Антибиотики. Антимикробные препараты (АМП) и сферы их применения

и продукты их химической модификации, способные в низких концентрациях (10–3–10–2 мкг/мл) подавлять развитие бактерий, низших грибов, простейших, вирусов или клеток злокачественных опухолей.

Известно несколько тысяч природных антибиотиков, среди которых наиболее представительными группами и часто применяемыми в медицине являются 4 основных структурных типа: β-лактамы, тетрациклины, неполиеновые макролиды и аминогликозиды (практически все – гетероциклические соединения). Значительно больше существует синтетических и полу-синтетических аналогов и производных, обладающих большей активностью и устойчивостью, чем природные прототипы. Лишь 3% находят применение в медицине. Пенициллины и цефалоспорины – более половины всех производимых антибиотиков.

По механизму действия антибиотики можно разделить на 4 основных типа:
1) ингибиторы синтеза бактериальной клеточной стенки;
2) ингибиторы матричного (рибосомального) синтеза белка;
3) ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот;
4) ингибиторы функционирования цитоплазматической мембраны.

будет закрыть книгу инфекционных болезней, объявить войну против эпидемий выигранной и переключить национальные ресурсы на такие хронические проблемы, как рак и сердечные заболевания»
Вильям Стюарт , Министр здравоохранения США, послание конгрессу, 1969г

постоянной угрозы эндемических инфекций

Ежегодно инфекционными заболеваниями болеют 2 млрд. людей, из которых 17 млн. умирают

Ежедневно в мире 50 тыс. смертей обусловлены инфекционными болезнями

Инфекции - ведущая причина смертности и первая причина преждевременной смертности

промышленность

АМП на 1000 пациентов (DDD) составила в 2008 г. в среднем 18,4
По данным ESAС, в 2008 г. в Европейских странах число возбудителей, обладающих АМР составило в среднем около 30%
В США в 2008 году было использовано около 15 млн. кг антибиотиков (в мировом масштабе - это 50%). Из них 70% - в животноводстве - порядка 12 млн. кг.
По свидетельству американского агентства «Ассошиэйтед пресс», в 2008 году в результате различных инфекций, не поддающихся лечению антибиотиками, в США умерло 65 тыс. человек
Уровни амбулаторного потребления АМП на различных территориях РФ в период с 2004 по 2006 гг. варьировали от 4,0 до 12,0 DDD (Фокин А.А., 2010)

желанный эффект
-Из них только несколько не токсичны для клеток
-Еще меньшее количество проявляет эффект у животных, но многие из них токсичны
-То же при испытаниях на людях
-В конце концов после 5-10 лет одно соединение одобряется для применения в терапевтической практике
•Стоимость разработки составляет обычно $300 – 1500 млн.
•Цена существенно влияет на то, кто может заниматься подобными исследованиями (крупные корпорации), а также на круг болезней, против которых разрабатываются препараты («недуги богатых»)

в практику
1945г – предупреждение Флеминга о возможности формирования антибиотикорезистентности
1946г – антибиотикорезистентность у 14% госпитальных штаммов
1950г – устойчивость у 59% госпитальных штаммов
1960-70е гг. - появление устойчивости у внегоспитальных штаммов стафилококка
1980-90е гг. – устойчивость превысила 80% у госпитальных и 95% у внегоспитальных штаммов стафилококка

Конгресс "ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО"

устойчивостью (MDR-TB), 150 000 из них заканчиваются смертельным исходом. Сегодня в 64 странах зарегистрирован туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью

связана с эпидемическими клонами, способными к межконтинентальному распространению
серьезнейшую медицинскую и социальную проблему представляют международные эпидемические клоны MRSA, такие как португало-бразильский эпидемический клон (MLST тип 239), иберийский (MLST тип 247), японо-американский(MLST тип 5) и др.
в стационарах России циркулируют по меньшей мере два эпидемических штамма метициллинрезистентного Staphylococcus aureus, генетически родственных международным эпидемическим штаммам EMRSA1 и EMRSA2 ( Дмитренко О.А. с соавт. 2005)

препаратов (АМП)
в медицине :
ошибки в выборе АМП
ошибки в выборе режима дозирования АМП
ошибки комбинированного назначения антибиотиков
ошибки, связанные с длительностью АБТ
безрецептурная продажа АМП
в ветеринарии, сельском хозяйстве, при производстве продуктов питания и т.д.
Недостаточные возможности лабораторной диагностики
Недостаточный объем разработок новых препаратов

союз за разумное применение антибиотиков - это Международная общественная организация, имеющая свои представительства более чем в 90 странах мира.
МСРПА занимается широкой пропагандой и обучением работников здравоохранения, населения, и всех тех, кто использует антибиотики в своей деятельности (ветеринаров, агрономов, работников пищевой промышленности и др.), оказывает поддержку в проведении научных исследований по разумному применению антибиотиков во всем мире. МСРПА возглавляют ведущие специалисты мира по применению антибиотиков, он объединяет более 7000 индивидуальных членов и организаций из разных стран мира.
В 1998 году создано Российское отделение МСРПА, которое работает совместно с Межрегиональной ассоциацией по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), другими общественными организациями.

2000 года, Торонто, Онтарио, Канада)

Антимикробные препараты (АП) - это невосстановимые ресурсы.
Резистентность коррелирует с клинической неэффективностью.
Резистентность создается человеком, и только человек может решить эту проблему.
Антибиотики - это социальные препараты.
Избыточное применение АП населением, неправильные представления и недооценка проблемы резистентности врачами и фармацевтами, назначающими АП, ведёт к распространению резистентности.
Применение АП в сельском хозяйстве и ветеринарии способствует накоплению резистентности в окружающей среде

Мы нашли врага, и враг - это мы (Poge)

Ethan Rubinstein, Chaim-Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, Israel
Allan R. Ronald, University of Manitoba, Winnipeg, MB, Canada

к противомикробным препаратам
Стратегия касается всех, кто в той или иной мере имеет отношение к применению или назначению антибиотиков - от пациентов до врачей, от административных работников больниц до министров здравоохранения
Она направлена на содействие разумному применению антибиотиков с целью минимизировать резистентность и дать возможность не только нынешнему поколению, но и следующим поколениям применять эффективные антимикробные препараты

клинически значимых бактерий, в качестве индикаторов развития антимикробной резистентности в Европе:
1. Streptococcus pneumoniae
2. Staphylococcus aureus
3. Escherichia coli
4. Enterococcus faecalis
5. Enterococcus faecium
6. Klebsiella pneumoniae
7. Pseudomonas aeruginosa

Известно 6 основных структурных типов пенициллинов.

Пенициллины тормозят одну из последних стадий в сборке пептогликановой структуры клеточной стенки бактерий. Однако ингибируется только карбоксипептидаза микроорганизмов. Ферментная система животного организма, не способного использовать аминокислоты D-ряда, не затрагивается.

легко раскрывается лактамный цикл с образованием биологически не активных пени-циллоиновых кислот. Аналогич-но действуют β-лактамазы – ферменты устойчивых к пени-циллинам штаммов микроорга-низмов. Через усиление актив-ности этого фермента развива-ется резистентность организма.

рост некоторых штаммов бактерий, устойчивых к пенициллинам.

Пенициллины и цефалоспорины проявляют активность в отношении многих грамположительных микро-организмов (стафилококков, пневмо-кокков, стрептококков), некоторых грамотрицательных кокков (гонокок-ков, менингококков), палочек сибирс-кой язвы, клостридий, спирохет и некоторых грибков.

Обладают низкой токсичностью для теплокровных, но могут вызывать бурную аллергическую реакцию, вплоть до анафилактического шока.

рода Streptomyces. Занимают второе место по распространённости после β-лактамных антибиотиков. Специфически ингибируют синтез белка.

Высокоактивны против грамполо-жительных и большинства грам-отрицательных бактерий.

Применяются для лечения пневмонии, дизентерии, коклюша, гонореи, бруцеллеза, туляремии, сыпного тифа, холецистита, менингита и других инфекционных заболеваний, а также при гнойных послеоперационных осложнений.

β-лактамов, тетрациклинов и неполиеновых макролидов.

Насчитывается более 100 природных соединений (продуцентов микроорганиз-мов рода Streptomyces, Micromonospora, Bacillus) и огромное количество полусин-тетических антибиотиков (неомицин, канамицин, сизомицин, гентамицин).

Общее в строении – 6-членные карбоциклические аминоспирты (аминоинозиты), гликозилированные обычным сахаром или специфическими аминосахарами.

обстоятельства:
1) очень гидрофильны и плохо всасываются при приёме внутрь;
2) сильные аллергены, обладают повышенной нейротоксичностью, вызывают ряд побочных эффектов (нефротоксичность, глухота и др.);
3) к ним быстро развивается резистентность у патогенных организмов.

Активны против грамотрицательных бактерий, особенно против палочки Коха (туберкулёза), против некоторых патогенных грибков.

Аминогликозидные антибиотики I-го, II-го и III-го поколений

12-, 14- и 16-членные лактоны (макролиды).

Относятся к неполиеновым макролидам. Насчитывается около 100 природных соединений этой группы. Продуцируются грибами Streptomyces. Занимают одно из первых мест в мире по широте клинического применения.

Активны против грамположительных бактерий и микоплазмы, но практически не действует на грамотрицательные. Ингибируют процесс синтеза матричного (рибосо-мального) белка.

В фармакологии: олеандомицин, эритромицин (14-членные), лейкомицин, спирамицин, тилозин (16-членные макролиды).

биологических мембранах. В частности, две молекулы грамицидина А образуют спираль, полую внутри (диаметр – 0.3 нм), которая встраивается в липидный бислой мембран. По этому каналу осуществляется транспорт ионов K+, Na+, H+.

в консервной промышленности относятся к 1943г. К таким антибиотикам относят субтилин, низин и др.

Для консервирования овощей применяют субтилин, его применение позволяет проводить мягкую термическую обработку. Под его действием гибнут клостридиальные и термофильные бактерии, устойчивые к нагреванию.

применение иммунологические и микробиологические тесты производства датской компании «Христиан Хансен»:
«Beta Star®»,
«Tetra Star®»,
«Beta Star® Combo»,
«Copan Test®»

связанных с частицами золота. Для проведения одного определения требуется 5 мин, тест чувствителен к антибиотикам группы бета–лактамов. Чувствительность определения в зависимости от вида антибиотика составляет в основном от 2 до 20 мкг/кг.

Иммунологические и микробиологические методы

имеет высокую чувствительность к антибиотикам группы тетрациклина. Чувствительность составляет 60-80 мкг/кг.

Иммунологические и микробиологические методы

бета–лактамов и тетрациклинов. Чувствительность теста – от 2 до 50 мкг/кг.

Иммунологические и микробиологические методы

высокой чувствительностью определяет антибиотики группы бета–лактамов, тетрациклинов, аминогликозидов, макролидов и других антибиотиков. Возможность определения полного спектра антибиотиков в молоке, сравнительно невысокая стоимость, большой срок хранения и простота в использовании обеспечили тесту широкое применение на предприятиях молочной промышленности, а также в ветеринарных лабораториях, выдающих ветсвидетельства и осуществляющих государственный контроль заготавливаемого молока

Иммунологические и микробиологические методы

др.) применяется также ферментативный колориметрический тест Penzym–100. Тест содержит энзим DD-карбоксилазу, которая гидролизует синтетические субстраты типа R–D–Ala–D–Ala, и которая в то же время быстро реагирует с антибиотиками бета– лактамного типа с образованием окрашенного комплекса.

Иммунологические и микробиологические методы

и тетрациклина) в молоке с использованием амперометрического титрования и ионометрии
При этом в качестве электродно-активного вещества мембран ионселективных электродов использованы ионные ассоциаты антибиотиков тетрациклинового ряда с гетерополианионами структуры Кеггина.

азосоединений и фталоцианатов металлов для определения антибиотиков. Дана сравнительная оценка электрохимических и эксплуатационных характеристик датчиков. Определены пределы обнаружения для бензпенициллина – 1,0·10–5 моль/л, ампициллина – 3,1·10–5 моль/л и оксалина натриевой соли – 8,0·10–6 моль/л

Электрохимические методы