание состояния бессмертия клеток.
Стимуляция образования кровеносных сосудов.
Активация миграции клеток и метастазирования.
Слайд 13

Из истории: ЭРЛИХ, ПАУЛЬ (Ehrlich, Paul) (1854–1915) « У каждого человека

Из истории: ЭРЛИХ, ПАУЛЬ (Ehrlich, Paul) (1854–1915)

« У каждого человека с достаточно


высокой частотой возникают
«аномальные зачатки» –опухоли,
которые неизбежно разовьются
в смертельные, если их не будет
своевременно распознавать
и устранять иммунная система».
Слайд 14

И.И.Мечников (1845 – 1916 г.г.) "Весьма вероятно, что раковые заболевания человека

И.И.Мечников (1845 – 1916 г.г.)

"Весьма вероятно, что
раковые заболевания человека
обязаны

своим
происхождением
какому-нибудь вирусу,…
который усердно ищут,
но ещё не обнаружили".
1909 год.
Слайд 15

1910 год: Фрэнсис Пэйтон Роус – описал вирус, вызывающий опухоли мышц

1910 год: Фрэнсис Пэйтон Роус – описал вирус, вызывающий опухоли мышц

- саркомы у кур.


В 1909 г. Роус измельчил
опухолевую ткань, получил
бесклеточные экстракты и
ввел их другим курам,
получив саркомы, добился
передачи опухоли курам
нескольких поколений
(J.Exp.Med., 1911).

Слайд 16

Слайд 17

Слайд 18

Происхождение рака. Опухоль – результат опухолевой трансформации нормальных клеток. Опухоль –

Происхождение рака.

Опухоль – результат опухолевой трансформации нормальных клеток.
Опухоль – последствие

вирусной инфекциии.
Опухоль последствие хронического воспаления.
Слайд 19

Теория многошагового канцерогенеза 1971 год: Альфред Г. Кнудсон –концепция многошагового канцерогенеза

Теория многошагового канцерогенеза

1971 год: Альфред Г. Кнудсон –концепция многошагового канцерогенеза

По А.Г.

Кнудсону, неоплазия формируется в результате накопления нескольких соматических мутаций, происходящих в разных участках генома, под действием различных мутагенов и в разное время – но в пределах одного и того же эволюционирующего в организме клона клеток («многошаговый канцерогенез»).
Этиология неоплазии всегда связана с мутагенами (химическими, физическими, вирусными и др.).
Слайд 20

Слайд 21

Слайд 22

Слайд 23

ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ Бензол – миелотоксичный канцероген-лейкозоген Сильнейший химический канцероген – афлатоксин

ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

Бензол – миелотоксичный канцероген-лейкозоген

Сильнейший химический канцероген – афлатоксин и его

продуцент Aspergillus fumigatus.

Асбест – один из канцерогенов рака легких и мезотелиом, его кристаллы в легких при асбестозе

Слайд 24

Слайд 25

Слайд 26

Слайд 27

Мукоэпидермоидный рак легких В развитии рака легких доказана роль химических канцерогенов

Мукоэпидермоидный рак легких

В развитии рака легких доказана роль химических канцерогенов (полициклические

углеводороды, тяжелые металлы, асбест, нитрозосоединения). Вверху – легкое некурящего, внизу – легкое курильщика, умершего от рака легких.
Слайд 28

Слайд 29

Слайд 30

Вирусы как канцерогены (группа 1) Вирусы Epstein-Barr virus (EBV) Hepatitis B

Вирусы как канцерогены (группа 1)

Вирусы

Epstein-Barr virus (EBV)
Hepatitis B virus (HBV)
Hepatitis

C virus (HCV)
Kaposi’s sarcoma herpes virus (KSHV, HHV8)
Human immunodeficiency virus (HIV-1)
Human papillomavirus, type 16 (HPV-16)
Human T-cell lymphotrophic virus, type 1 (HTLV-1)

Механизмы индукции рака

Пролиферация клеток, подавление апоптоза, нестабильность генома
Хр. воспаление, цирроз печени
Хр. воспаление, цирроз печени
Пролиферация клеток, подавление апоптоза, нестабильность генома
Иммуносупрессия
Иммортализация, подавление системы репаратции ДНК, подавление апоптоза
Иммортализация и трансформация Т лимфоцитов

Слайд 31

Слайд 32

Слайд 33

Слайд 34

Слайд 35

Роль воспаления в индукции рака Существует две категории воспаления, ассоциированного с

Роль воспаления в индукции рака

Существует две категории воспаления, ассоциированного с раком:
1.

Воспалительный очаг как индуктор опухолевого роста.
2. Воспаление вокруг опухолевых узлов.

“ Инициация Поддержание Прогрессия
Genomic alterations Proliferation & Growth Invasion & Metastasis
(DNA Damage)
(DNA mutations)
хр. воспаление

Слайд 36

Слайд 37

Слайд 38

Слайд 39

Слайд 40

Слайд 41

Слайд 42

Слайд 43

ЭТАПЫ И УСЛОВИЯ ЛИМФО- И ГЕМАТОГЕННОГО ПУТЕЙ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ОПУХОЛЕЙ ОТДЕЛЕНИЕ ОПУХОЛЕВОЙ

ЭТАПЫ И УСЛОВИЯ ЛИМФО- И ГЕМАТОГЕННОГО ПУТЕЙ

МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ОПУХОЛЕЙ

ОТДЕЛЕНИЕ ОПУХОЛЕВОЙ КЛЕТКИ



ИНВАЗИЯ КЛЕТКИ В СТЕНКУ ЛИМФАТИЧЕСКОГО ИЛИ

КРОВЕНОСНОГО СОСУДА (ИНТРАВАЗАЦИЯ)





ЭМБОЛИЯ И ПОСЛЕДУЮЩАЯ ИМПЛАНТАЦИЯ КЛЕТКИ

НА СТЕНКЕ МИКРОСОСУДА


ИНВАЗИЯ КЛЕТКИ В СТЕНКУ СОСУДА

И В ОКРУЖАЮЩУЮ ЕГО ТКАНЬ (ЭКСТРАВАЗАЦИЯ)

ФОРМИРОВАНИЕ МЕТАСТАЗА

Слайд 44

Слайд 45

Слайд 46

Слайд 47

Слайд 48

Слайд 49

Слайд 50

Слайд 51

Слайд 52

Отмена апоптоза. Бессмертие опухолевых клеток. Основной способ терапии, воздействия на опухоли

Отмена апоптоза. Бессмертие опухолевых клеток.

Основной способ терапии, воздействия на опухоли человека

- подавление клеточного деления.
Нормальные клетки человека делятся гораздо медленнее канцерогенных, поэтому химиотерапевтические препараты, препятствующие размножению клеток, влияют на опухоль гораздо сильнее, чем на прилежащие ткани.
Слайд 53

p53 – полицейский клеточного генома Мутации гена р53 обнаружены почти во всех злокачественных опухолях.

p53 – полицейский клеточного генома
Мутации гена р53 обнаружены почти во

всех злокачественных опухолях.
Слайд 54

Слайд 55

Онкомаркеры Белки, свойственные, в норме, тканям плода -α−фетопротеин, "раково-эмбрионального антигена" (РЭА),

Онкомаркеры

Белки, свойственные, в норме, тканям плода -α−фетопротеин, "раково-эмбрионального антигена" (РЭА), в

больших количествах начинают синтезировать многие неопластические клоны клеток.
При карциноме предстательной железы экспрессируется простатическая кислая фосфатаза, которая попадает в значительных количествах в кровь.
Эти и другие продукты опухолевых клеток используют в диагностических целях
Они называются онкомаркерами.
Онкомаркеры -
вещества, чаще- белковой природы, которые образуются в результате жизнедеятельности раковых клеток и появляются в крови у онкологических больных.
Слайд 56

Онкомаркеры

Онкомаркеры

Слайд 57

Муциноподобные онкомаркеры

Муциноподобные онкомаркеры

Слайд 58

Онкомаркеры, имеющие наибольшее значение в диагностике опухолей РЭА ( СА 19-9

Онкомаркеры, имеющие наибольшее значение в диагностике опухолей

РЭА (< 5,0 нг/мл) - маркер опухолей

и их метастазов.
СА 19-9 (<37 Ед/мл) - маркер карциномы поджелудочной железы.
СА 15-3 (<26,9 Ед/мл) - показатель течения заболевания и эффективности терапии карциномы молочной железы.
СА-125 (<  35 Ед/мл ) - основной маркер рака яичников и его метастазов.
АФП в гинекологии - один из основных маркеров состояния плода при беременности. В онкологии - маркер первичного рака печени.
Слайд 59

Пример использования онкомаркеров в диагностике рака яичников : СА-125 Важность определения

Пример использования онкомаркеров в диагностике рака яичников : СА-125

Важность определения СА125

в диагностике РЯ (рака яичника) несомненна.
Уровень СА125 повышен более чем у 80% всех пациенток с РЯ.
Однако его чувствительность на I и II стадиях довольно низка – он повышен не более чем у 50% пациенток.  СА125 не является строго специфичным маркером РЯ, так как его уровень может повышаться при доброкачественных гинекологических заболеваниях, эндометриозе, при злокачественных опухолях другой локализации, у здоровых женщин репродуктивного возраста.
Слайд 60

СА-125 и НЕ4 Наилучшие результаты получены при использовании НЕ 4 (секреторный

СА-125 и НЕ4

Наилучшие результаты получены при использовании НЕ 4 (секреторный

белок 4 эпидидимиса).
НЕ 4 принадлежит к семейству ингибиторов протеиназ и экспрессируется в нормальном эпителии репродуктивных органов, верхних дыхательных путей и поджелудочной железы. НЕ4 - кислый гликопротеин, с четырьмя дисульфидными связями и молекулярной массой 25 кДа.
Слайд 61

Алгоритм расчета риска наличия злокачественных опухолей яичника (Risk of Ovarian Malignancy

Алгоритм расчета риска наличия злокачественных опухолей яичника (Risk of Ovarian Malignancy

Algorithm, ROMA)

Алгоритм учитывает значение концентраций онкомаркеров HE4 и CА125, а также менопаузальный статус пациентки.
ROMA позволяет рассчитать вероятность эпителиального РЯ и дает возможность разделения на группы риска на основании рассчитанного значения. 

Слайд 62

ПСА –простатоспецифический антиген ПСА - гликопротеин (молекулярная масса 28,4 Кда), вырабатываемый

ПСА –простатоспецифический антиген

ПСА - гликопротеин (молекулярная масса 28,4 Кда), вырабатываемый секреторным

эпителием простаты и служащий для разжижения эякулята. Повышение концентрации ПСА в сыворотке крови выше нормы показывает наличие патологического процесса :
рак простаты (РПЖ).
доброкачественная гиперплазия простаты (ДГПЖ)
наличие воспаления или инфекции в простате ишемия или инфаркт простаты.
Слайд 63

ПСА У больных с III-IV стадией РПЖ отмечается концентрация ПСА 1000

ПСА

У больных с III-IV стадией РПЖ отмечается концентрация ПСА 1000 нг/мл

и выше (вплоть до 15000 нг/мл).
Концентрация ПСА выше 30 нг/мл почти всегда означают наличие у обследуемого пациента злокачественных новообразований.
При концентрациях 10-30 нг/мл (по данным различных авторов) вероятность наличия опухолей составляет 75-85%.
Слайд 64

Формы ПСА Клиническая ценность выявление ПСА значительно возрастает при определении различных

Формы ПСА

Клиническая ценность выявление ПСА значительно возрастает при определении различных его

форм.
В сыворотке крови ПСА находится в двух формах: свободной и связанной с 1-антихимотрипсином. Содержание свободной формы составляет около 10% от общего количества антигена.
Доля свободной фракции ПСА в сыворотке крови при РПЖ значительно ниже по сравнению с долей свободного ПСА при доброкачественном процессе.
Слайд 65

Слайд 66

Слайд 67

Слайд 68

Эффективные способы лечения некоторых видов рака Различные типы рака являются по

Эффективные способы лечения некоторых видов рака
Различные типы рака являются по сути

различными заболеваниями. Успехи, достигнутые в последние годы в изучении механизмов развития заболевания позволили разработать эффективные способы лечения некоторых видов рака.
Среди них:
лимфома Ходжкина,
рак яичек,
хорионкарцинома,
некоторые виды лейкозов.
Слайд 69

Новые методы лечения онкологических заболеваний В последнее время в связи с

Новые методы лечения онкологических заболеваний

В последнее время в связи с успехами

достигнутыми в молекулярной биологии для лечения опухолей стали использовать такие современные методы лечения как:
иммунотерапия,
трансплантационная терапия,
терапия связанная с ингибированием ангиогенеза,
фотодинамическая терапия,
генная терапия,
сопряжённую с генной, терапия, направленная на активацию в опухолевых клетках генов-супрессоров и проапоптотических генов.
Слайд 70

Иммунотерапия Интерлейкин –2 стал успешно использоватся для лечения больных с метастатической

Иммунотерапия
Интерлейкин –2 стал успешно использоватся для лечения больных с метастатической меланомой

или раком почки вместе со специфическими для данного больного антигенами (онкобелками)
Выявление и использование специфических для больного раковых антигенов, открывает новые возможности для иммунотерапии рака.
Антираковые лимфоциты могут быть наработаны путем клонирования in vitro и затем введены в кровь.
Использование низких доз химиотерапии и наиболее эффективной иммунотерапии значительно снижают немедленный и отдаленный токсических эффект и смертность.
Показана возможность использования новой вакцины к опухолевым клеткам, повышающих и стимулирующих иммунную систему пациента.
Слайд 71

Иммунотерапия Интерлейкин –2 стал успешно использоватся для лечения больных с метастатической

Иммунотерапия
Интерлейкин –2 стал успешно использоватся для лечения больных с метастатической меланомой

или раком почки вместе со специфическими для данного больного антигенами (онкобелками)
Выявление и использование специфических для больного раковых антигенов, открывает новые возможности для иммунотерапии рака.
Антираковые лимфоциты могут быть наработаны путем клонирования in vitro и затем введены в кровь.
Использование низких доз химиотерапии и наиболее эффективной иммунотерапии значительно снижают немедленный и отдаленный токсических эффект и смертность.
Показана возможность использования новой вакцины к опухолевым клеткам, повышающих и стимулирующих иммунную систему пациента.
Слайд 72

Ингибирование онкобелка РТР1В В феврале 2011 года канадские учёные, изучая фермент


Ингибирование онкобелка РТР1В
В феврале 2011 года канадские учёные, изучая фермент тормозящий

работу иммунной системы (РТР1В), показали, что если этот фермент активен, то иммунная система больного не в состоянии противостоять росту раковых клеток.
РТР1В синтезируется онкогеом НЕR -2 и если этот ген в эксперименте в результате мутации активируется, то практически все исследованные животные становятся склонными к развитию рака молочной железы и легких.
После того как из организма был удалён РТР1В (онкобелок) уровень роста и развития опухолей заметно снизилось.
Необходимо искать химические ингибиторы этого онкобелка.
Слайд 73

Фотодинамическая терапия Эта терапия применяется при лечении поверхностных раков, например меланом

Фотодинамическая терапия
Эта терапия применяется при лечении поверхностных раков, например меланом и

рака предстательной железы.
В организм вводят фотосенсибилизаторы, например гематопорфирины и эти вещества избирательно накапливаются в опухолевых клетках.
Затем поражённую поверхность обрабатывают лазером с определённой длиной волны, в зависимости от использованного фотосенсибилизатора и опухолевые клетки разрушаются.
Эта терапия широко используется в странах Средней Азии и в Москве
Слайд 74

Генетическая терапия опухолей Выделение специфичных для определённых тканей онкобелков Ведутся работы

Генетическая терапия опухолей
Выделение специфичных для определённых тканей онкобелков
Ведутся работы по выделению

онгобелков- ростовых факторов (РФ) из разных тканей и поиску агентов, блокирующих работу онкогенов.
Обнаружение ферментов участвующих в копировании генетической структуры
Активация онкогенов часто связана с мутацией генов, кодирующих ферменты, участвующие в копировании генетической структуры. Были найдены киназы, ингибирующие эти ферменты
.
Использование анти- смысловых олигануклеотидов
Для ингибирования онкогена стали использоваться антисмысловые олигонуклеотиды. Они встраиваются в определённые участки ДНК. При этом генетическая структура не подвергается изменению, а подавляется только активность онкогенов.
Слайд 75

При лечении заболеваний, характеризующихся иммунодефицитом, проводится работа по применению обработанных стволовых

При лечении заболеваний, характеризующихся иммунодефицитом, проводится работа по применению обработанных стволовых

клеток и Т-лимфоцитов.
Примером подобного рода работ, описанная в августовском номере журнала New England J Medicine 2011; 365:725.

В Университете Пенсильвания (США ) было прооперировано 3 больных, у которых была миэлоидная лейкемия, в стадии не поддающейся лечению. Эти больные уже не могли самостоятельно двигаться. У них, с помощью специальных магнитных шариков удалили из крови все Т-лимфоциты (биллион!) (Т-киллеры), которые обычно борются с опухолями. Этим клеткам in vitro ввели новый ген, который способствует связыванию этих Т-лимфоцитам с патологически изменёнными В- лимфоцитами, имеющими СД19 рецептор, чтобы разрушить эти больные клетки.

Слайд 76

Результаты генно-иммунной терапии: через 10 дней у больных резко повышалась температура

Результаты генно-иммунной терапии:
через 10 дней у больных резко повышалась температура
через 2-3

недели у больных температура снизилась, а у двух их них при анализе было обнаружено, что все патологически изменённые В- лимфоциты исчезли из крови, из костного мозга и лимфатических желёз;
при этом у каждого больного было разрушено 2 фунта раковых клеток. Однако, этим больным пока требуется периодически вводить гамаглобулины для поднятия иммунитета.
Самочувствие больных после генной терапии значительно улучшилось, они стали физически подвижными и могли продолжать заниматься теннисом и выполнять другие физические нагрузки.
До настоящего времени двое больных чувствуют себя хорошо. У третьего больного ремиссия была частичной. Учитывая плохой прогноз у всех исследуемых больных до лечения, использование этого метода генной инженерии, по мнению многих учёных, должно быть продолжено, хотя пока только на безнадёжных больных.
Эта работа показывает, что достигнутые к настоящему времени успехи в области нано- и молекулярной биологии, уже начали давать свои плоды.
Слайд 77

Слайд 78

Слайд 79

Слайд 80

Слайд 81

Основными клеткам-эффекторами адаптивного противоопухолевого иммунитета являются цитотоксические CD3+ CD8+ Т-клетки.

Основными клеткам-эффекторами адаптивного противоопухолевого иммунитета являются цитотоксические CD3+ CD8+ Т-клетки.

Слайд 82

Вопросы

Вопросы

Слайд 83

Тестовые вопросы Ответ иммунной системы на опухолевый рост включает: Активность естественных

Тестовые вопросы

Ответ иммунной системы на опухолевый рост включает:
Активность естественных киллеров (врожденный

иммунитет).
Активность клонов CD 8+лимфоцитов, распознающих опухолевые антигены.
Активность Т-хелперов 1 типа (ГЗТ).
Активность Т -хелперов 2 типа (противоопухолевые антитела – чаще класса M).
Активность Т-и В-клеток памяти.
Онкомаркеры –это:
Продукты активации естественных киллеров.
Классы иммуноглобулинов.
Компоненты системы комплемента.
Опухолевые антигены.
Продукты опухолевых клеток.