Физиология ЦНС

– из других аминокислот;
выполняет функции вспомога-
тельного тормозного медиатора;
дополняет активность ГАМК
в спинном мозге и стволовых
структурах: обеспечивает
торможение мотонейронов,
предотвращая их избыточное
возбуждение;
глициновые нейроны –
интернейроны моторных ядер
(в спинном мозге – «клетки
Реншоу»); их активация –
через коллатерали, отходя-
щие от аксонов мотонейронов.

Реншоу»); их активация –
через коллатерали, отходя-
щие от аксонов мотонейронов.

мотонейрон

задний
(сенсорный)
корешок

спинно-
мозговой
нерв

перифери-ческий нерв

кровеносные сосуды

миелиновые
оболочки

мышечные волокна

1 – мотонейрон
и его аксон;
2 – глициновый нейрон
и его аксон;
3 – Ацх-синапс (возб-е);
4 – глициновый синапс
(торможение).

Глициновый интернейрон включается
(т.е. Ацх-синапс, образованный коллатералью мотонейрона, запускает в нем ПД) при избыточно сильной активации мотонейрона.
Выделяемый интернейроном глицин вызывает ТПСП на мембране мотонейрона и защищает его от перевозбуждения, а двигательную систему в целом – от судорог
(система «возвратного торможения»).

Глициновые рецепторы: ионотропные, содержат хлорный канал (сходны
с ГАМКА-рецепторами).

ПД) при избыточно сильной активации мотонейрона.
Выделяемый интернейроном глицин вызывает ТПСП на мембране мотонейрона и защищает его от перевозбуждения, а двигательную систему в целом – от судорог
(система «возвратного торможения»).

Глициновые рецепторы: ионотропные, содержат хлорный канал (сходны
с ГАМКА-рецепторами).

Антагонист глицина стрихнин (токсин де-рева чилибуха) вызы-вает сильнейшие периферические судороги (иные, чем при эпилепсии) и остановку дыхания.

Что касается самого глицина (Gly), то в сутки с белками пищи мы получаем около 1 г, и этот глицин почти не проходит ГЭБ.
Однако дополнительные 0.5-1.0 г, принимаемые как лекарственный препарат, могут оказать слабое успокаивающее действие. При-чем не столько на двигательную сферу, сколько на вегетативные центры и центры бодрствования, которые окружают моторные ядра черепных нервов продолговатого мозга и моста.

от СДВГ до черепно-мозговых травм.
Gly – препарат из разряда «наверняка не повредит, а может и поможет…». С учетом психосоматического эффекта «пустой таблетки» (плацебо) он способен быть весьма полезным.
Но реальное действие глицина
начинается с 0.5 г/сутки и более (например, при похмельном синдроме – 1-2 таблетки каждые 2 часа).

Антагонист глицина стрихнин (токсин де-рева чилибуха) вызы-вает сильнейшие периферические судороги (иные, чем при эпилепсии) и остановку дыхания.

Что касается самого глицина (Gly), то в сутки с белками пищи мы получаем около 1 г, и этот глицин почти не проходит ГЭБ.
Однако дополнительные 0.5-1.0 г, принимаемые как лекарственный препарат, могут оказать слабое успокаивающее действие. При-чем не столько на двигательную сферу, сколько на вегетативные центры и центры бодрствования, которые окружают моторные ядра черепных нервов продолговатого мозга и моста.

ЦНС – активирующий медиатор; соответствующие нейроны расположены в туберо-маммилярном ядре заднего гипоталамуса; их аксоны расходятся по всему мозгу.

Гистамин.
моноамин, образующийся при декарбоксилировании незаменимой пищевой аминокислоты гистидина
(ГДК – гистидин декарбоксилаза).

Г и с т и д и н

Г и с т а м и н

Г Д К

– активируют секрецию желудка, много в ЦНС;
Н3 – только в ЦНС.
Антигистаминные препара-ты, ослабляющие симптомы воспаления – антагонисты Н1-рецепторов. Если прохо-дят ГЭБ («старое поколе-ние»: димедрол, супрастин), то вызывают торможение, сонливость, плохо сочета-ются с алкоголем. «Новое поколение» слабо преодо-левает ГЭБ: кларитин, фенкарол.

действие; эйфория.
Главное компонент – морфин (1805).
Некоторое время спустя был описан второй менее активный компонент опиума кодеин и «изобретен» диацетилморфин (героин; 1898).
1970-е годы: открыты сначала опиоидные рецепторы, а затем – действующие на них эндогенные (внутренне присущие мозгу) медиаторы. Ими оказались пептидные молекулы мет-энкефалин и лей-энкефалин. Позже были открыты сходные с ними пептиды эндорфины, динорфины, эндоморфины.

путём «вырезания» из белков-предшественников.

Мет- и лей-энкефалины: пентапептиды, различа-ются последней из 5 а/к:
1. Тирозин (Tyr)
2. Глицин (Gly)
3. Глицин (Gly)
4. Фенилаланин (Phe)
5. Метионин (Met) либо
лейцин (Leu)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
Для присоединения к ре-цептору важны 1 и 4 а/к, а также расстояние между их радикалами.

, δ , κ ).
Метаботропные, в основном пресинаптические. Два основных эффекта:
тормозят аденилатциклазу (АЦ; это приводит к падению активности Са2+-каналов);
2) включают фосфолипазу С (Фл С; происходит рост доли открытых К+-каналов и гиперполяризация пресинаптич. окончания).
В результате – ослабление экзоцитоза
самых разных медиаторов.

оп.
рец.

G-белок

задних рогах серого вещества
спинного мозга и ядрах
V нерва;
успокоение, эйфория за счет ослабления активности тормозных нейронов, сдерживающих центры положительных эмоций в гипоталамусе и базальных ганглиях (прилежащее ядро =
N. аccumbens).

1) болевой рецептор (отросток нейрона спинно-мозгового ганглия) активируется веществами, выделяющимися из поврежденных клеток;
2) пресинаптич. окончание, передающее боль в заднем роге (медиаторы Glu и суб-станция Р); именно его работу тормозят опиоиды (в норме это позволяет забло-кировать слабые болевые сигналы);
3) интернейроны заднего рога, проводящие боль (запускают рефлексы, передают сигналы в головной мозг).

и субстанцией Р;
Б) рецепторы для Glu и субстанции Р;
В) пресинаптическое окончание (в вези-кулах – энкефалины);
Г) опиодные рецепторы, тормозящие передачу болевого сигнала.

С помощью морфина и его производных можно выключить любую боль (даже самую сильную: физические травмы, ожоги, онкология).
Однако при этом очень быстро (5-10 приме-нений) формируются привыкание и зависимость. Причина: снижение количества опиоидных рецепторов на мембране пресинаптического окончания и синтез в нейроне, передающем боль, дополнительной аденилатциклазы.

1) болевой рецептор (отросток нейрона спинно-мозгового ганглия) активируется веществами, выделяющимися из поврежденных клеток;
2) пресинаптич. окончание, передающее боль в заднем роге (медиаторы Glu и суб-станция Р); именно его работу тормозят опиоиды (в норме это позволяет забло-кировать слабые болевые сигналы);
3) интернейроны заднего рога, проводящие боль (запускают рефлексы, передают сигналы в головной мозг).

из-за гарантированной эйфории морфин очень привлекателен для наркоманов (полное отключение от проблем, болезней и т.п.; наркотик заменяет собой все реальные удовольствия).
Синдром отмены – тяжелая депрессия, боли во всём теле («ломка»), сильнейшее вегетативное (симпатическое) возбуждение.

Героин – модифицированный морфин, который в 10 раз легче преодолевает ГЭБ. Очень силь-ный эйфорический компонент; привыкание и зависимость за 2-3 раза (нельзя даже «пробовать»!).
В случае опиоидов формирование зависимости сопровождается гибелью нейронов, так что даже после лечения остается «депрес-сивный фон». Психологическая зависимость сохраняется пожизненно…

морфина получают непосредственно в «странах-производителях» (прежде всего, Афганистан).

Героин – наркотик № 1 в мире и в России
по привлекательности для «потребителей», распространенности и опасности
(у «севшего на иглу» уколы 3-4 раза в сутки; смерть через 2-3 года).

месяца):
необходимо согласие и явное желание пациента (он должен понимать,
что иначе – гибель);
в стационаре; постепенное снижение дозы опиоидов, переход ко все более легким препаратам; «чистка» организма, гемолиз, витамины и т.п.;
на начальной стадии отказа от опиоидов – неопиоидные анальгетики, не вызывающие зависимости (действуют на уровне веществ - «сигналов SOS»: гистамина, простагландинов; синтез последних в поврежденных клетках блокируют анальгин, аспирин, парацетамол, ибупрофен и т.п.);
позже – антидепрессанты, психотерапия (нужно показать иную цель в жизни, помимо приема наркотика).

Налоксон: антагонист опиоидных рецепторов; при передозировке опиоидов позволяет предотвратить остановку дыхания.
Может использоваться в случае
любой наркотической зависимости и алкоголизма для «выключения» центров удовольствия («вшивание» ампулы с препаратом).

нурофен плюс),
а также лекарств, тормозящих работу кашлевого
центра продолговатого мозга (терпинкод, кофекс).
Существует риск привыкания и зависимости
(викодин); сверхдозы дают наркотич. эффект.
ИМОДИУМ (лоперамид).
Агонист опиоидных рецепторов, тормозящих
активность нервного сплетения ЖКТ.
Применяется при диарее.
Нет анальгетического действия.
Передозировка: заторможенность,
сонливость, угнетение дыхания
(антидот – налоксон).

СН3

эндорфины) и регулируют целый ряд важнейших функций мозга; в частности – взаимоотношения матери и детеныша.
Энкефалино-подобные фрагменты входят в состав
молочных белков – казеинов («казоморфины»
молока коровы, человека, морской свинки и др.).
При переваривании молока они «выщепляются» в ЖКТ,
проникают в кровь и ЦНС детенышей, снижая их тревож-
ность, улучшая психомоторное развитие, увеличивая
стремление к контакту с матерью.
Если же казоморфины при нарушении функций молочной железы проникают в кровь кормящей самки, то у нее снижается уровень материнской мотивации («послеродовая депрессия», равнодушие к детенышам, которые можно ослабить введением налоксона).

также как регуляторные факторы ЖКТ, и лишь затем – в ЦНС. Самое большое разнообразие – в гипоталамусе (регуляция эмоций, биологических потребностей).
К сожалению, использование пептидов в качестве лекарственных препаратов затруднено из-за малой устойчивости их молекул.
Одно из исключений – СЕМАКС (измененный фрагмент АКТГ).
Примеры:
эндозепины – рост агрессивности;
холецистокинин-4 – панический страх;
вазоинтестинальный пептид (VIP) – активация полового поведения;
галанин – активация пищедобывательного поведения;
натрий-уретические пептиды – жажда, рост потребления воды;
фрагменты адренокортикотропного гормона – улучшение памяти.

Опиоидные пептиды – представители очень обширной группы физиологически значимых веществ «регуляторных пептидов».
В настоящее время известно более 50 (!!!) семейств, выполняющих функцию передачи сигналов внутри нервной, эндокринной и иммунной систем, а также между этими системами.
У каждого семейства – свои рецепторы, свои функции и обычно довольно большое разнообразие лигандов разной длины, «выщепляемых» из белков-предшественников (в мозге это происходит в теле нейрона).

тахикининов).
Состоит из 11 а/к: Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met

При внутривенном введении вызывает болевые ощущения, поскольку (как оказалось) вместе с Glu выделяется из окончаний аксонов сенсорных нейронов, воспринимающих боль в коже.
Кроме того, субстанция Р выделяется из периферических отрост-
ков сенсорных нейронов,
запуская воспалительную
реакцию (расширение
сосудов, выброс гиста-
мина из mast cells –
«тучных клеток»).
Тучные клетки – депо
гистамина в тканях;
именно на них действуют
аллергены.

(расширение
сосудов, выброс гиста-
мина из mast cells –
«тучных клеток»).
Тучные клетки – депо
гистамина в тканях;
именно на них действуют
аллергены.

повреж-
дение
клетки:
проста-
глан-
дины

Экзоцитоз sub. P – под тормозным контролем энкефалинов.

, способная блокировать различные типы рецепторов:

Скорпион: харибдотоксин, блокатор кальций-
зависимых калиевых каналов.
Тарантул: псалмотоксин, блокатор натриевых каналов.
Моллюски-конусы: конотоксины.
Альфа-конотоксин, блокатор никотиновых рецепторов
Glu-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Gly-Arg-His-Tyr-Ser-Cys.
Мю-конотоксин, блокатор электрочувствительных
натриевых каналов (аналог тетродотоксина).
Омега-конотоксин, блокатор пресинапти-
ческих кальциевых каналов (останавлива-
ет экзоцитоз медиаторов).
G-, T-, R-конотоксины,
агонисты NMDA-рецеп-
торов (конвульсанты).

очень «тонкие» и специфические функции, и за каждую функцию отвечает свой пептид (семейство пептидов).
Второй вариант. Регуляторные пептиды –
«рудиментарные сигнальные системы»,
остатки эволюционно древних путей передачи
информации, которые существовали еще во
времена бактериальных колоний или, напри-
мер, колоний кишечнополостных (синхрониза-
ция размножения у коралловых полипов).
В мозге млекопитающих пептиды-медиаторы
(за некотор. исключениями, вроде опиоидов
и sub. P) проявляют себя мало; но рецепторы
сохранились и мы можем использовать их в
качестве мишеней для лекарственных препа-
ратов («черный ход» в мозговые процессы).

в АМФ и наконец в аденозин.

Появление значительных количеств аденозина – признак утомления, истощения запасов энергии (необходим отдых).
Основной рецептор – А1 (аденозиновый 1-го типа); тормозит активность аденилатциклазы (падает вход Са2+, растет выход К+).
Аденозин оказывает, таким образом, защитное действие на нервную ткань при перегрузке (в сердце – расширение сосудов).

экстракт листье коки. Последний в 1903, когда стала известна опасность кокаина, был убран из рецептуры. В одном стакане колы содержится 6 (!) чайных ложек сахара; типичный вкус сегодняшняя кола получает от добавления ванилина, цимтового масла, масла гвоздики и лимона.

Орех кола – дерево высотой около 20 м; в плодах несколько орехов; содержание кофеина в них может достигать 2%.

Кофеин активирует все типы нейронов; в тех случаях, когда активация затрагивает преиму-щественно ГАМК-клетки, кофеин может вызывать успокоение, торможение и даже засыпание.

из углеводородных «хвостов» некоторых липидов
(аналогичное происхождение имеют простагландины,
образующиеся из липидов поврежденных мембран).

Оказывают общее успокаивающее и анти-депрессантное действие (отчасти сходное с эффектами 5-НТ), тормозят АЦ.

анандамид

не запасаясь в везикулах диффундирует (!) в синаптическую щель и влияет на пресинаптические рецепторы (т.е. идет настройка синапса на «потребности» постсинаптического нейрона).

и выживание нейронов, формирование синапсов.

Этапы развития нервной системы:
деление клеток-предшественниц («стволовых клеток» нервной трубки);
миграция образовавшихся нейронов к «месту постоянного жительства» по направляющим из глиальных клеток;
нейроны выпускают «нейриты», растущие к клеткам-мишеням (этот процесс относительно неплохо изучен в случае периферической НС);
нейриты-аксоны формируют синапсы.

к «месту постоянного жительства» по направляющим из глиальных клеток;
нейроны выпускают «нейриты», растущие к клеткам-мишеням (этот процесс относительно неплохо изучен в случае периферической НС);
нейриты-аксоны формируют синапсы.

Рост нейритов во многом идет благодаря ФРН, которые выде-ляются клетками-мишенями (мышечными, слюнной железы, нервными, глиальными) и при-влекают аксоны.

Аксон с помощью специфических рецепторов захватывает ФРН; далее они переносятся к ядру клетки и регулируют активность ее ДНК (без притока ФРН через некоторое время наступает апоптоз нейрона – то есть его гибель «за ненадобностью»).
Для большинства тканей, органов, отделов ЦНС существуют, видимо, особые ФРН, исследование которых еще только начинается (сейчас открыто около десятка ФРН).
ФРН являются чрезвычайно перспективны-ми «ноотропными» соединениями, хотя пока очень дороги и нет адекватных путей их доставки в мозг (активно изучается интраназальный способ введения).
Для развития технологий с использованием стволовых нервных клеток знания о ФРН также критически важны: мы должны не только уметь поместить эмбриональную нервную клетку в место травмы либо дегенерации, но и указать, куда ей расти и с какими нейронами уста-навливать контакт + «тканевая инженерия».

мозга (слева).
Слева вверху показано также, что в некотором количестве стволовые нервн. клетки сохраняются в стенках боковых желудочков и в норме используются для «обновления» нейронов обонятельной луковицы.

мозга (слева).
Слева вверху показано также, что в некотором количестве стволовые нервн. клетки сохраняются в стенках боковых желудочков и в норме используются для «обновления» нейронов обонятельной луковицы.

Еще один источник «своих» стволовых клеток: обонятель-ный эпителий (базальные клетки)

Базальные клетки в норме обеспечивают возобновление обонятельных рецепторов, которые являются истинными нейронами (аксоны прорастают в обонятельную луковицу).

Метод пересадки собственного обонятельного эпителия разработан в Португалии (Carlos Lima).
Уже идут реальные операции…

0.005-0.01% в крови.

«Типичная» картина развития эффектов экзогенного (внешнего) алкоголя:
малая доза: усиление выброса дофамина, возможно снятие усталости, «растормаживание», эмоциональная лабильность (на психическом уровне проявляется очень индивидуально);

средняя доза: депрессантное действие (активация ГАМК-системы, торможение Glu-синапсов), умень-шение количества объектов в фокусе внимания, снижение интеллекта и адекватности самооценки;

большая доза: ухудшение работы всех медиаторных систем; двигательные, сенсорные и вегетативные нарушения; отравление продуктами распада алкоголя; постепенное засыпание.

формирование привыкания и зависимости на уровне DA-синапсов.

Позже: гибель DA-нейронов, ухудшение состояния
ГАМК-системы, нарастающая дегенерация корковых
структур (синдром «грецкого ореха»).

Признаки алкоголизма: ежедневный прием алкоголя, увеличение доз и потеря самоконтроля при потреб-лении, деградация личности, измененные состояния психики во время опьянения и на фоне синд-рома отмены («белая горячка»), нарушения памяти, запои, необходимость «опохмеляться», неоднократные и неудачные попытки бросить пить и т.д.

(ацетальдегид; токсические эффекты: похмелье)
↓ (фермент ацетальдегид-дегидрогеназа – АцДГ)
СН3-СООН (ацетат – остаток уксусной к-ты)
↓
дальнейшее расщепления с участием кислорода

При плохой работе Ац ДГ моментально развивается похмелье
(головная боль, тошнота и т.п.); такие люди не пьют…
Плохая работа АДГ – предпосылка к активному взаимодействию алкоголя с DA-системой, «база» для развития алкоголизма (5-15% населения).
Блокада Ац ДГ тетурамом усиливает похмельный синдром до
опасного уровня («торпедирование»); налоксон снимает
удовольствие от принятия алкоголя.