ВЫБОР ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК КРАСНОВА Т.Н.

ИНТЕГРАЛЬНОЕ МЕСТО НЕФРОЛОГИИ В СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ

ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ НЕФРИТ
АМИЛОИДОЗ
СОСУДИСТЫЕ НЕФРОПАТИИ

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ И

ЛЮБОЙ БОЛЬНОЙ МОЖЕТ СТАТЬ «НЕФРОЛОГИЧЕСКИМ»

прогрессирование многих заболеваний подразумевает вовлечение почек

лечение

Введение наднозологического понятия (ХБП) позволило сконцентрировать внимание медицинской общественности над проблемой

ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК

Признаки повреждение почек продолжительностью > 3 мес, проявляющиеся структурными

Петля клубочка

Мезангиальный матрикс

ЭА

Мезангиальные клетки

Renal Sympathetic Nerves

Bowman’s капсулаe

Дистальный
каналец

Проксимальный каналец

Adventitial

ПАТОГЕНЕЗ НЕФРОПАТИЙ

Ang II

Повышение
Клубочкового
давления

Ang II

Протеинурия

Эфферен-тная артериола

=angiotensin AT1 receptor

ИК

Эндотелиальная дисфункция

Повреждени сосудов и /или канальцев

Гломерулярные клетки
канальцевый эпителий
лимфоциты макрофаги
фибробласты

TGF-β
ET-1
CTGF
Ang II
PAI-1

PDGF
bFGF
TNF-α
IL-1

фиброз

ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧЕЧНОЙ

Механизмы прогрессирования хронического гломерулонефрита

Иммунные механизмы

Неиммунные механизмы

∙ Артериальная гипертензия
Внутриклубочковая гипертензия
Протеинурия

Гиперплазия и гиалиноз интимы сосудов почек

Гломерулосклероз

Протеинурия

Гломерулосклероз

Механизмы повреждающего действия внутриклубочковой гипертензии

Протеинурия

Поражение сосудистой стенки клубочка

Внутриклубочковая гипертензия, гиперфильтрация

Увеличение прохождения

РАЗВИТИЕ ОЛИГОНЕФРОНИИ

Нормальная
масса

Избыток
массы
тела

Стабильно повышенная масса тела

Нарастающее ожирение

Наследственность

CКФ N

CКФ N или
+ резерв

Классификация ХЗП по KDOQI*

* Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, 2002
**

Методы оценки СКФ

Экзогенные маркеры

Эндогенные маркеры

Инулин –
золотой стандарт
Радиофармпрепараты

Цистатин

Факторы, влияющие на уровень креатинина крови

Возраст
Пол
Раса
Конституция
Хронические заболевания
Диета

Фильтрация
Секреция
Внепочечная элиминация
Лекарственные препараты

На поступление креатинина

Микроальбуминурия
Хронический воспалительный стресс
Хронический окислительный стресс
Мелкие ЛНП
ЛП(а)
Гипергомоцистеинемия
Гиперурикемия

Биохимические сдвиги ,
ассоциированные со

Независимые предикторы клиренса креатинина

Kidney Int. 2005; 67: 1967- 1973

Материалы и методы

Методы расчета СКФ

Проба Реберга-Тареева:

Материалы и методы

Методы расчета СКФ

Сокращенная формула MDRD*:

* Levey AS et al.

Материалы и методы

Методы расчета СКФ

Формула Кокрофта-Голта*:

* Cockcroft DW, Gault MH. Prediction

Материалы и методы

Формула Дюбуа – Дюбуа* для расчета площади поверхности тела

Результаты

139

195

67

64

182

53

Результаты

Сравнение результатов расчета СКФ по формулам MDRD и Кокрофта-Голта (по методу

Результаты

Сравнение результатов расчета СКФ по формуле MDRD и в пробе Реберга-Тареева

Результаты

Сравнение результатов расчета СКФ по формуле Кокрофта-Голта и в пробе Реберга-Тареева

ТАКТИКА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ ХБП

Am. J. Kidn. Dis. 2002: 39. Suppl.

ТАКТИКА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ ХБП: диагностика

Уточнение этиологии поражения почек
Визуализирующие методы исследования

«УНИВЕРСАЛЬНЫЕ» ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ПОЧЕК

ИНФЕКЦИИ (в т.ч. вирусные)

ЛЕКАРСТВА

ОБМЕННЫЕ

ХБП: ЭТИОЛОГИЯ

НОВЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ (вирусы, лекарства, экологические)
НОВЫЕ НОЗОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ
(ВИЧ-ассоциированная

ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК

Активация медиаторов тканевого повреждения (комплемент, хемотаксические факторы), следствием

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК

Иммуновоспалительное
повреждение клубочков

Тубуло-интерстициальный фиброз

Молекулярные медиаторы
тканевого повреждения
(провоспалительные,
профиброгенные)

Факторы коагуляции

Клеточная

Снижение почечной функции более тесно коррелирует со степенью атрофии канальцев и

Нефротоксическое действие протеинурии подразумевает индукцию тубулоинтерстициального воспаления и фиброза компонентами белкового

Возможные механизмы канальцевого повреждения, связанные с протеинурией

1. Обструкция просвета канальцев цилиндрами.
Bertani

КОМПОНЕНТЫ БЕЛКОВОГО УЛЬТРАФИЛЬТРАТА, ОБЛАДАЮЩИЕ ТОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ НА ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИЙ

АЛЬБУМИН (в т.ч. в

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГН

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГН

Задачи нефропротекции : оборвать патологический путь самоподдерживающихся процессов фиброзирования

снизить уровень протеинурии

НЕФРОПРОТЕКТИВНАЯ СТРАТЕГИЯ

ИНГИБИТОР АПФ

БЛОКАТОР РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II

НЕДИГИДРОПИРИДИНОВЫЙ АНТАГОНИСТ КАЛЬЦИЯ

СТАТИН

+ / -

+

+

ПРОТЕИНУРИЧЕСКИЕ НЕФРОПАТИИ

СОСУДИСТЫЕ

ФАКТОРЫ,КОТОРЫЕ НЕОБХОДИМО УЧИТЫВАТЬ ПРИ ВЫБОРЕ ТЕРАПИИ: «ОКРУЖЕНИЕ» НЕФРОЛОГИЧЕСКОГО БОЛЬНОГО

ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК

ОЖИРЕНИЕ

Факторы, которые необходимо учитывать при выборе терапии

Возраст больного
Индекс массы тела
Наличие и выраженность

Факторы, которые необходимо учитывать при выборе терапии

Морфологическая форма нефрита
Клинические особенности: нефротический и

Диффузный пролиферативный ГН
(интра и экстракапиллярный)
Минимальные изменения (МИ)
Фокально-сегментарный гломерулярный склероз/гиалиноз (ФСГС)
Мембранозный

Факторы, которые необходимо учитывать при выборе терапии

Нефритический синдром:
гематурия
АГ

ОСТРОНЕФРИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Олигурия с нарушением азотвыделительной функции почек
Артериальная гипертензия
Гематурия
Осложнения гиперволемии

ОСТРОНЕФРИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Осложнения гиперволемии:
Отеки степени анасарки
Гипертензия по малому кругу

Нефротический синдром

ПУ > 3,5 г/с

альбумин < 3 г%
(гипопротеинемия)

онкотического Р
плазмы

Клинические проявления нефротического криза

Прогрессирующая слабость, тошнота, рвота
мигрирующие рожеподобные эритемы

"Больной неоднократно подвергается отекам... количество мочи остается малым, удельный вес довольно

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ БОЛЕЗНЕЙ нефротический и нефритический синдром
Болезнь нефротический нефритический
с минимальными

Признаки активности нефрита

Нефротический синдром
Остронефритический синдром
Нарастание протеинурии
Усиление гематурии
Резкое повышения АД
Быстрое снижение почечных

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Кортикостероиды
Цитостатики:
алкилирующие агенты - циклофосфамид
антиметаболиты - азатиоприн, метотрексат
Селективные

МЕХАНИЗМЫ ИММУНОСУПРЕССИИ

HLA

Т-клеточный рецептор

Активация продукции ИЛ-2 под действием кальцинейрина

ИЛ-2

ИЛ-2

ИЛ-2 -рецептор

ИЛ-2 зависимый пролиферативный

Молекулярные механизмы действия иммунодепрессивных препаратов

Ядерный фактор

Кортикостероиды

Азатиоприн

–

ИЛ-2 рецептор

Т-клеточный рецептор

Кальцинейрин

–

Сиролимус

–

–

–

Са++

FK506

CyA

Ядерный фактор

Ген ИЛ-2

–

+
Клеточный цикл

ИЛ-2

G1

M

G2

S

Антигенный сигнал

Микофенолата
мофетил

Точки приложения действия основных иммунодепрессантов

Пре-
В клетки

Пре-
Tн/I

Пре-
Ts/C

NK/K

В

Tн/I

Ts/C

NK/K

Циклофосфан

Циклоспорин

FK 506

Преднизолон

Азатиоприн

Мо

Мо
Стволовая клетка

IL-2

INF

Ig

Ig

Подавление продукции клеток иммунной системы

Подавление функции зрелых клеток иммунной системы

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ КС

1. Нефротический синдром или нарастание протеинурии до нефротических

Стероидорезистентность

отсутствие эффекта от терапии ГК в высоких дозах (≥ 1 г/кг

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ЦИТОСТАТИКОВ ОБЩЕГО ДЕЙСТВИЯ: алкилирующих агентов и антиметаболитов

Быстропрогрессирующее течение

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ САНДИММУНА-НЕОРАЛА (ЦИКЛОСПОРИНА А)

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
впервые развившийся
у больных с

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ САНДИММУНА-НЕОРАЛА (ЦИКЛОСПОРИНА А)

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
рецидивы нефротического синдрома

ЦИКЛОФОСФАМИД (ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ)

В/в капельно каждые 3-4 нед. (15-20 мг\кг или 400-1000 мг)
Доза

5летняя выживаемость больных с НС, леченных ЦФА пульсами
и ЦФА внутрь

Циклоспорин А

Клиническая характеристика группы больных

Всего больных – 63
(м - 42/70%, ж

Критерии оценки эффективности

Полная ремиссия: ПУ<1г/сут, альбумин > 3,5г/дл
без нарастания Cr

Частичная

Распределение больных по морфологическому варианту ХГН

1

2

Результаты лечения сандиммуном-неоралом (n=63)

Полная ремиссия

45%

40%

Без эффекта

15%

Частичная ремиссия (мочевой синдром)

Эффект лечения сандиммуном - неоралом на момент последнего обследования

Рецидивы

1-2 рецидива – 4 б-х
Более 3-х рецидивов – 7б-х
Развитие зависимости

Некоторые особенности рецидивирования НС при лечении сандиммуном - неоралом
У больных МКГН

Зависимость эффекта на момент окончания наблюдения от эффекта терапии через 3

Связь эффекта терапии и клинических особенностей болезни

Почечная выживаемость (Scr > 2 мгЕ) у больных, леченных сандиммуном -неоралом в

Скорость прогрессирования почечной недостаточности

группа с начальным уровнем креатинина > 1,3мг/дл

вся группа

Побочные эффекты ЦсА

ОТМЕНА
Прогрессирование почечной недостаточности – 4 (2,5%)
Острая токсичность с признаками

МИКОФЕНОЛОВАЯ КИСЛОТА

Основное показание: остронефритический счиндром
Вторичные нефропатии (системная красная волчанка, гранулематоз ВЕГЕНЕРА)
Выраженная

Инозин монофосфат

Микофеноловая кислота

В других клетках может запускаться запасной путь

Запуск клональной пролиферации

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ

Критерии включения
Первичный гломерулонефрит (ХГН)
Вторичный гломерулонефрит
- системная красная

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ

Критерии исключения
Быстропрогрессирующее течение нефрита
Цитопении
Хронические инфекции
Неконтролируемая артериальная гипертензия
Язвенная

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ

Критерии эффективности
1 исход
- полная ремиссия почечного процесса

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ

Критерии эффективности
3 исход
- отсутствие динамики
4

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ

ММФ
назначался в начальной дозе 2 г/с
- монотерапия
или

Всего :
22 больных

Системные васкулиты
(n = 2)

Первичный ГН
(n = 12)

СКВ
(n

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ (n=12)

ФСГС – 6 б-х

МИ – 2 б-х

б/биопсии – 2

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ (n=12)

Клиническая характеристика
м-5 ж-7
возраст 19-49 лет
- Мочевой

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ (n=12)

Предшествующая терапия
Преднизолон – 4 б-х
Преднизолон + цитостатики – 6

ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ (n=8)

ІV - й класс (МКГН) – 4 б-х

ІІІ –

ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ (n=8)

Клиническая характеристика
м-2 ж-6
возраст 21 -60 лет
-

ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ (n=8)

Предшествующая терапия
Преднизолон – 2 б-х
Преднизолон + цитостатики – 6

СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ (n=2)

Гранулематоз Вегенера - м, 52 лет,
- поражение

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

15 б-х

7 б-х

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

Положительный результат

Отрицательный результат

Всего :
69 больных

IV. Леченные
Циклоспорином А
(n = 18)

V. Леченные
ММФ
(n = 10)

II.

Дозы иммунодепрессантов

I. ЦФА внутрь – 1,5 мг/кг в сутки

II. ЦФА “пульсы”

Эффективность иммунодепрессивной терапии, %

Скорость прогрессирования ПН

Scr1 – уровень Scr до лечения;
, Scr2

РЕЦИДИВЫ через 3 года

Циклофосмамид внутрь - 15%
Циклофосфановая пульс-терапия – 23%
Азатиоприн

Спектр осложнений иммунодепрессивной терапии

Частота осложнений иммунодепрессивной терапии

3 –летняя выживаемость (Scr>2)

%

ЦФА пульсы-76%
ЦФА внутрь -72%
Аза – 54%
ЦсА –

ДРУГИЕ СЕЛЕКТИВНЫЕ АГЕНТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕФРОЛОГИЧЕСКОГО БОЛЬНОГО

Рекомбинатный эритропоэтин

Этанерсепт

Биопсия почки

Ликвидация авирии на Чернобольской АЭС

вакцинация

гипотиреоз

Гемодиализ 12ч/н

Ион.кальций мг/дл 2,06

Тошнота, рвота

1996 1997 2001 2002 2003

ВОЗМОЖНА ЛИ ПРОФИЛАКТИКА ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ПОЧЕК?

ПЕРВИЧНАЯ
Лечение эссенциальной АГ
Вакцинация против

ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОЧЕЧНОГО БОЛЬНОГО (по Р. Брайту)

Лечение:
Теплые

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ НЕФРИТОМ
(по Г.А. Захарьину)

Пребывание в теплом помещении (“при теплом

ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ ПОЧЕЧНОГО БОЛЬНОГО (по Е.М. Тарееву)

руководствоваться во всех диагностических, лечебных,

Б-ная П . 1 9 9 3 2 0 0

Больной Л., 50 лет (врач)

1974 1977 1980 1983 1987

Артериальная гипертензия

Протеинурия

ИБС

Острые артриты

140
90

180
90

200
100

0,03%

Инфаркт

Б-й Г-в, 21 года,
студент

XII. 1951

10 23 25 26

1950

Артрит большого

ПОДОЦИТ

Glomerular filter consists of capillary endothelium (large gaps), the basement membrane(negative

Cartoon of pathologic
filtration in a rather severe
sclerosed segment of a