Болезнь Ниманна-Пика

классу болезней накопления липидов (липидозов)

ганглиозидозы

цереброзидозы

сфингомиелиноз
=

болезнь
Ниманна-Пика

=гидрофильная

к отложениею сфингомиелина в лизосомах печени, л/у, легких, селезенки, КМ и ГМ.

это фермент лизосом
5 форм фермента
нам нужна кислая сфингомиелиназа (SMPD1), мутация в которой ассоциированы с типами А и В болезни Ниманна-Пика

нарушения, вызванные мутациями в гене сфингомиелинфосфодиэстеразы-1 (SMPD1) и характеризующиеся первичным дефицитом активности кислой сфингомиелиназы.

 вызывается мутациями генов NPC1 и NPC2, которые приводят к нарушению клеточной обработки и транспорта липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), нарушение обмена гликосфинголипидов и эстерификации ХС

уникальная нозологическая форма, т.к. в отличие от других заболеваний этой группы, в которых есть дефект фермента, при НПС происходит нарушение в структуре белков, находящихся на эндосомах и участвующих в сортировке молекул ХС внутри клетки.

течение желтухи
возникают трудности с кормлением – отказ от пищи, гипотрофия, снижение аппетита, вздутия и боли в животе
первые признак примерно в 6 месяцев – гепатоспленомегалия и умеренное увеличение л/у
внешний вид: большой выступающий живот и тонкие конечности
ПМР - сначала задержка, затем утрата моторных навыков
гипотония и отсутствие рефлексов
прогрессирующие двигательные нарушения, доходящие до спастического паралича, отставание в психическом развитии, препятствующее адекватной коммуникации с окружающим миром (к 19 мес исчезает социальная улыбка)
сфингомиелин накапливается в легочных МФ: интерстициальные з-я, ДН, частые респираторные инфекции + кожа при обретает коричнево-желтую окраску (могут быть небольшие/нодулярные ксантомы)
раннее снижение слуха
смерть от ДН в возрасте 2-3 лет

1:100  у ашкеназских евреев (выходцев из Центральной и Восточной Европы) 

Самый тяжелый тип

атрофия белого вещества больших полушарий, умеренная вентрикуломегалия, признаки демиелинизации в затылочных долях ЭМГ-снижение скорости
проведения импульса по периферическим нервам
RG: сетчатой перестройки легочного рисунка и/или очаговые тени низкой интенсивности
признаки остеопороза и остеомаляции
3. Снижение активности сфингомиелиназы в лейкоцитах крови и культуре фибробластов кожи
4. Молекулярно-генетическое исследование
5. Пренатальная диагностика - определения активности кислой сфингомиелиназы в культуре амниоцитов, а также в ворсинках хориона + анализ ДНК в фетальных клетках

2. Специфическое исследование:
наличие пенистых клеток в лейкоцитах и биоптатах КМ + при специальной окраске цитоплазма гистиоцитов приобретает цвет морской волны

Глазное дно: симптом
«вишневой косточки»

трех-четырех лет, нередко – на первом году жизни 

Специфическая терапия БНП типа А пока не разработана, проводится только симптоматическая. Трансплантация костного мозга, как и ортотопическая трансплантация печени, при этом типе неэффективна.
Может отмечаться эффект от физиотерапии, необходима оценка питания и, возможно, применение зондового кормления.
Седативные средства могут быть полезны при нарушении сна и раздражительности.

но, сколько бы я не показывал мальчика врачам общей практики, они всегда говорили, что в этом нет ничего страшного, - рассказывает Мохаммед Асиф. - С годами живот отекал все сильнее, и сын стал казаться беременным. Когда он начал учиться в школе, я твердо решил, что добьюсь от врачей ответа, потому что живот Адама стал уже просто огромным. Теперь мы понимаем, что это вызывается раздувшейся печенью и селезенкой".

висцеральная форма без вовлечения НС
клинические проявления развиваются позже, чем тип А
в возрасте 2-6 лет появляется спленомегалия, затем позже присоединяется поражение печени (+кровоточивость) и легких, лимфаденопатия
задержка физического и психомоторного развития
боли в животе, нарушение стула, тошнота
снижение легочной диффузии, обусловленное у ряда пациентов альвеолярной инфильтрацией, становится очевидным в старшем детском возрасте или по достижении совершеннолетия. У некоторых пациентов к 15–20 годам возникают серьезные проблемы с дыханием (низкий уровень РО2, диспноэ при нагрузке, бронхопневмонии, формирование легочного сердца)
большинство пациентов с не имеют неврологических отклонений. Однако у тех, кто выжил в раннем детстве, могут наблюдаться увеличение скорости нервной проводимости, нистагм, экстрапирамидные нарушения, периферическую невропатию

в печени

3. Инструментальная:
МРТ: могут быть признаки легкой атрофии мозжечка и супратенториальной атрофии
RG: множественные очаги инфильтрации.
3. Снижение активности сфингомиелиназы в лейкоцитах крови и культуре фибробластов кожи
4. Молекулярно-генетическое исследование
5. Пренатальная диагностика - определения активности кислой сфингомиелиназы в культуре амниоцитов, а также в ворсинках хориона + анализ ДНК в фетальных клетках

2. Специфическое исследование:
наличие пенистых клеток в лейкоцитах и биоптатах КМ + при специальной окраске цитоплазма гистиоцитов приобретает цвет морской волны

Глазное дно: симптом
«вишневой косточки»

интеллект, меньшей степень гепатоспленомегалии.

1. Специфическая терапия пока не разработана
2. Симптоматическая:
снижение уровня ХС до нормальных значений (статины)
в ряде случаев пациентам требуется трансплантация костного мозга
кислород по показаниям
переливание крови по показаниям
пациентам со спленомегалией рекомендуется избегать контактных видов спорта
3. Диспансерное наблюдение:
каждые 6–12 месяцев оценка ФР, питания, контроль кровотечений, одышки, ДН, абдоминального синдрома и неврологической функция +
● количество тромбоцитов
● ферменты печени
● профиль липидов натощак
● функциональные тесты легких, Rg ОГК, денситометрия ОГК

в любом возрасте и прогрессируют различными темпами
диагностика затруднена: обычно выражается одним/несколькими неврологическими симптомами в детском возрасте, у пациентов с очень ранним началом – изолированные висцеральные проялвления, кроме того первые признаки могут развиваться в подростковом или взрослом возрасте

внутриутробной водянки плода (всегда сопровождается асцитом)
в первые дни или недели жизни симптомы холестатической желтухи, которые в 50% случаев сочетаются с прогрессирующей гепатоспленомегалией
основными неврологическими симптомами в данном возрастном периоде являются мышечная гипотония и задержка ПМР

неврологические нарушения: мышечная гипотония, задержка ПМР, мозжечковые расстройства
гепатоспленомегалия
дети самостоятельно не ходят
интеллектуальное развитие обычно не страдает

неусидчивость, гиперактивность, ухудшение почерка, снижение памяти и концентрации внимания
может дебютировать с психических р-в (шизофрения, депрессия)
вертикальный надъядерный паралич взора
Геластическая катаплексия: кратковременная потеря мышечного тонуса и падение на фоне сохраненного сохнания (чаще при смехе)
утрата ранее приобретенных ПМ навыков
мозжечковые расстройства (атаксия, дизартрия, дисфагия)
экстрапирамидные расстройства (гиперкинезы)
эпилептические приступы
на поздних стадиях присоединение пирамидных расстройств (бульбарный/псевдобульбарный синдром, оживление суходильных рефлексов, деменция, патологические рефлексы)

вертикальный супрануклеарный (надъядерный) офтальмопарез: на первых этапах болезни длительное время остается незамеченным
мышечная гипотония
утрата ПМ навыков, ухудшается походка
мозжечковые расстройства (атаксия: шаткость походки, дизартрия, дисфагия)
судороги
снижение когнитивной функции
гепатоспленомегалия

60-70%

поражения базальных ганглиев, в меньшей степени мозжечка
интеллектуальные расстройства
психические расстройства: острые психозы в виде зрительных и слуховых галлюцинаций, навязчивых мыслей и действий, которые имеют прогрессирующее и рецидивирующее течение. Нередко таким пациентам устанавливают диагнозы: «Биполярные расстройства», «Обсессивно-компульсивный психоз», «Преходящие зрительные галлюцинации»

с участием таламуса, гиппокампа, полосатого тела, мозжечка и коры островка, а также уменьшение белого вещества с участием мозолистого тела и снижение фракционной анизотропии трактов белого вещества
Гистопатологический анализ аспирата костного мозга, исследование биоптата печени и кожи, флуоресцентную и электронную микроскопию, а также исследование эстерификации холестерина.
В последнее время все чаще для скрининга используется тест на определение оксистерола в плазме крови. Данный метаболит является продуктом окисления холестерина и специфичным маркером БНП типа С. Как указывают K. McKay Bounford и P. Gissen (2014), новые методы диагностики с использованием масс-спектроскопии для определения продуктов метаболизма холестерина в ближайшем будущем станут рутинными тестами при БНП типа С
при БНП типа С диагноз подтверждается в случае выявления характерной мутации или специфического окрашивания культуры фибробластов. В биоптатах различных локусов (печень, селезенка, костный мозг, почки, лимфатические узлы, легкие, гладкая мускулатура, миндалины) обнаруживаются пенистые клетки с липидными ШИК-положительными включениями. Электронная микроскопия позволяет выявить в нейронах концентрические пластинчатые тела, данные визуализации (МРТ головного мозга) – симметричную атрофию коры, мозжечка, гипоплазию мозолистого тела

интенсивные флюоресцирующие области, сконцентрированные вокруг ядра клетки, которые соответствуют накоплению неэтерифицированного холестерина.
Это исследование проводится только в небольшом числе зарубежных лабораторий
7. Дополнительными биохимическими маркерами могут быть: снижение активности сфингомиелиназы в лейкоцитах крови (20–30% от нормы), повышение активности маркерного фермента лизосом — хитотриозидазы в плазме крови
8. Неврологический и офтальмологический осмотр: важно проверять не только слежение за молоточком, но и самопроизвольные движения глаз: перемещение взгляда между двумя зафиксированными предметами в горизонтальной и в вертикальной плоскости
9. Молекулярно-генетическое исследование

гликосфинголипидов) и препятствует их накоплению. + проникает через ГЭБ (с 4 лет): было показано, что он уменьшает накопление ГСЛ в ГМ, замедляет развитие неврологической симптоматики, способствует увеличению продолжительности жизни больных при доклинических исследованиях.
Симптоматическое лечение: трициклические антидепрессанты, противоэпилептические средства, антихолинергические препараты, мелатонина
Решение поведенческих проблем – психотерапия и консультация психолога/психиатра
При нарастании дисфагии у пациентов с болезнью НП-С нарушается питание: необходимо контролировать способность больных глотать пищу, учитывая риск развития аспирации.
С целью коррекции гиперсаливации применяется атропин внутрь в небольших дозах или субмандибулярные инъекции ботулинического токсина.
Применение антибиотиков по показаниям

Лечение: