Генно-инженерные препараты в терапии ревматических заболеваний.pptx

ГИБП:
Блокаторы ФНО альфа
Блокаторы ИЛ- 1(анакинра)
Блокаторы ИЛ- 6 (тоцилизумаб(актемра))
Модуляторы активности Т-клеток (абатацепт)
CD20-моноклональные
антитела (ритуксимаб (мабтера))

технологии
Разновидности молекул
Растворимые антагонисты рецепторов
Антагонисты поверхностных клеточных рецепторов
Моноклональные антитела к цитокинам или их рецепторам
«цепт» (-cept) - рецепторы к Fc-фрагменту IgG1
«маб» (-mab)- моноклональные антитела (МАТ)
«-КСИмаб» (-«ximab») – химерные (мышиные) МАТ
«-зумаб» (-«zumab») – гуманизированные МАТ
«-умаб» (-«umab») – человеческие МАТ

и даже предотвратить разрушение суставов)

стойко низкую активность РА и клиническую ремиссию
Способность эффективно тормозить прогрессирование деформации суставов

Д.Е. КАРАТЕЕВ, Е.Л. ЛУЧИХИНА, 2013

заболеваний

инфликсимаб

адалимумаб этанерцепт
Ревматоидный артрит

ритуксимаб

тоцилизумаб

абатацепт

цертолизумаба пэгол

Ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит

голимумаб

2. Gabay C, et al. Lancet 2013; 381:1541–1550

В Европейском союзе зарегистрировано 4 препарата для монотерапии РА
В России могут применяться 6 препаратов для монотерапии РА

244–279

альфа, зарегистрированный для лечения РА у взрослых в 1999г.
Димерная структура- человеческий рецептор к ФНО альфа и человеческий рецептор к ФНО бетта, соединённые между собой фрагментом Ig G1.
Особенность механизма действия Этанерцепта- не образует прочных комплексов с мембранными молекулами ФНО альфа. Клетки, несущие эти молекулы(воспалительные гранулёмы –Т лимфоциты и макрофаги)- остаются жизнеспособными. Существенно снижается риск развития туберкулёза. Этанерцепт не разрушает клетки гранулём, ограничивающих микобактерии от окружающих тканей и тем самым препятствует распространению инфекции.

(с 2-х лет)
Анкилозирующий спондилит
Псориатический артрит (±метотрексат)
Псориаз (дети с 6 лет)

* http://grls.rosminzdrav.ru на 28.08.2014

предотвращении, таким образом, связывания этого цитокина с рецепторами поверхности клетки.

Механизм действия Энбрела

р-ФНОр:Fc

Активированные

ФНО

25 мг два раза в неделю с интервалом в 3-4 дня
ДЕТИ: по 0,8 мг в неделю (максимально 50 мг) ИЛИ по 0,4 мг (максимально 25 мг) два раза в неделю с интервалом в 3-4 дня

25 мг**
Шприц с готовым раствором по 25 мг***
Шприц с готовым раствором по 50 мг/1 мл
Шприц-ручка с готовым раствором по 50 мг/1 мл

Этанерцепт («Энбрел») формы введения

*для детей
* *Для пациентов менее 62,5 кг (включая детей)
***Не поставляется в РФ

места для подкожных инъекций

Этанерцепт («Энбрел»)

Инъекцию не делать самостоятельно

окончания исследвоания в соответствии с www.clinicaltrials.gov. Доступ осуществлен 10.11.2014

MTX: метотрексат; РА: ревматоидный артрит.

LA комбинация с DMARD

EM T2T

ROCKiES (NCT01927757)

ANTIBODY-RA (NCT01981473)

EARLY RA (NCT01558089)

Weinblatt et al Эффективность и безопасность препарата ЭНБРЕЛ

TEMPO Эффективность и безопасность препарата ЭНБРЕЛ и MTX

ERA Эффективность и безопасность препарата ЭНБРЕЛ и MTX

COMET монотерапия MTX по сравнению с MTX + ЭНБРЕЛ

PRESERVE снижение дозы/ отмена препарата ЭНБРЕЛ

PRIZE снижение дозы: ЭНБРЕЛ + MTX, MTX или плацебо

DOSERA снижение дозы или отмена препарата

EMPIRE Ремиссия при РА на ранней стадии

ADORE эффективность и безопасность терапии ЭНБРЕЛ + MTX по сравнению с монотерапией ЭНБРЕЛ

Ранний РА

Развернутый РА

Хорошо контролируемой заболевание

STRASS увеличенный интервал дозирования по сравнению со стандартным интервалом

⃰*Приблизительно 150 продолжающихся/запланированных IIR в Европе

NCT01578850

NCT01578850

NCT01691014

Не специфично к стадии заболевания

Продолжение разработок и инвестиций в исследования препарата ЭНБРЕЛ при РА

et al. Arthritis Care Res. 2011;63:373–382.

ACR: Американская коллегия ревматологов; ERA: ранний РА(≤ 3 лет; LRA: развернутый РА (недостаточный ответ на ≥ 1 БПВП ранее); OLE: открытый продленный период после двойных слепых исследований препарата ЭНБРЕЛ ; РА: ревматоидный артрит.

.

al. Lancet. 2013;381:918–929

mITT, модифицированная популяция пациентов, получивших хотя бы 1 дозу препарата; РА: ревматоидный артрит.

N=834

Средний mTSS

Средний JSN

Рентгенологические показатели эффективности терапии через 36 недель для популяции mITT в ходе открытого периода

Средний балл эрозии

препарата ЭНБРЕЛ

Iannone F, et al. Clin Rheumatol. 2014;33:31–7.

DAS: балл активности заболевания.

Пациенты с ремиссией по DAS28 (<2,6) через 1 год терапии препаратом ЭНБРЕЛ

et al. Arthritis Rheum. 2010;62:22–32.

.

N=425
61% пациентов, получавших ЭНБРЕЛ, одновременно получали MTX на исходном уровне

CDAI: индекс активности болезни Крона; DAS, балл активности заболевания.

2013;381:918–929. 2. Smolen J, et al. EULAR, London, United Kingdom, 25–28 May, 2011;Poster 245.

BPI: краткий опросник боли; FACIT-слабость: функциональная оценка терапии хронического заболевания – шкала слабости; HAQ: опросник оценки состояния здоровья; MOS: шкала исследования медицинских результатов для сна; PRO: результат по оценке пациента; РА: ревматоидный артрит; ВАШ: визуальная аналоговая шкала; WPAI: опросник нарушения трудоспособности и повседневной деятельности при РА.

1

1

1

1

1

1

1

1

2

2

Процентное изменение PRO от исходного уровня до 36 недели

Пациенты с развернутым РА, которые получали ЭНБРЕЛ + MTX, демонстрировали значимое улучшение по всем показателям PRO

долгого времени

Weinblatt M, et al. Arthritis Care Res 2011;63:373–382.

ACR: Американская коллегия ревматологов; ERA: ранний РА (≤ 3 лет); LRA: Рразвернутый А (недостаточный ответ на ≥ 1 БПВП ранее) OLE: открытый продленный период после исходных двойных слепых исследований препарата ЭНБРЕЛ.

эффективный препарат для достижения клинического ответа у пациентов с РА
Kavanaugh A et al. Arthritis Rheum Vol. 64, No. 8, August 2012, pp 2504–2517
Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis 2012;0:1–10

артрите

Этанерцепт в комбинации с метотрексатом достоверно вызывает выраженный и устойчивый клинический ответ

риск возникновения сепсиса.
Активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции.
Беременность и период грудного вскармливания
Возраст до 2-х лет

* http://grls.rosminzdrav.ru на 28.08.2014

глюкокортикостероидами, салицилатами (за исключением сульфасалазина), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), анальгетиками или метотрексатом

значительное снижение числа лейкоцитов по сравнению с теми пациентами, которые принимали только Энбрел® или только сульфасалазин.
Другие ГИБП- сочетания с абатацептом и анакинрой не повысили эффективность, но вызывали более частые инфекционные осложнения

Ann Rheum Dis 2013; 2. Hetland ML et al. Arthritis Rheum. 2010;62:22-32.; 3. Kievit W et al. Ann Rheum Dis. 2008;67:1229-1234.; 4. Strangfeld A et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:1856-1862.; 5. Du Pan SM et al. Arthritis Rheum. 2009;61:560-568.; 6. Marchesoni A et al. Ann NY Acad Sci. 2009;1173:837-846.; 7. Iannone F et al. J Rheumatol 2012;39:1179-1184.

*Получена из кривой продолжительность терапии. **Анализ данных за 3 года. †Особые значения для 1 и 2 лет (82%, 56% соответственно); Данные за 3 года получены из кривой продолжительности терапии

Препарат ЭНБРЕЛ имеет большую приверженность пациентов к терапии1-7

SSATG ~ 60% через 58 месяцев*1

DANBIO ~ 40% через 8 лет*2

DREAM 79% через 12 месяцев**3

RABBIT 53,7% через 36 месяцев4

SCQM-RA ~ 50% через 3 года†5

GISEA 51,4% через 4 года7

LORHEN 62,5% через 36 месяцев6

Вероятность продолжения терапии препаратом ЭНБРЕЛ
Частота продолжения терапии препаратом ЭНБРЕЛ

лет

Arora A, et al. Int J Rheumatol. 2013:764518.

*DREAM, SCQM, DANBIO, BSRBR, GISEA, LOHREN, RABBIT
ADL: адалимумаб; IFX: инфликсимаб.

Продолжительность терапии: общая группа

Продолжительность терапии:
без ГИБП в анамнезе

Частота продолжения терапии

12

6

0

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

18

24

36

48

60

(м)

ADL
ЭНБРЕЛ
IFX

ADL
ЭНБРЕЛ
IFX

3194 (8)
3333 (8)
3356 (8)

3278 (7)
3062 (7)
3318 (7)

2538 (6)
2470 (6)
2881 (6)

3278 (7)
3062 (7)
3318 (7)

3278 (7)
3046 (6)
3198 (6)

1093 (3)
1636 (4)
1865 (4)

769 (2)
517 (1)
1134 (1)

Частота продолжения терапии

12

6

0

90

80

70

60

50

40

30

20

10

18

24

36

48

60

(м)

ADL
ЭНБРЕЛ
IFX

ADL
ЭНБРЕЛ
IFX

1556 (5)
1280 (5)
2027 (5)

1339 (4)
1064 (4)
1924 (4)

1339 (4)
1064 (4)
1924 (4)

1339 (4)
1064 (4)
1924 (4)

1339 (4)
1048 (3)
1804 (3)

1093 (3)
1117 (3)
1503 (3)

769 (2)
517 (1)
1134 (1)

Продолжительность терапии IFX была значимо ниже, чем продолжительность терапии ЭНБРЕЛ или ADL
Различия наблюдались между препаратами ЭНБРЕЛ и ADL
Приблизительно на 4–7% больше пациентов продолжали терапию препаратом ЭНБРЕЛ в сравнении с ADL в течение 1-5 лет

воспалительных заболеваний ингибиторами ФНО
Во всех исследованиях было показано отсутствие антител к препарату ЭНБРЕЛ или их низкий титр антител без влияния на клинический ответ
По мнению авторов это может указывать на наличие ‘связывающих антител’ или ложноположительный результат, так как использовался иммуноферментный анализ (ИФА) низкой специфичности
Авторы пришли к выводу, что отсутствие клинически значимой иммуногенности для препарата ЭНБРЕЛ согласуется с большей продолжительностью терапии в сравнении с инфликсимабом или адалимумабом

контролем при всех показаниях

Gottlieb AB, et al. J Drugs Dermatol 2011;.10:289–300

Частота серьезных инфекций в контролируемых двойных слепых исследованиях – все показания1

Частота серьезных инфекций во всех исследованиях1

‡Энбрел в контролируемых двойных слепых исследованиях по всем показаниям.

Инфекции являются одними из наиболее частых НЯ, связанных с терапией и-ФНО
Частота серьезных инфекций в клинических исследованиях ЭНБРЕЛа при всех показаниях сопоставима с контрольной группой

ЭНБРЕЛ по сравнению с БПВП

Morgan C, et al. Rheumatology (Oxford) 2014;.53:186–194

BSRBR: кривая выживаемости при терапии ЭНБРЕЛом по сравнению с БПВП (любая причина)

ЭНБРЕЛ (n=200)
БПВП (n=2864)

Общий коэффициент смертности был ниже при терапии препаратом ЭНБРЕЛ, чем при терапии БПВП
(12,0 по сравнению с 20,1 явлений на 1000 pпациенто-лет)

Выживаемость от индексной даты

Суммарная выживаемость

У пациентов, получавших ЭНБРЕЛ, был ниже риск лимфопролиферативных злокачественных новообразований и сердечно-сосудистых явлений в сравнении с когортой пациентов, получавших стандартные БПВП
Долгосрочный риск серьезных инфекций не отличался

с моноклональными антителами

Dixon WG, et al. Ann Rheum Dis 2010;.69:522–528

Р-значения не приведены. Другие ГИБП не были включены в данное исследование.

На фоне терапии ЭНБРЕЛом в сравнении с другими и-ФНО наблюдалась более низкая частота развития ТБ1

прогрессирование поражения суставов, повышает качество жизни у пациентов с РА
Профиль безопасности этанерцепта соответствует профилю безопасности класса ингибиторов фактора некроза опухоли альфа в целом

Kavanaugh A et al. Arthritis Rheum 2009;60(4):976-986
Kavanaugh A et al. Arthritis Rheum Vol. 64, No. 8, August 2012, pp 2504–2517
Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis 2012;0:1–10

ревматоидного артрита 2013г

Тофацитиниб обратимо ингибирует JAK1 и JAK3 и обладает функциональной специфичностью по сравнению с JAK2

Тофацитиниб

В марте 2013 г. тофацитиниб (Яквинус) стал первым ингибитором JAK, получившим разрешение МЗ РФ для применения у пациентов с РА умеренной и тяжелой степени активности после неэффективности или при непереносимости БПВП, включая метотрексат
Может применяться как в комбинации с МТХ, так и в качестве
монотерапии

АТХ: LO4AA
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Механизм действия: мощный, селективный ингибитор семейства янус- киназ, преимущественно 1 и 3, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека

Зарегистрирован в России:

16.03.2013 ЛП - 002026

для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным РА с неадекватным ответом на БПВП, включая MTX
Для лечения средней тяжести и тяжелого бляшечного псориаза у взрослых пациентов, которым требуется назначение системной терапии

представляет собой простую молекулу.
В отличие от всех ГИБП тофацитиниб
применяется внутрь.
Все антицитокины(ГИБП) оказывают лечебный эффект за счет взаимодействия с цитокинами или их рецепторами, тогда как тофацитиниб блокирует передачу сигнала от рецепторов к ядру клетки.

в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП
Рекомендованная доза составляет 5 мг два раза в день
У некоторых пациентов может потребоваться
увеличение дозы до 10 мг два раза в день,
в зависимости от клинического ответа на терапию

продолжающаяся программа исследований: 572 главных исследователя в 44 странах
Тофацитиниб изучен у примерно 4 800 пациентов

*Данные на 29 сентября 2011 г.
Рекомендательные заключения Комитета по применению Тофацитиниба для лечения ревматоидного артрита NDA 203214 КРАТКИЙ ВАРИАНТ ДОКУМЕНТА, 9 мая 2012 г.
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM302960.pdf Доступ возможен с 24 января 2013 г.
.

Исследо-ваний 2 фазы

Примерно 1 000 пациентов были пролечены препаратом ЯКВИНУС в течение 2 лет или более*
Безопасность препарата ЯКВИНУС была изучена при проведении:
6 6 2

Доказате-льных исследо-ваний 3 фазы

Изучение

продолжается при проведении длительных наблюдательных исследований

и уменьшить выраженность иммунных сдвигов у пациентов с резистентным РА, не повышая риск лекарственных осложнений.
Высокий терапевтический эффект Тофацитиниба, в его комбинации с метотрексатом и другими традиционными БПВП у пациентов с РА, резистентных к стандартным базисным средствам и ГИБП разных групп , дают основание рассматривать этот препарат как возможную альтернативу биологическим агентам.